Evidence for abundant transcription of non-coding regions in the Saccharomyces cerevisiae genome
背景资料：最近在越来越多的生物体中进行的研究已经产生了越来越多的证据，表明基因组中非编码区的很大一部分是转录的。我们解决这个问题，在酵母酿酒酵母。结果如下：考虑到没有一个显着大的酵母EST数据库，我们使用微阵列表达数据收集的基因组区域被错误地认为是编码研究非编码区的表达模式的酿酒酵母基因组。我们发现，在589个这样的区域中，至少有164个（28%）在特定的生物条件下表达。特别是，观察位于相同基因组位点上与其他已知基因相对的探针，我们发现这些基因中的341个中有88个（26%）支持反义转录。这些反义基因的表达模式呈正相关。我们使用RT-PCR对6个非编码转录本的样品验证这些结果。结论：1.酵母基因组转录的规模比以前假设的要大。2.酵母基因组中存在大量的反义基因的相关转录。3.酵母中的反义基因是非编码基因。
2005-06-16 q-bio.GN
A genome-scale deep learning model to predict gene expression changes of genetic perturbations from multiplex biological networks
本研究提出整合多生物网络的深度学习模型TranscriptionNet，基于L1000项目数据预测三类遗传扰动的转录谱，性能优于现有方法，大幅扩展预测基因规模且泛化性强，可助力基因功能研究、药物研发与靶点发现。
2024-03-05 q-bio.GN
Unsupervised Learning in Genome Informatics
随着不同的基因组可用，无监督学习算法在学习全基因组生物学见解中至关重要。特别是，不同基因组的功能表征对于我们理解生命至关重要。在本书的章节中，我们回顾了从DNA到MicroRNA的基因组信息学的最先进的无监督学习算法。DNA（脱氧核糖核酸）是基因组的基本组成部分。在不同组织的不同发育阶段，相当一部分DNA区域（转录因子结合位点）与蛋白质（转录因子）结合以调节基因表达。为了充分理解遗传学，我们有必要应用无监督学习算法来学习和推断这些DNA区域。在这里，我们回顾了几种用于破译这些DNA区域的全基因组模式的无监督学习方法。microRNA（miRNA）是一类内源性小分子非编码RNA（RiboNucleic acid），主要通过与信使RNA的3个$'$非翻译区的靶位点形成不完全碱基对来调控基因的转录后表达。自1993年在蠕虫中发现第一个miRNA \emph{let-7}以来，大量的研究致力于在网络环境中功能性地表征miRNA的功能影响，以了解复杂的疾病，如癌症。在这里，我们回顾了几个代表性的无监督学习框架推断的miRNA调控网络，利用静态的基于序列的信息相关的先验知识的miRNA靶向和动态信息的miRNA活动所暗示的最近可用的大数据纲要，询问全基因组表达谱的miRNA和/或mRNA在各种细胞条件下。
2015-08-03 q-bio.GN q-bio.QM stat.AP
Fundamentally different strategies for transcriptional regulation are revealed by information-theoretical analysis of binding motifs
为了调节特定的基因，转录因子（TF）需要结合特定的基因组位置。在约10^6-10^9个诱饵位点的存在下，这个基因组地址是如何指定的？我们对319个已知TF结合基序的分析清楚地表明，原核生物和真核生物使用截然不同的策略将TF靶向特定的基因组位置;真核生物TF表现出广泛的非功能性结合，并需要在调控区域中聚集位点以实现特异性。
2009-01-21 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.MN
Transcription-driven genome organization: a model for chromosome structure and the regulation of gene expression tested through simulations
目前的人类基因组折叠模型看到了一个层次结构，从染色体区域，通过A/B区室和TAD（拓扑关联结构域），到由粘着蛋白和CTCF稳定的接触结构域。然而，这种折叠的分子机制以及折叠影响转录活性的方式仍然不清楚。在这里，我们回顾了物理原理驱动蛋白质绑定到长聚合物成簇环包围，并提出了一个简约而全面的模型的方式组织决定功能。我们认为，集群的活性RNA聚合酶和它们的转录因子是主要的建筑特征，然后，接触域，TADs，和车厢只是反映一个或多个环和集群。我们建议将一个基因拴在一个包含适当因子的簇附近-一个转录工厂-增加了发射频率，并为目前许多关于增强子，超级增强子，边界和eQTL（表达数量性状基因座）的作用的难题提供了解决方案。因此，任何基因的活性都直接受到3D空间中其周围其他转录单位活性的影响，这得到了转录因子与长聚合物上同源位点结合的布朗动力学模拟的支持。
2020-10-01 physics.bio-ph q-bio.CB q-bio.GN
Transcriptional Interactions During Smallpox Infection and Identification of Early Infection Biomarkers
天花是一种致命的疾病，可以作为生物武器故意重新引入人类。虽然宿主基因表达微阵列谱可用于检测感染，但使用无监督和监督分类技术分析该信息可产生矛盾的结果。在这里，我们提出了一种新的计算方法，将分子基因组注释功能，是识别早期感染生物标志物（EIB）的关键。我们的分析确定了58 EIB表达的外周血单核细胞（PBMC）收集从21食蟹猴（食蟹猴）感染两种天花菌株通过气溶胶和静脉内暴露。这些EIB的表达水平与疾病进展和严重程度相关。公共数据库中EIBs共表达和蛋白质相互作用的数据没有发现重叠，这表明在感染过程中发生了病原体特异性的基因表达和蛋白质相互作用网络的重组。为了确定天花和人类之间潜在的全基因组蛋白质相互作用，我们对所有天花和人类蛋白质进行了蛋白质结构域分析。我们发现天花病毒的161个蛋白质结构域中只有55个也存在于人类基因组中。这些共同存在的结构域主要存在于参与血液凝固、补体激活、血管生成、炎症和激素转运的蛋白质中。这些蛋白质中有几种属于EIB类别，并为开发治疗对策提供了潜在的新靶点。
2006-10-12 q-bio.GN q-bio.MN
Genome-wide modelling of transcription kinetics reveals patterns of RNA production delays
