Intrinsic noise of microRNA-regulated genes and the ceRNA hypothesis
MicroRNA是一类非编码小RNA，通过结合和降解真核生物的靶mRNA来调控基因转录。我们使用定量模型研究抑制性microRNA的基因调控，并将其与原核小非编码RNA（sRNA）的基因调控进行比较。我们的模型结合了分析技术和计算模拟来计算由microRNA和sRNA调控的基因的平均表达和噪声谱。我们发现，尽管有非常不同的分子机制和作用模式（催化与化学计量），microRNA调控基因的平均表达水平和噪音谱几乎相同的基因由原核sRNAs调控。这种行为非常稳健，并且在广泛的生物学相关参数范围内持续存在。我们扩展我们的模型来研究由单个microRNA调控的多个mRNA之间的串扰，并表明噪声是microRNA介导的mRNA之间相互作用的敏感指标。最后，我们讨论了可能的实验策略，揭示microRNA-mRNA的相互作用和测试竞争的内源性RNA（ceRNA）的假设。
2013-09-09 q-bio.MN q-bio.SC
MicroRNAs as a selective channel of communication between competing RNAs: a steady-state theory
最近有人提出，对有限的microRNA（miRNA）库的竞争引起它们的共同靶标（竞争性内源RNA或ceRNA）之间的有效相互作用，这可能被证明对转录后调控（PTR）至关重要。我们已经研究了PTR的最小模型，这种相互作用的出现和性质可以在稳态下详细描述。敏感性分析表明，结合自由能和阻遏机制是ceRNA之间产生串扰的关键因素。相互作用出现在特定的抑制值范围内，可以是对称的（一种ceRNA影响另一种ceRNA，反之亦然）或不对称的（一种ceRNA影响另一种ceRNA，但反之亦然），并且可能具有高度选择性，但可能受到噪音的限制。此外，我们发现，即使在没有miRNA介导的串扰的情况下，由于转录波动，ceRNA之间的非平凡相关性也可以出现在实验读数中。
2013-01-30 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Gene autoregulation via intronic microRNAs and its functions
背景：MicroRNA是基因表达的转录后抑制因子，在基因调控网络中起着关键作用。它们参与核心细胞过程，其失调与广泛的人类疾病有关。本文重点研究了一个最小的microRNA介导的调控回路，其中蛋白质编码基因（宿主基因）被位于其内含子内的microRNA靶向。结果如下：通过内含子microRNA的自动调节在人类调控网络中广泛存在，正如我们的生物信息学分析所证实的那样，尽管其拓扑结构简单，但可以执行多种调控任务。我们的分析，基于分析计算和模拟，表明该电路改变宿主基因表达的动态，可以诱导复杂的反应，实现适应和韦伯定律，并有效地过滤从上游网络传播到宿主基因的波动。电路参数的微调可以优化这些功能中的每一个。有趣的是，它们都与基因表达稳态有关，这与越来越多的证据表明microRNA调节在赋予生物过程鲁棒性中的作用一致。除了模型分析，我们提出了一个生物信息学预测的候选电路在人类未来的实验测试。结论：这里呈现的结果表明通过内含子microRNA的负性自我调节的潜在相关功能作用，特别是作为基因表达的稳态控制机制。此外，从我们的分析中得到的电路功能在实验上可测量的参数方面的映射，可以为合成生物学中的可能应用提供有用的指导。
2012-06-11 q-bio.MN q-bio.QM
Origins of Binary Gene Expression in Post-transcriptional Regulation by MicroRNAs
微RNA介导的基因表达调节的特征在于一些区别于非调节和转录因子调节的基因表达的独特特征。最近，一个数学模型已被提出来描述microRNA的转录后调控的动力学。该模型很好地解释了单细胞实验中的观察结果。在本文中，我们引入了一些额外的功能到模型中，并考虑两个特定的情况。在第一种情况下，靶基因表达的转录调节中包括非合作性正反馈环。在第二种情况下，被认为是一个随机版本的原始模型，其中有基因的非活性和活性表达状态之间的随机转换。在第一种情况下，我们表明，双稳态是可能的参数制度，由于存在一个非线性的蛋白质衰减项的基因表达动态。在第二种情况下，我们推导出获得随机二进制基因表达的条件。我们发现，与未受调节的基因表达的情况相比，这种类型的基因表达在由microRNA调节的情况下更有利。与二元基因表达相关的理论预测是可实验检验的。