由于转录时间、降解速率和RNA加工动力学的差异，具有相似转录激活动力学的基因可以显示非常不同的时间mRNA谱。最近的研究表明，剪接相关的RNA生产延迟可能是显着的。我们介绍了一个联合模型的转录激活和mRNA的积累，可用于推断的转录速率，RNA的生产延迟和降解速率的高通量测序时间过程实验的全基因组数据。我们结合了一个机械微分方程模型与非参数统计建模方法，使我们能够捕捉到广泛的激活动力学，并使用贝叶斯参数估计量化的动力学参数估计的不确定性。我们将该模型应用于MCF-7乳腺癌细胞系中雌激素受体（ER-α）激活的数据。我们使用RNA聚合酶II（pol-II）ChIP-Seq时程数据来检测转录激活，使用mRNA-Seq时程数据来定量成熟转录物。我们发现，在数据中具有良好信号的基因中，有11%在完成转录和成熟mRNA产生之间显示出超过20分钟的延迟。显示这些长延迟的基因更有可能是短的。我们还发现了高延迟和后期内含子保留在前mRNA数据之间的统计关联，表明许多基因中存在显着的剪接相关生产延迟。
2015-07-16 q-bio.GN q-bio.QM stat.AP
Whole genome mapping of 5' RNA ends in bacteria by tagged sequencing : A comprehensive view in Enterococcus faecalis
粪肠球菌是医院感染的第三大原因。为了获得这种细菌中转录组织的第一个全面视图，我们使用了一种改进的RNA-seq方法，能够区分初级和加工的5 'RNA末端。我们还通过确认大肠杆菌中的已知特征来验证我们的方法。在E.粪便一个盲目的基序搜索检索SigA和SignN依赖的启动子之前的TSS映射的典型功能。我们发现了95个新的推定的调控RNA，小和反义RNA，和72个转录反义组织。提出的数据构成了一个显着的洞察细菌RNA景观和一个步骤，以全面的方式在转录和转录后水平的调控过程的推理。
2014-10-07 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.QM
Statistical analysis of the spatial distribution of operons in the transcriptional regulation network of Escherichia coli
我们对大肠杆菌转录调控网络中操纵子的空间分布进行了统计分析。分析表明，相互调节的操纵子和共同调节的操纵子往往在基因组上彼此相邻。此外，这些操纵子对倾向于在不同的方向上转录。操纵子的这种空间排列允许上游调控区相互干扰。这提供了额外的调节控制，如前馈回路的平均场分析所示。我们的研究结果表明，调节控制可以提供一个选择压力，驱动操纵子在进化过程中一起。
2003-10-23 q-bio.GN q-bio.MN
DNA sequence correlations shape nonspecific transcription factor-DNA binding affinity
转录因子（TF）是在基因组的启动子区域结合DNA并且促进或抑制基因表达的调节蛋白。在这里，我们预测分析，增强同源寡核苷酸序列的相关性，如聚（dA：dT）和聚（dC：dG）束，统计学上增强非特异性TF-DNA结合亲和力。这种预测是通用的和定性的模型的微观参数无关。我们发现，非特异性TF结合亲和力普遍控制的强度和对称性的DNA序列相关性。我们进行相关性分析的酵母基因组，并表明，DNA区域高度占据TF表现出更强的同源寡核苷酸序列的相关性，从而更高的非特异性结合的倾向，相比，占用区域。我们认为，这种效应起到了一个有效的本地化潜力的作用，提高准一维扩散的TF在DNA附近，加快随机搜索过程中的特定TF结合位点。预测的效果也强加了TF-DNA结合基序的大小上界。
2011-11-13 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.MN
A New Biophysical Metric for Interrogating the Information Content in Human Genome Sequence Variation: Proof of Concept
各种研究表明单核苷酸多态性（SNP）与常见疾病之间存在关联。我们推测，编码在SNP单块变异的结构中的信息照亮了参与调节宿主对环境的适应的分子途径和细胞机制。我们开发并利用了归一化信息含量（NIC），一种新的基于SNP单块变异的度量。我们发现，所有统计学上信息含量较低的SNP单倍块都含有推定的转录因子结合位点和microRNA基序。我们能够通过分析与SNP单块变异相关的生化模式，将常见变异的生物物理学和数学测量转化为对生命科学的更深入理解。我们提出，这种新的度量，NIC，可能是有用的解码在人类基因组中的常见变异的功能意义，并在分析参与宿主适应环境病原体的分子途径的调节。
2011-08-15 physics.bio-ph q-bio.GN
Deciphering regulation in eukaryotic cell: from sequence to function
我研究的一个横向课题是DNA序列分析计算方法的发展和应用。我一直在开发的方法旨在提高我们对正常细胞和癌细胞中发生的调节过程的理解。本课题将本论文中提出的项目联系在一起。论文的两个章节代表了我的主要研究领域：（1）破译转录调控的方法及其在回答特定生物学问题中的应用，（2）研究基因组结构的方法及其在癌症研究中的应用。第一章主要集中在转录调控。在这里，我描述了我的贡献，为发现转录因子结合位点和组蛋白定位的方法发展。我还解释了如何序列分析，结合基因表达数据，可以允许识别直接靶基因的转录因子的研究，以及其作用的物理机制。作为两个例子，我提供了我的研究结果的转录调控（一）致癌蛋白EWS-FLI 1在尤文肉瘤和（ii）致癌转录因子Spi-1/PU.1在红白血病。在第二章中，我描述了序列分析方法，目的是在现有的参考基因组物种的基因组重排鉴定。我解释了如何开发的方法可以应用于检测癌症基因组的结构。我提供了一个例子，说明对肿瘤基因组的这种分析如何导致发现一种新现象：chromothripsis，当数百种重排发生在一个细胞灾难中时。论文最后列出了高通量测序分析的主要挑战。我还讨论了当前要求整合测序数据的首要问题。
2014-09-23 q-bio.GN
Nonspecific transcription factor-DNA binding influences nucleosome occupancy in yeast
在全基因组水平上定量地了解核小体占据的调节原理是真核生物基因组学的核心问题。在这里，我们解决这个问题，使用芽殖酵母，酿酒酵母，作为模式生物。我们进行了全基因组范围的计算分析的非特异性转录因子（TF）-DNA结合自由能景观，并比较这种景观与实验确定的核小体结合偏好。我们发现，增强非特异性TF-DNA结合的DNA区域的核小体在统计学上显着耗尽。因此，我们认为，TF与组蛋白之间的竞争非特异性结合基因组序列可能是一个重要的机制，影响核小体结合的喜好在体内。我们还预测，聚（dA：dT）和聚（dC：dG）tracts代表基因组元素与非特异性TF-DNA结合的最强倾向，从而使TF在这些元素的竞争胜过核小体。我们的研究结果表明，非特异性TF-DNA结合可能提供了一个障碍，在整个酵母基因组的核小体的统计定位。我们预测，这种屏障的强度随着细胞中DNA结合蛋白的浓度而增加。我们讨论了最近发现的主动核小体重建途径的拟议机制的连接。