2012-10-18 q-bio.MN q-bio.QM
Mathematical model for autoregulated miRNA biogenesis
MicroRNA是在转录后水平调节靶蛋白表达的小的非编码核苷酸序列。microRNA的生物合成是一个高度调控的多步骤途径。miRNA生物合成的调节可以由生物合成途径的组分直接引起或由其他调节剂间接引起。在本研究中，我们建立了一个详细的microRNA生物合成的数学模型来研究生物合成途径组分的调控作用。我们扩展了先前的模型，将DGCR 8合成的微处理器调节、输出蛋白介导的向细胞质的转运以及由成熟miRNA易位到细胞核中催化的正性自动调节结合起来。我们的模拟结果导致三个假设（i）在较高的Exportin蛋白水平下，生物发生对Dicer蛋白水平是稳健的;（ii）较高的miRNA转录物形成可能导致较低的RISC水平：在较低的Exportin蛋白水平下，最佳的miRNA形成需要前体miRNA和Dicer两者的最佳水平;（iii）成熟miRNA易位入核的正性自身调节可减少净功能性胞质miRNA。只要有可能，我们将这些结果与模型构建或校准中未使用的实验观察结果进行比较。
2020-01-31 q-bio.MN
CAMIRADA: Cancer microRNA association discovery algorithm, a case study on breast cancer
在最近的研究中，非编码蛋白RNA已被鉴定为微小RNA，可用作癌症早期诊断和治疗的生物标志物，从而降低癌症的死亡率。一个microRNA可能靶向数百或数千个基因，而一个基因可能调控多个microRNA，因此确定哪种microRNA与哪种癌症相关是一个巨大的挑战。已经进行了许多计算方法来检测micoRNA与癌症的关联，但需要更高的准确性。越来越多的研究表明microRNA与转录因子的关系在肿瘤诊断中起着重要作用。因此，我们开发了一个新的计算框架（CAMIRADA）来识别癌症相关的microRNA的基础上的microRNA和疾病基因（DG）的蛋白质网络中，microRNA和转录因子（TF）的功能关系的共表达网络中，microRNA和差异表达基因（DEG）之间的关系。应用CAMIRADA评估来自两个HMDD和miR2Disease数据库的乳腺癌数据。在这项研究中，列表顶部的65种microRNA的AUC为0.95，这比用于检测与癌动脉相关的microRNA的类似方法更准确。
2018-06-16 cs.CE q-bio.GN q-bio.MN
Link-weight distribution of microRNA co-target networks exhibit universality
microRNA（miRNAs）是一类小的非编码RNA，通过与相应信使RNA的3' UTR结合来调控基因表达。我们使用目标预测数据库MicroCosm Tagets构建了22种不同物种的miRNA共靶网络。具有一个或多个共同靶基因的个体物种的miRNA对被连接，并且共同靶的数量被分配为这些连接的权重。我们发现，所有物种的链接权重分布崩溃显着到对方缩放适当时。事实证明，尺度因子是物种复杂性的度量。一个简单的模型，其中目标是由miRNA随机选择的，可以提供正确的缩放函数并解释普遍性。
2013-07-04 physics.bio-ph q-bio.MN
The evolution of microRNA-regulation in duplicated genes facilitates expression divergence