2011-11-21 q-bio.BM q-bio.GN
Enhancer-promoter proximity predicts transcriptional competence but not transcriptional output in the Drosophila brain
Centre de Biologie Structurale, University of Montpellier, INSERM, CNRS（结构生物学中心，蒙彼利埃大学，法国国家健康与医学研究院，法国国家科学研究中心）；Center for Integrative Genomics, University of Lausanne（整合基因组学中心，洛桑大学）；Laboratoire Charles Coulomb (L2C), University of Montpellier, CNRS（夏尔·库隆实验室，蒙彼利埃大学，法国国家科学研究中心）；University of Geneva（日内瓦大学）；Laboratory of Receptor Biology and Gene Expression, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health（受体生物学与基因表达实验室，癌症研究中心，美国国家癌症研究所，美国国立卫生研究院）
本研究以成年果蝇大脑为对象，用多重染色质追踪技术发现增强子-启动子 proximity 可区分转录能力与非活跃神经元状态，但无法预测活跃神经元的转录输出。
2026-09-04 q-bio.BM q-bio.GN
Graph-based data integration predicts long-range regulatory interactions across the human genome
基因表达的转录调控是影响细胞从单组基因多样化的主要过程之一。调控蛋白通常与位于基因转录起始位点（TSS）远端的DNA区域相互作用。我们开发了一种计算方法，结合开放的染色质和基因表达信息的大量细胞类型，以确定这些远端调控元件。我们的方法为公开可用的DNase-seq和外显子阵列数据集与匹配样本构建相关图，并使用基于图的方法来过滤多个数据集支持的结果并去除间接相互作用。由此产生的一组相互作用进行了验证与轶事信息的已知的远程相互作用和无偏的实验数据推导出Hi-C和CAGE实验。我们的研究结果提供了一组新的高置信度的候选开放染色质区域参与基因调控，往往位于几个Mb远离其靶基因的TSS。
2014-04-29 q-bio.GN
Specificity-determining DNA triplet code for positioning of human pre-initiation complex
转录因子仅通过特异的共有结合位点结合DNA的观点最近受到质疑。在Pugh和Venters的一项开创性研究中，没有鉴定出用于定位人前起始复合物（PIC）的特异性共有基序。在这里，我们发现，非共识，统计，DNA三联体代码提供了定位的人类PIC的特异性。特别是，我们揭示了一个高度非随机的，重复的核苷酸三联体的统计模式，与全基因组范围内的结合偏好的PIC芯片外测测量。我们分析了转录起始位点（TSS）附近的三联体富集和耗尽，并确定了对PIC-DNA非共有结合具有最强影响的三联体。我们的研究结果构成了一个新的设计原则，在人类基因组中的蛋白质-DNA识别的概念验证，这可以导致更好地理解转录调控的机制。
2016-11-23 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.MN
Genome-wide organization of eukaryotic pre-initiation complex is influenced by nonconsensus protein-DNA binding
真核前起始复合物（PIC）的关键组分的全基因组结合偏好最近已经由Rhee和Pugh在酿酒酵母中以高分辨率测量（Nature（2012）483：295-301）。然而，决定PIC结合特异性的规则仍然知之甚少。在这项研究中，我们表明，非共识蛋白质-DNA结合显着影响PIC结合偏好。我们估计，这种非共有结合在统计上至少贡献2-3千卡/摩尔（平均）的额外的吸引力的自由能每个蛋白质，每个核心启动子区域。预测的吸引力的影响是特别强的重复聚（dA：dT）和聚（dC：dG）tracts。总的来说，计算的非共有蛋白质-DNA结合的自由能景观显示出与测量的全基因组PIC占有率的强相关性。值得注意的是，TFIID主导和SAGA主导基因的统计PIC结合偏好与非共有自由能景观相关，但这两组基因是基于平均自由能谱可区分的。我们认为，预测的非共识的结合机制提供了一个全基因组的背景下，特定的启动子元件，如转录因子结合位点，TATA样元素，和特异性结合的PIC组件的核小体。我们还表明，非共识结合影响转录频率全基因组。
2013-03-06 q-bio.BM q-bio.GN
Positional distribution of human transcription factor binding sites
我们开发了一种利用ChIP芯片数据估计转录因子（TF）结合位点位置分布的方法，并将其应用于最近发表的9个TF（OCT 4，SOX 2，NANOG，HNF 1A，HNF 4A，HNF 6，FOXA 2，USF 1和CREB 1）的结合位点的实验。这些数据是从转录起始位点（TSS）上游8kb到下游2kb的全基因组启动子区域获得的。每个TF的靶基因数量从几百到几千不等。我们发现，对于九个TF中的每一个，估计的结合位点分布是由两个组分的混合物紧密近似的：一个狭窄的峰，位于TSS上游300个碱基对内，以及在测试区域内几乎均匀的密度分布。使用基因本体和富集分析，我们能够关联（对于所研究的每个TF）两种类型的结合的靶基因与已知的生物过程。大多数GO术语在近端靶标之间或在具有均匀分布的结合位点的靶标之间富集。例如，这三个与茎干相关的转录因子有几百个靶基因，它们属于“发育”和“形态发生”，其结合位点属于统一的差异。
2008-11-08 q-bio.GN q-bio.MN
Identification and characterization of unique to human regulatory sequences in embryonic stem cells reveal associations with transposable elements, distal enhancers, non-coding RNA, and DNA methylation-driven mechanisms of genome editing
The Stanford University School of Medicine（斯坦福大学医学院）；Sanford-Burnham Medical Research Institute（桑福德-伯纳姆医学研究所）；Genlight Technology Corporation（Genlight科技有限公司）
研究发现人类胚胎干细胞中独特的调控序列与转座子、增强子、非编码RNA及DNA甲基化机制相关，提出NANOG和POU5F1蛋白质在远端调控元件中的功能模型。
2014-04-03 q-bio.GN
Bound to succeed: Transcription factor binding site prediction and its contribution to understanding virulence and environmental adaptation in bacterial plant pathogens
细菌性植物病原体依赖于一系列转录因子来微调它们对不断变化的环境条件的反应，并整合成功致病所需的遗传资源。转录因子结合位点的预测是阐明调控网络的重要工具，并且已经在多个属的植物病原细菌中进行，以更好地理解存活和致病机制。已被表征的转录因子结合位点的主要类别在这里进行了审查，重点是用于位点识别和其中的挑战，它们对不同类型的序列数据集的适用性，并通过结合位点映射获得的毒力和存活机制的见解。还讨论了一种改进的策略，建立E值截止时，使用现有的模型来筛选未表征的基因组。
2013-06-26 q-bio.GN
Structural analysis of SARS-CoV-2 and prediction of the human interactome
病毒基因组的特定元件调节宿主细胞内的相互作用。在这里，我们计算了超过2500种冠状病毒的二级结构含量，并计算了超过100000种人类蛋白质与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的相互作用。我们发现3和5 ′末端是病毒基因组中最具结构性的元件，5 ′末端具有与人类蛋白质结合的最强倾向。包含核苷酸23000-24000的结构域在序列和结构水平上都是高度保守的，而上游区域变化显著。这两个序列编码病毒蛋白Spike S的一个结构域，该结构域与人受体血管紧张素转换酶2（ACE 2）相互作用，并具有结合唾液酸的潜力。我们的预测表明，在5个引物末端的前1000个核苷酸可以与参与病毒RNA加工的蛋白质相互作用，例如双链RNA特异性编辑酶和ATP依赖性RNA解旋酶，以及其他高置信度的候选伙伴。这些相互作用，以前报道也涉及艾滋病毒，揭示了宿主病毒相互作用的重要信息。由SARS-CoV-2基因组募集的转录和转录后元件的列表提供了与人类细胞中基因表达变化相关的生物学途径的线索。
2020-04-29 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.MN
Understanding Transcriptional Regulation Using De-novo Sequence Motif Discovery, Network Inference and Interactome Data
基因调控是一个复杂的过程，涉及几个基因组元件的作用，这些元件协同工作以驱动时空表达。基因调控元件的实验表征是一个非常复杂和资源密集型的过程。计算生物学的主要目标之一是使用来自已知的、先前注释的调控元件的子集的结果来对先前未表征的元件进行\textit{in-silico}注释。ENCODE项目（\emph{http://encode.nih.gov}）的最新结果提出了对1%人类基因组的这种功能（调节）非编码元件的深入分析。希望在这个子集上获得的结果可以扩展到基因组的其余部分。这是一项极其重要的工作，它将能够更快地解剖关键生物学过程中的其他功能元件，如疾病进展和器官发育（\cite{Kleinjan2005}，\cite{Lieb2006}。这些迄今未表征的区域的计算注释将需要识别具有良好预测价值的特征。在这项工作中，我们研究转录调控作为一个问题，在异构数据集成，跨序列，表达和相互作用组水平的属性。以\textit{Gata2}基因及其最近发现的泌尿生殖系统增强子\cite{Khandekar2004}为例，我们研究了各种高通量功能基因组检测（来自ENCODE和SymAtlas等项目）在表征这些增强子及其调控作用方面的预测价值。观察这些数据模式的现代统计学习方法的应用结果，我们提出了一组最具歧视性的特征来找到这些增强子。
2007-10-09 q-bio.GN
Quantitative test of the barrier nucleosome model for statistical positioning of nucleosomes up- and downstream of transcription start sites
核小体在真核生物基因组中的位置决定了DNA序列的哪些部分容易被调节蛋白质接近，哪些不容易。核小体位置的全基因组图谱揭示了转录起始位点周围的显著模式，涉及无核小体区（NFR），两侧是平均核小体密度的显著周期性模式。虽然周期性图案清楚地反映了定位良好的核小体，但定位机制不太清楚。Mavrich等人最近的一项实验研究认为，在S.酿酒酵母是定性一致的“屏障核小体模型”，其中的振荡模式是由统计定位机制的Kornberg和Stryer。另一方面，有明确的证据表明核小体的内在序列偏好，目前还不清楚这些序列偏好在多大程度上影响观察到的模式。为了测试屏障核小体模型，我们定量分析了NFR上游和下游的酵母核小体定位数据。我们的分析是基于统计物理的Tonks模型，该模型量化了核小体的排斥体积相互作用及其位置熵之间的相互作用。我们发现，虽然NFR两侧的典型图案不同，但它们都是由相同的物理模型定量描述的，具有相同的参数，但不同的边界条件。推断的边界条件表明，NFR下游的第一个核小体（+1核小体）通常直接定位，而上游的第一个核小体通过核小体排斥DNA区域在统计学上定位。这些边界条件可以局部编码到基因组序列中，显著地塑造了核小体在每侧高达~1000 bp范围内的统计分布。
2010-09-01 cond-mat.stat-mech q-bio.GN q-bio.QM
Deciphering the regulatory genome of $\textit{Escherichia coli}$, one hundred promoters at a time
DNA测序的进步彻底改变了我们阅读基因组的能力。然而，即使在研究最充分的生物体，细菌${\it Escherichia coli}$中，对于启动子的$\approx$ 65 $\%$，我们仍然完全不知道它们的调节。除非我们破解了这个监管的罗塞塔石碑，否则读写基因组的努力将仍然是偶然的。我们介绍了一种新的方法（Reg-Seq）连接一个平行的报告分析和质谱法产生一个碱基对分辨率解剖超过100个启动子在${\it E. coli}$在12个不同的生长条件。首先，我们表明，我们的方法概括了已知序列的监管信息。然后，我们研究了${\it E. coli}$基因组中80多个启动子的调控结构，这些启动子以前没有已知的调控。在许多情况下，我们还确定哪些转录因子介导其调节。本文介绍的方法为充分表征模式生物的调控基因组扫清了道路，并有可能转移到一系列具有生态和医学相关性的其他微生物上。