背景资料：后生动物中microRNA调控的进化是一个神秘的过程：microRNA序列在远端生物中高度保守，但另一方面，它们的靶点没有明显的保守性。结果：我们通过分析D.黑猩猩。我们发现，一般来说，microRNA靶向基因倾向于避免基因复制。然而，在基因复制明显的情况下，我们发现在序列水平上与祖先基因表现出高度分歧的基因也可能以相反的方式与microRNA调控系统相关联-如果祖先基因是miRNA靶标，则分歧基因往往不是，反之亦然。结论：这表明，miRNA不仅具有赋予表达鲁棒性的作用，如先前的工作所建议的，而且还是进化表达分歧的可访问工具。
2008-02-26 q-bio.MN q-bio.PE
Quantitative study of crossregulation, noise and synchronization between microRNA targets in single cells
最近的研究报道了一个共同的microRNA库，一类小的非编码下调基因表达的目标之间的复杂的转录后相互作用。作为microRNA海绵，不同的RNA种类可以竞争与microRNA的结合，并以剂量依赖性方式相互调节。虽然以前的研究表明，在体外细胞群的竞争，这一过程的详细动力学方面，最重要的是在生理条件下，仍然不清楚。我们通过定量单细胞测量来监测共同miRNA的两个靶点的蛋白质表达来解决这一点。与分子滴定的详细随机模型一致，我们观察到：（i）靶标之间的串扰仅在特定的化学计量条件下是可能的，（ii）对microRNA调控元件的数量的权衡可能诱导两个不同细胞群体的共存，（iii）可以观察到强的靶标间相关性。这种现象与每个细胞10-100个数量级的少量mRNA靶分子相容。
2015-03-23 q-bio.MN
MicroRNA Interaction network in human: implications of clustered microRNA in biological pathways and genetic diseases
一组新的小的非编码RNA，被称为microRNA（miRNA），被预测调控高达90%的编码基因在人类。miRNA靶点的多样性和丰富性提供了巨大的组合可能性，并表明miRNA及其靶点形成了复杂的调控网络。在本研究中，我们分析了miRBase数据库中的711个miRNAs及其34525个预测靶点，这些靶点产生了一个复杂的二分网络，该网络具有形成枢纽的大量基因。在枢纽基因（共9877）显着过度代表的基因具有特定的分子功能，生物过程和生物途径，从使用PANTHER分析揭示。我们进一步通过连接每对共同靶向至少一个基因的miRNA来构建miRNA共同靶向网络。链接的权重，即一对miRNA的共同靶点的数量，变化很大，我们可以删除几个链接，同时保持网络的相关特征不变。由此获得的最大连通子图包含479个miRNA。从已发表的数据中收集的15种不同疾病中超过75%的miRNAs被发现在这个最大的子图中。我们进一步分析这个子图，以获得70个小簇，其中包含479个中的总共330个miRNA。我们鉴定了生物学途径，其中簇中的共靶向基因与用簇中未被miRNA共靶向的基因获得的生物学途径相比显著过表达。利用已发表的数据，我们确定了特定的miRNAs簇通过改变特定的途径与特定的疾病相关。我们提出，而不是单一的miRNA，共同靶向基因的miRNA簇对疾病中的miRNA调控很重要。
2009-01-27 q-bio.GN q-bio.MN
MicroRNAs preferentially target the genes with high transcriptional regulation complexity
近年来，microRNA（miRNAs）已成为一类重要的基因调控因子，在转录后水平负调控动物基因组中约1/3的基因表达。然而，目前还不清楚为什么有些基因受到miRNA的调控，而另一些则不受，即动物基因组中miRNA调控的原理是什么。本研究系统地分析了转录因子与miRNA在基因调控中的关系。我们发现具有更多TF-结合位点的基因具有更高的被miRNA靶向的概率，并且平均具有更多的miRNA-结合位点。这一观察结果表明，具有较高顺式调控复杂性的基因在转录水平上更协调地受到TF的调控，而在转录后水平上受到miRNA的调控。这是对基因表达协调调控机制的一个潜在的新发现。基因本体分析进一步证明这种协调调控在发育基因中更为普遍。
2006-12-30 q-bio.GN q-bio.MN
microRNAs may sharpen spatial expression patterns