2020-01-21 q-bio.GN
The Environment-Dependent Regulatory Landscape of the E. coli Genome
该研究结合诱变、大规模并行报告检测、质谱与理论建模，在39种环境中解析大肠杆菌100多个基因的环境依赖性调控架构，并揭示 y-ome、毒素-抗毒素系统及调控模块的新功能。
2025-05-13 q-bio.GN q-bio.MN
GOLEM: distribution of Gene regulatOry eLEMents within the plant promoters
GOLEM 是一款植物基因调控元件定位程序，可精确可视化基序相对于转录起始位点的分布，并关联特定组织的转录水平。
2023-10-23 q-bio.GN
The 3D genome shapes the regulatory code of developmental genes
我们重新审视的概念，基因调控代码在胚胎发育中的基因组空间组织的最新研究结果。通过与遗传密码的类比，我们认为，只有当相应的衔接子能够被清楚地识别时，才能使用密码的概念。适配器在这里被定义为以无偿和可进化的方式调解码字和对象之间的对应关系的中间物理实体。在基因调控密码的上下文中，编码的对象是基因表达水平，而细胞核中特定转录因子的浓度提供了代码。代码的概念是有意义的，在没有直接的物理化学关系的对象和码字，当中介的适配器是必需的。我们建议，一个合理的适配器为这个代码是基因结构域，即，基因组区段划定的拓扑绝缘子，并包括基因及其增强子调控序列。我们回顾了最近的证据，基于全基因组染色体构象捕获实验，表明在后生动物基因组中发现的优先接触域是基因域的物理痕迹。因此，基因组3D折叠在形成发育基因调控密码中起直接作用。
2019-11-12 physics.bio-ph q-bio.GN
Classification of Saccharomyces cerevisiae promoter regions into distinct chromatin classes reveals the existence of nucleosome-depleted hotspots of transcription factor occupancy
转录因子（TF）在细胞中作为转录机制或染色质修饰复合物的位点特异性和条件特异性募集者发挥重要作用。然而，从DNA序列预测TF占据基因组的体内分布仍然是一个重大挑战，这取决于与其他染色质相关蛋白的复杂相互作用。通过对在丰富培养基中获得的138个TF的ChIP芯片数据进行仔细的再分析，我们能够对S.酿酒酵母分为15个不同的染色质类型。其中之一包含所有启动子的5%，并且是独特的，因为它被（基本上）在丰富培养基中表达的所有TF高度占据。这些TF占据的“热点”是强烈核小体耗尽的，并且优先被染色质重塑复合物和复制起点复合物（ORC）靶向。它们也是唯一富含预测的Rap 1 p和Pdr 1 p结合位点的染色质类型，我们发现它们与AAA/TTT基序协同工作，已知AAA/TTT基序影响局部DNA结构，以减少核小体占据。两者合计，我们的研究结果揭示并表征了一种新型的本地染色质结构在酵母。
2011-06-02 q-bio.GN
UNADON: Transformer-based model to predict genome-wide chromosome spatial position
Carnegie Mellon University（卡内基梅隆大学）
开发了基于Transformer的深度学习模型UNADON，利用序列特征和表观基因组信号预测全基因组染色体空间定位，在多细胞系中展现高准确率并揭示了影响染色质区室化的因素。
2023-07-01 cs.LG q-bio.GN
Toolbox model of evolution of prokaryotic metabolic networks and their regulation
据报道，在原核基因组中编码的转录因子的数量与它们的基因总数近似成二次方。我们提出了一个概念性的解释这一发现，并说明它使用一个简单的模型，在该模型中，代谢和调控网络的原核生物的共同调节代谢途径的水平基因转移的形状。适应由新的转录因子（例如，学习使用另一种营养素）包括获得新的酶和重新使用一些已经编码在基因组中的酶。随着生物体的酶库（工具箱）变得越来越大，它可以更频繁地重复使用其酶工具，因此需要更少的新工具来掌握每项新任务。从这一观察结果中，逻辑上可以得出，功能任务及其调节因子的数量随着编码酶的基因总数的增加而增加，而不是线性增加。基因组也可以缩小，例如，这是因为环境中的营养素损失，随后其调节因子和所有酶的缺失变得多余。我们提出了几个简单的网络演化模型，阐述了这个工具箱的论点，并再现了经验观察到的二次缩放。在我们的模型中的路径分支的长度分布与大肠杆菌的现实生活中的代谢网络。因此，我们的模型为原核生物中调节子大小的广泛分布提供了定性解释。
2010-09-22 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.PE
VSEAMS: A pipeline for variant set enrichment analysis using summary GWAS data identifies IKZF3, BATF and ESRRA as key transcription factors in type 1 diabetes
研究动机：全基因组关联研究（GWAS）已经确定了许多与疾病易感性有关的基因座。GWAS汇总统计量（p值）和功能基因组数据集的整合应有助于阐明机制。结果如下：我们描述了一个先前描述的非参数方法，以测试是否GWAS信号富集在功能定义的基因座的情况下，只有GWAS p值是可用的扩展。该方法在VSEAMS中实现，VSEAMS是一个免费的软件管道。我们使用VSEAMS将通过转录因子敲除实验定义的功能基因集与1型糖尿病的GWAS结果整合，并发现与IKZF 3、BATF和ESRRA相关的基因集中的变异集富集。IKZF 3位于已知的T1D易感区域，而BATF和ESRRA与其他免疫疾病易感区域重叠，验证了我们的方法，并提出了1型糖尿病研究的新途径。可用性和实现：VSEAMS可从http://github.com/ollyburren/vseams下载。
2014-04-17 q-bio.GN q-bio.QM
Functional transcription factor target discovery via compendia of binding and expression profiles