基因表达模式的精确布局是发育中的关键步骤。在高表达域和低表达域之间形成清晰的边界需要对波动既敏感又稳健的遗传机制，这是单独通过形态发生剂可能不容易实现的要求。近年来研究表明，小分子RNA（特别是microRNA）在胚胎发育中发挥着重要作用。虽然一些RNA是胚胎发生所必需的，但其他RNA仅限于微调预定的基因表达模式。在这里，我们探讨的可能性，小RNA参与锐化的基因表达档案，是粗略地建立了一个形态。为此，我们研究了一个模型，其中小RNA与靶基因相互作用，并从细胞扩散到细胞。虽然扩散一般涂抹的空间表达模式，我们发现，小RNA的细胞间流动性实际上是至关重要的锐化目标表达域之间的接口在一个强大的方式。我们讨论了我们的研究结果的适用性，作为例子，在玉米和Hox图案的情况下，在早期{ \it果蝇}胚胎的叶极性建立。我们的研究结果指出了一些机械性质的功能意义，如小RNA的流动性和它们相互作用的不可逆性。这些性质尚未直接建立大多数类别的小RNA。一个间接的，但简单的实验测试所提出的机制，建议在一些细节。
2007-06-08 q-bio.MN
Principles of microRNA regulation of a human cellular signaling network
microRNAs（miRNAs）是一种内源性的22核苷酸RNA，通过碱基配对选择性地与特定信使RNA的3-非编码区结合，从而抑制基因表达。鉴于miRNA靶标的多样性和丰富性，miRNA似乎与许多细胞网络的各种组分功能性地相互作用。通过分析miRNAs与人类细胞信号网络之间的相互作用，我们发现miRNAs主要靶向正调控基序、高度连接的支架和大多数下游网络组件如信号转录因子，但较少靶向负调控基序、基本细胞机器的常见组件和大多数上游网络组件如配体。此外，当衔接子有可能募集更多下游组分时，这些组分更频繁地被miRNA靶向。这项工作揭示了miRNA调节信号转导网络的原理，并暗示了miRNA促进细胞对细胞外信号的反应的稳健转变和维持细胞内稳态的潜在功能。
2006-12-18 q-bio.GN q-bio.MN
Identification of microRNA clusters cooperatively acting on Epithelial to Mesenchymal Transition in Triple Negative Breast Cancer
microRNA在许多生物过程中发挥着重要作用。它们的异常表达具有致癌或抑癌作用，直接参与肿瘤的发生、恶变、侵袭和转移。事实上，miRNA谱不仅可以区分正常组织和癌组织，而且还可以成功地对特定癌症的不同亚型进行分类。在这里，我们专注于一类特定的转录编码多顺反子的miRNA基因，产生多个miRNA组件。我们描述了聚类的miRNA主调节器分析（ClustMMRA），这是MMRA计算管道（miRNA主调节器分析）的完全重新设计的版本，旨在寻找可能驱动癌症分子亚型的聚类miRNA。基因组聚集的miRNA经常共表达以靶向促肿瘤发生信号通路的不同组分。通过将ClustMMRA应用于乳腺癌患者数据，我们确定了驱动不同肿瘤亚组表型的关键miRNA簇。该管道应用于两个独立的乳腺癌数据集，在两个分析之间提供统计学一致的结果。我们在细胞系中验证了miR-199/miR-214作为一种新的miRNA簇，通过其对增殖和EMT的控制促进三阴性亚型表型。
2018-04-05 q-bio.MN
MicroRNA Systems Biology
近年来，microRNAs（miRNAs）已成为调控基因表达的重要转录后调节因子。miRNAs调节许多关键的生物学过程，包括细胞生长、死亡、发育和分化。这一发现正在挑战分子生物学的中心法则。基因通过形成细胞网络共同工作。miRNAs通过与细胞网络相互作用发挥其功能已成为一个新兴的概念。因此，了解miRNAs如何在系统水平上参与细胞过程至关重要。本文首先介绍了miRNAs的基本知识及其与心脏疾病和癌症的关系，重点介绍了miRNAs在滤除基因表达噪声等方面的功能。我还将介绍细胞网络的基本概念，并解释它们的生物学意义，使网络概念在生物学背景下消化，并为生物学家所理解。最后，我将总结在系统水平上理解miRNA生物学的最新进展：主要细胞网络包括信号、代谢、蛋白质相互作用和基因调控网络的miRNA调控原理。一个共同的miRNA调控原则正在出现：miRNA优先调控具有高调控复杂性的基因。此外，miRNAs优先调控正调控基序、高度连接的支架和细胞信号网络中最下游的网络成分，而miRNAs则选择性调控代谢网络中具有特定网络结构特征的基因。