全基因组范围内的实验，以地图的转录相关因子（TF）的DNA结合位置表明，由TF结合的基因的数量远远超过可能的直接靶基因的数量。因此，区分功能性和非功能性结合是转录调控研究中的一个主要挑战。我们假设，可以通过在多个实验条件下关联结合和表达谱来发现功能靶点。为了验证这一假设，我们从人类ENCODE资源的匹配细胞类型中获得ChIP-seq和RNA-seq数据，考虑启动子近端和远端累积调控模型以将结合位点映射到基因，并使用线性和非线性测量的组合来关联结合和表达数据。我们发现，与仅在感兴趣的细胞类型中使用结合位点相比，基因的TF结合和表达谱之间的高度相关性显著更能预测基因在该TF敲低后的差异表达。值得注意的是，从细胞类型纲要的相关性预测的TF靶点也预测了其他细胞类型中的功能靶点。最后，ChIP-seq和RNA-seq实验的时间过程的相关性也预测了该组织中的功能性TF靶标。
2015-12-17 q-bio.GN
The Functional Consequences of Variation in Transcription Factor Binding
人类遗传学的一个目标是了解精确和动态基因表达程序的信息是如何在基因组中编码的。转录因子（TF）与DNA调控元件的相互作用在决定基因表达输出中显然起着重要作用，但对功能性转录因子结合的调控逻辑知之甚少。许多研究都集中在TF结合的基因组位置的特征，但目前还不清楚在何种程度上TF结合在任何特定的基因座有功能的后果方面的基因表达输出。为了评估功能性TF结合的背景，我们在一个HapMap淋巴母细胞系中敲低了59个TF和染色质修饰剂。然后，我们确定了基因的表达受到敲除的影响。我们将基因表达数据与表达基因的转录起始位点的10 kb内的转录因子结合数据（基于ChIP-seq和DNase-seq）进行比较。这种数据组合使我们能够推断功能性TF结合。平均而言，14.7%的基因结合的一个因素的差异表达后，该因素的敲低，表明TF和染色质之间的相互作用不会导致可测量的变化，基因表达水平的推定的靶基因。我们发现，功能性TF结合富集在含有大量TF结合位点的调节元件中，在预测的较高结合亲和力的位点处，以及在注释为活性增强子的基因组区域中富集的位点处。
2013-10-18 q-bio.GN
QPS -- quadratic programming sampler, a motif finder using biophysical modeling
我们提出了一个马尔可夫链蒙特卡罗算法的核苷酸序列的局部比对，旨在推断推定的转录因子结合位点，被称为二次规划采样。新的基序发现者结合了转录因子结合位点识别的详细生物物理建模，其产生了将推定的结合位点与其他/背景序列区分开的内在阈值。我们验证的主要功能的算法上的一个样本的四个启动子区从大肠杆菌。所得到的基序描述可以容易地在全基因组上进行评估，以鉴定新的推定结合位点。
2008-02-02 q-bio.GN q-bio.QM
Predicting genome-wide DNA methylation using methylation marks, genomic position, and DNA regulatory elements
背景资料：最近个体特异性全基因组DNA甲基化谱的测定使得表观基因组关联研究能够鉴定与表型相关的特定CpG位点。CpG位点特异性甲基化水平的计算预测是重要的，但目前的方法处理基因组基因座内的平均甲基化，并且通常限于特定的基因组区域。结果如下：我们描述了全基因组DNA甲基化模式，并表明CpG位点之间的相关性迅速衰减，仅基于相邻位点进行预测具有挑战性。我们构建了一个随机森林分类器，使用邻近CpG位点甲基化水平和基因组距离作为特征，以及与编码区、CGI和来自ENCODE项目的调控元件的共定位来预测CpG位点甲基化水平。我们的方法实现了91% - 94%的全基因组甲基化水平的预测准确率在单个CpG位点的精度。当仅限于CGI内的CpG位点时，准确性增加到98%。我们的分类器优于最先进的甲基化分类器，并识别有助于预测准确性的特征：相邻CpG位点甲基化状态、CpG岛状态、共定位DNA酶I超敏位点和特异性转录因子结合位点被认为是最能预测甲基化水平的。结论：我们对DNA甲基化模式的观察使我们开发了一种分类器来预测位点特异性甲基化水平，该分类器实现了迄今为止最好的DNA甲基化预测准确性。此外，我们的方法确定了与DNA甲基化相互作用的基因组特征，阐明了DNA甲基化修饰和调控所涉及的机制，并将不同的表观遗传过程联系起来。
2013-08-09 q-bio.GN
Ab initio identification of putative human transcription factor binding sites by comparative genomics
我们讨论了一种简单而强大的从头开始识别参与转录调节的顺式调节基序的方法。我们提出的方法集成了几个要素：人-小鼠比较，基因组序列的统计分析和协同调节的概念。我们将其应用于人类基因组的完整扫描。通过使用CORG数据库中收集的保守上游序列的目录，我们构建了在人类和小鼠的上游区域中共享相同的过度表达基序（短DNA序列）的基因组。我们对长度从5到8个核苷酸的所有可能的基序进行这种构建，然后过滤得到的集合，寻找两种类型的共调节证据：首先，我们分析集合中基因的Gene Ontology注释，寻找统计学上显著的共同注释;其次，我们分析了通过微阵列实验测量的基因组中基因的表达谱，寻找共表达的证据。通过一个或两个过滤器的集合被证明含有显著比例的共调节基因，因此表征集合的上游基序是参与这种调节的TF的结合位点的良好候选者。通过这种方式，我们发现了各种已知的基序，也发现了一些新的候选结合位点。
2005-05-03 q-bio.GN
Multi-modal Self-supervised Pre-training for Regulatory Genome Across Cell Types
CMU（卡内基梅隆大学）；MBZUAI（穆罕默德·本·扎耶德人工智能大学）；Columbia University（哥伦比亚大学）；CUHK（香港中文大学）；East China Normal University（华东师范大学）；Yale University（耶鲁大学）；Tsinghua University（清华大学）
在基因组生物学研究中，调控基因组建模是一个重要的研究课题，它可以解决启动子分类、调控因子结合位点预测等下游调控任务。核心问题是模拟调控元件如何相互作用及其在不同细胞类型中的变异性。然而，目前的深度学习方法往往专注于对一组固定细胞类型的基因组序列进行建模，而没有考虑到多个调控元件之间的相互作用，这使得它们只能在训练集中的细胞类型上表现良好，缺乏生物学应用所需的可推广性。在这项工作中，我们提出了一种简单而有效的方法，以多模式和自我监督的方式预训练基因组数据，我们称之为GeneBERT。具体来说，我们同时采用一维序列的基因组数据和二维矩阵（转录因子x区域）作为输入，其中提出了三个预训练任务，以提高我们的模型的鲁棒性和泛化能力。我们在具有1700万个基因组序列的ATAC-seq数据集上预训练我们的模型。我们评估了我们的GeneBERT在不同细胞类型中的下游调控任务，包括启动子分类、交易因子结合位点预测、疾病风险估计和剪接位点预测。大量的实验证明了多模态和自监督预训练对大规模调控基因组学数据的有效性。
2021-11-03 cs.AI cs.LG q-bio.GN
Chromatin Folding in Relation to Human Genome Function
三维染色质结构与基因组功能密切相关，特别是转录。然而，染色质纤维在间期核中的折叠路径是未知的。在这里，我们系统地测量了3D物理距离成对标记的基因组位置之间的基因密集，高度转录的域和基因穷人的不太活跃的地区在染色体1和11的G1细胞核的人原代成纤维细胞，使用荧光原位杂交。我们的研究结果和其他人发表的那些基于聚合物物理学的解释表明，染色质纤维的折叠可以被描述为球状状态（GS）的聚合物，通过聚合物内的吸引力相互作用来抵消自我回避力。GS聚合物模型能够描述染色质折叠以及高表达的结构域和低表达的结构域，表明它们在Kuhn长度和染色质压实方面不同。每种类型的基因组结构域构成相对紧凑的球状折叠状态的集合，导致在其他方面相同的细胞之间的相当大的细胞间变异。我们提出的证据不同的聚合物折叠制度的染色质纤维的长度尺度上的几个兆碱基对和完整的染色体臂（几十Mb）。我们的研究结果提出了一个新的观点，染色质纤维的折叠在间期和开放的可能性，以探索染色质纤维内的相互作用的性质。
2007-05-11 q-bio.GN
Cancer gene prioritization by integrative analysis of mRNA expression and DNA copy number data: a comparative review
各种全基因组分析技术可用于探测基因组结构和功能的互补方面。异构数据源的集成分析可以揭示基于单个观察无法检测到的更高级别的交互。癌症研究中的标准整合任务是基于全基因组基因表达和拷贝数分析测量的联合分析来鉴定诱导相关基因表达变化的改变的基因组区域。在这篇综述中，我们提供了各种建模程序之间的比较，整合基因拷贝数和转录改变的全基因组分析数据，并强调基因组数据整合的常见方法。一个透明的基准程序，引入定量比较癌症基因优先级的替代方法的性能。基准测试算法和数据集可在http://intcomp.r-forge.r-project.org上获得
2011-11-20 cs.CE q-bio.GN stat.AP
Explainable AI in Genomics: Transcription Factor Binding Site Prediction with Mixture of Experts
Machine Learning, Moffitt Cancer Center（机器学习，莫菲特癌症中心）；Department of Electrical and Computer Engineering, Rowan University（电气与计算机工程系，罗文大学）；Electrical Engineering, Fairleigh Dickinson University（电气工程，费尔莱斯迪金逊大学）
本文提出基于专家混合模型的转录因子结合位点预测方法，整合多个预训练CNN专家模型，并引入ShiftSmooth归因技术提升可解释性，在分布外场景中表现优越。
2025-07-18 cs.LG q-bio.GN
Machine and deep learning methods for predicting 3D genome organization
Virginia Commonwealth University（弗吉尼亚联邦大学）
本综述针对3D基因组结构目录不完整、分辨率低的问题，梳理了预测EPIs、染色质相互作用、TAD边界三类3D相互作用的机器学习计算工具，分析其优劣并提出未来研究方向。
2024-03-04 cs.LG q-bio.GN
Genomic regulatory architecture of human embryo retroviral LTR elements affecting evolution, development, and pathophysiology of Modern Humans
Institute of Engineering in Medicine University of California, San Diego（加州大学圣地亚哥分校工程医学院）
本研究揭示了人类胚胎逆转录病毒LTR元件在基因组调控网络中的作用，通过分析26个基因组-wide多模块调控网络，识别出69,573个显著的GRMs，揭示其对现代人类发育、生理及病理的深远影响。
2023-10-25 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.NC
A novel test for selection on cis-regulatory elements reveals positive and negative selection acting on mammalian transcriptional enhancers
测量参与基因表达顺式调节的基因组元件（如转录增强子和启动子）的自然选择对于理解基因组的进化至关重要，但它仍然是一个重大挑战。许多研究试图通过寻找那些进化速度最快或最慢的非编码元件来检测这些非编码元件中的正选择或负选择，但这可能是有问题的。在这里，我们介绍了一种新的方法来解决这个问题，并证明其实用性的三种哺乳动物转录增强子。使用这些增强子的饱和诱变研究的结果，我们将所有可能的点突变分类为上调，下调或沉默，并确定这些突变中的哪些发生在每个分支上。在蛋白质编码基因中应用类似于Ka/Ks的框架，我们测量了在特定分支以及整个基因组中上调和下调突变的选择强度。我们发现了作用于不同增强子的不同选择模式：虽然所有三种都经历了针对下调突变的负选择，但上调突变的选择压力各不相同。在一种情况下，我们检测到上调的阳性选择，而其他两种情况下没有检测到上调突变的选择。我们的方法是适用于越来越多的饱和诱变数据集，并提供了一个详细的图片顺式调控元件的自然选择作用的模式和强度。
2013-08-07 q-bio.GN q-bio.PE
TREEOME: A framework for epigenetic and transcriptomic data integration to explore regulatory interactions controlling transcription