2007-12-20 q-bio.GN q-bio.MN
A combination of transcriptional and microRNA regulation improves the stability of the relative concentrations of target genes
众所周知，在合适的条件下，microRNA能够将其靶标的相对浓度微调到任何期望的值。我们发现，当其中一个靶点是调节其他靶点的转录因子（TF）时，这种功能特别有效。这种组合定义了一类新的前馈环（FFL），其中microRNA起着主调节器的作用。使用确定性和随机方程，我们表明，这些FFL确实不仅能够微调TF/靶标比率到任何所需的值作为miRNA浓度的函数，而且由于电路的特殊拓扑结构，确保该比率对随机波动的稳定性。这两种效应是由于直接的转录调控和由于TF和靶标竞争结合miRNA而引起的间接TF/靶标相互作用之间的相互作用（所谓的“海绵效应”）。然后，我们在人类调控网络中对这些FFL进行全基因组搜索，并显示它们具有非常特殊的富集模式。特别是，它们在TF及其目标必须精确地保持在相同浓度的所有情况下都强烈富集，尽管有环境噪声。作为一个例子，我们讨论的FFL涉及E2 F1作为转录因子，RB 1作为目标和miR-17家族作为主调节器。这些FFL确保了E2 F/RB比率的严格控制，这反过来又确保了静止细胞中从G 0/G1到S期转变的稳定性。
2013-07-12 q-bio.GN q-bio.MN
Genome-Wide Survey of MicroRNA - Transcription Factor Feed-Forward Regulatory Circuits in Human
在这项工作中，我们描述了一个计算框架的全基因组识别和表征的混合转录/转录后调节电路在人类。我们特别关注前馈环（FFL），其中主转录因子调节microRNA，并与它一起调节一组联合靶蛋白编码基因。用两步程序组装电路。我们首先通过寻找人和小鼠启动子中保守的过度表达基序和3 '-UTR，分别构建了人调控网络的转录和转录后组分。然后，我们将两个子网络结合起来，寻找混合前馈调节相互作用，共找到638个推定的（合并的）FFL。为了研究它们的生物学相关性，我们使用三个选择标准过滤这些回路：（I）FFL的联合靶标之间的基因本体论富集，（II）从外部数据库提取的FFL的调节相互作用的独立计算证据，以及（III）FFL在癌症中的相关性。大多数选择的FFL似乎参与生物体发育和分化的各个方面。最后，我们将详细讨论几个最有趣的案例。
2009-07-23 q-bio.GN q-bio.MN
Post-transcriptional knowledge in pathway analysis increases the accuracy of phenotypes classification
动机：从高维数据中预测表型是精密生物学和医学中的一项重要任务。许多技术采用基因组生物标志物来表征表型。然而，这些元素不足以解释潜在的生物学。为了改善这一点，已经提出了途径分析技术。然而，这些方法在表型分类中缺乏准确性。结果如下：在这里，我们提出了一种新的方法，称为MITHrIL（Mirna enrIched paTHway Impact anaLysis），用于分析信号通路，该方法建立在Tarca等人的工作之上，2009. MITHrIL通过添加缺失的调控元件（如microRNA）及其与基因的相互作用来扩展通路。该方法将基因和/或microRNA的表达值作为输入，并返回根据其失调程度排序的途径列表以及相应的统计显著性（p值）。我们的分析表明，即使在最坏的情况下，MITHRIL也优于其竞争对手。此外，我们的方法能够正确分类从TCGA提取的肿瘤样本集。可用性：MITHRIL可在以下网址免费获得：http://alpha.dmi.unict.it/mithril/
2016-09-14 cs.CE q-bio.MN