动机：基因表达的预测建模是通过整合高通量组学数据进行转录调控相互作用的计算机探索的有力框架。以前的方法的一个主要限制是他们无法处理条件和协同作用时出现的集体分析基因受到不同的监管机制。这种限制降低了整体预测能力，从而降低了下游生物推断的可靠性。结果如下：我们引入了一个分析建模框架（TREEOME：表达模型树），它通过将基因分离成假定的调控类来整合表观遗传和转录组数据。目前的预测建模方法已经发现DNA甲基化和组蛋白修饰表观遗传数据在预测转录本丰度的准确性方面提供很少或没有改善，尽管例如mRNA水平和启动子定位的DNA甲基化之间存在明显的反相关性。为了改善这一点，在TREEOME中，我们评估了四种可能的方法来制定基因水平的DNA甲基化指标，这为识别基因水平的甲基化事件和随后的差异分析提供了基础，而大多数以前的技术都是在单个CpG二核苷酸的水平上操作的。我们通过整合基因水平的DNA甲基化（亚硫酸氢盐-seq）和组蛋白修饰（ChIP-seq）数据来准确预测H1-hESC和GM 12878细胞系的全基因组mRNA转录丰度（RNA-seq），从而证明了TREEOME。可用性：TREEOME使用开源软件实现，并作为预配置的可引导参考环境提供。本研究中提供的所有脚本和数据均可在http://sourceforge.net/projects/budden2015treeome/上获得。
2015-02-05 q-bio.GN
Transcription Factor-DNA Binding Via Machine Learning Ensembles
我们目前的集成方法在一个机器学习（ML）框架结合预测从五个已知的基序/结合位点探索算法。对于一个给定的TF的合奏开始与位置权重矩阵（PWM）的主题，从组件算法收集。使用降维，我们确定了显着的PWM为基础的子空间进行分析。在每个子空间内，构建机器分类器用于识别TF的基因（启动子）靶标（问题1）。这些基于PWM的子空间形成基于ML的序列分析工具。问题2（发现结合基序）是通过聚集k-mer（字符串）功能PWM为基础的子空间，在识别基因靶脱颖而出解决。我们用一种新的机器学习方法来解决问题3（结合位点），该方法使用启动子串特征和ML重要性分数在分类算法中定位整个基因组的结合位点。对于靶基因鉴定，该方法比（a）基序扫描方法和（b）基于共表达的关联方法提高了约10个百分点的性能（通过F1评分测量）。Top motif的性能优于5个分量算法以及其他两个常用算法（BEST和DEME）。为了鉴定基准跨物种数据库上的单个结合位点（Tompa等人，2005年），我们匹配最好的表演者没有太多的人为干预。它还改善了对哺乳动物TF的性能。集成可以将来自不同弱学习器的正交信息（可能使用完全不同类型的特征）集成到机器学习器中，该机器学习器可以在更多TF中表现得更好。TF基因靶标鉴定组分（上述问题1）可用于从已知的TF-靶标关联构建转录调控网络。该集成可以轻松扩展，以包含更多工具以及未来基于PWM的信息。
2018-05-10 q-bio.GN
Dilated Convolutions for Modeling Long-Distance Genomic Dependencies
我们考虑的任务是直接从原始DNA中检测人类基因组中的调控元件。过去的工作主要集中在DNA的小片段上，这使得很难对DNA的三维构象产生的长距离依赖性进行建模。为了研究长距离依赖关系，我们开发并发布了一个新的数据集，用于更大的上下文建模任务。使用这个新的数据集，我们使用扩张卷积神经网络来模拟长距离交互，并将其与标准卷积和递归神经网络进行比较。我们表明，扩张卷积是有效的，在人类基因组中的调控标记，如转录因子结合位点，组蛋白修饰和DNA酶超敏位点的位置建模。
2017-10-03 q-bio.GN q-bio.QM stat.ML
In vitro binding energies capture Klf4 occupancy across the human genome
Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetics（马克斯·普朗克分子细胞生物学与遗传学研究所）；Max Planck Institute for the Physics of Complex Systems（马克斯·普朗克复杂系统物理研究所）；Center for Systems Biology Dresden（德累斯顿系统生物学中心）；Cluster of Excellence Physics of Life, Technical University Dresden（德累斯顿工业大学生命物理卓越集群）
该研究通过体外测量Klf4与DNA序列的结合能量，结合线性模型与Ising模型，揭示了Klf4在人类基因组中的结合模式及预测其占据情况。
2026-03-04 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.GN
Beyond position weight matrices: nucleotide correlations in transcription factor binding sites and their description
基因组DNA上转录因子结合位点（TFBS）的识别对于理解和预测基因网络中的调控元件具有重要意义。TFBS基序通常由位置权重矩阵（PWMs）描述，其中每个DNA碱基对独立地有助于转录因子（TF）结合，尽管越来越多的证据表明碱基对位置之间的相互依赖性。最近关于TF结合DNA区域的全基因组数据的可用性提供了重新详细讨论TF结合{ \em in vivo}的这个问题的可能性。在这里，我们使用了可用的苍蝇和小鼠ChIPseq数据，并表明独立模型通常不会重现TFBS的观察统计数据，从而概括了以前的观察结果。我们进一步表明，TFBS的描述和可预测性可以系统地提高考虑成对相关性的TFBS通过最大熵的原则。由此产生的成对相互作用模型是正式等效的无序波茨模型的统计力学，它概括了以前的方法相互依赖的位置。它的结构允许两个或更多个碱基对的共变异，以及二级基序。虽然模型组成的混合物的PWM也有这最后一个功能，我们表明，成对的相互作用模型优于它们。显着的成对相互作用被发现是稀疏的，并发现占主导地位的连续碱基对之间。最后，使用一个成对的相互作用模型的识别TFBS的显示给显着不同的预测比一个模型的基础上独立的位置。
2013-02-18 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.GN
A computational approach to regulatory element discovery in eukaryotes
真核生物中的基因调控主要通过转录因子与通常位于编码区上游的相当短的识别基序结合来实现。我们提出了一种新的计算方法来确定真核基因上游区域的调控元件。这些基因被分组在集合中，在它们的上游序列中共享一个过度表达的短基序。对于每个集合，确定来自微阵列实验的平均表达水平：如果该水平显著高于或低于整个基因组的平均值，则集合中基因共享的过度表达的基序可能在其调节中发挥作用。我们通过将其应用于{ \it S. cerevisiae}，其微阵列实验的许多数据集是公开可用的。我们的算法正确识别了几个已知的结合基序，并提出了一个新的候选人进行实验验证。
2003-05-13 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.GN