High-throughput validation of ceRNA regulatory networks
背景：microRNAs（miRNAs）在肿瘤生物学中发挥多种作用[1]。有趣的是，来自多个研究小组的报告表明，miRNA靶点可能通过竞争性化学计量螯合偶联[2]。具体而言，计算模型预测[3，4]和实验测定证实[5，6]，miRNA活性取决于miRNA靶标丰度，因此，一些miRNA靶标丰度的变化导致其其他靶标的调节和丰度的变化。miRNA靶标之间产生的间接调节影响类似于竞争，并被称为竞争性内源RNA（ceRNA）[5，7，8]。最近的研究质疑了ceRNA相互作用的生理相关性[9]，研究人员准确预测这些相互作用的能力[10]，以及在特定细胞环境中受ceRNA相互作用影响的基因数量[11]。结果如下：为了解决这些问题，我们使用上下文特异性TCGA谱对乳腺癌和前列腺癌中的ceRNA网络（ceRNA）进行了反向工程[12-14]，并测试了ceRNA相互作用是否可以预测PC 3和MCF 7细胞中RNAi介导的基因沉默扰动的影响。我们的研究结果基于对数千种推测的ceRNA相互作用的测试，这些相互作用预计会改变两种肿瘤背景中的数百种癌症基因，证实了对一半预测靶点的统计学显著影响。结论：我们的研究结果表明，在两种肿瘤背景中，癌基因的显著部分的表达可能受到ceRNA相互作用的调节。
2017-01-31 q-bio.MN
The role of CRKL in Breast Cancer Metastasis: Insights from Systems Biology
microRNAs（miRNAs）是一类在转录后调控基因表达的非编码小分子RNA。它们参与关键的生物学过程，然后可能在包括癌症在内的人类疾病的发展中发挥重要作用，特别是它们参与乳腺癌转移已被证实。最近，作者的参考。（\cite{key1}已经发现miR-429可能在抑制乳腺癌转移中起作用，并且已经将其靶基因CRKL鉴定为潜在候选基因。本文利用系统生物学工具研究CRKL参与ERK 1/2信号通路的正向调节，并通过拓扑学上的前馈环参与LYN的调节。
2016-08-09 q-bio.MN
Efficient and accurate causal inference with hidden confounders from genome-transcriptome variation data
利用全基因组测序和转录组分析将基因表达定位为一种数量性状，可以发现遗传变异的功能后果。我们开发了一种新的方法和超快的软件Findr，用于使用顺式调控DNA变异作为因果锚点进行基因表达性状之间的高精度因果推断，该方法通过考虑隐藏的混杂因素和弱调控来改进现有方法。Findr在DREAM 5系统遗传学挑战和人类淋巴母细胞中microRNA和转录因子靶点的预测上优于现有方法，同时快了近一百万倍。Findr可在https://github.com/lingfeiwang/findr上公开获取
2017-04-17 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.QM
Detection of gene communities in multi-networks reveals cancer drivers
我们提出了一种新的基于多网络的策略来整合不同层次的基因组信息，并以协调的方式使用它们来识别驱动癌症的基因。我们考虑的多网络结合了转录因子共靶向、microRNA共靶向、蛋白质相互作用和基因共表达网络。这种选择背后的基本原理是基因共表达和蛋白质相互作用需要紧密的配偶体共调节，并且只有结合转录和转录后调节层才能获得这种微调调节。为了从多网络中提取相关的生物信息，我们研究了它的社区划分。为此，我们采用了一种共识聚类算法的基础上，最先进的社区检测方法。即使我们的程序原则上对本工作中的任何病理学都有效，我们也集中在胃癌、肺癌、胰腺癌和结直肠癌上，并从多网络社区的富集分析中确定了一组候选驱动癌症基因。其中一些是已知的癌基因，而一些是新的。不同信息层的组合使我们能够从多网络指示中提取已知和新候选驱动基因的调控模式和功能作用。
2015-12-09 physics.bio-ph physics.data-an physics.soc-ph
