Computational identification of transcription factor binding sites by functional analysis of sets of genes sharing overrepresented upstream motifs
背景技术背景：转录调节是细胞功能的关键机制，并且主要通过转录因子与位于受调节基因的编码区上游的特异性识别基序结合来实现。这种基序的计算识别变得更容易，因为它们经常在调控基因的上游区域出现几次，因此相关基序的出现次数通常比纯粹偶然的预期要大得多。研究结果：为了利用这一事实，我们构建了一组基因，其特征在于在其上游区域的某个基序的统计过度表达。然后，我们研究这些集的功能特性，通过分析它们的基因本体论术语的注释。对于显示出统计学显著的特定功能表征的集合，我们推测表征该集合的上游基序是参与该集合中的基因的调节的转录因子的结合位点。结论：我们提出的方法能够识别出许多已知的结合位点。酿酒酵母和已知转录因子调控的新候选靶。它的应用较少研究的生物可能是有价值的，在探索他们的监管相互作用网络。
2005-04-28 q-bio.GN
Negative selection maintains transcription factor binding motifs in human cancer
癌细胞中的体细胞突变影响破坏重要细胞功能的各种基因组元件。特别是，被转录因子识别的DNA结合位点的突变可以改变调节因子结合亲和力和靶基因的表达。许多启动子突变与癌症风险增加有关，在正选择下已发现选定转录因子结合位点的突变。然而，编码区突变的负选择是难以捉摸的，非编码区负选择的意义仍然存在争议。在这里，我们提出的转录因子与非编码变体的结合位点共定位的分析。为了避免统计偏差，我们考虑了不同癌症类型的突变特征。对于许多转录因子，包括FOX、HOX和NR家族的多个成员，我们表明人类癌症积累的突变比预期的要少，这些突变是偶然增加或降低结合基序的亲和力的。这种基序的保守性在DNA酶可接近的区域中甚至更明显。我们的数据证明了针对结合位点改变的负选择，并表明这种选择压力保护癌细胞免于重新布线调节电路。进一步分析转录因子和各自的保守结合基序可以揭示对各种人类癌症的存活性至关重要的细胞调节途径。
2015-11-09 q-bio.GN q-bio.PE
Negative Example Aided Transcription Factor Binding Site Search
转录因子结合位点识别的计算方法在过去的十年中得到了积极的研究。负例长期以来一直被用于从头发现基序，并已被证明是有用的转录因子结合位点搜索。然而，对阴性例子在结合位点搜索中的作用的理解仍然非常有限。我们提出了2-质心和最佳鉴别向量方法，考虑到反例。对E.大肠杆菌转录因子的实验结果表明，所提出的方法受益于负例，优于质心和位置特异性评分矩阵方法。我们进一步表明，我们提出的方法比最先进的方法更好地执行。我们的其他比较方法的背景下，所提出的方法的特点，并表明，再加上基序亚型识别，所提出的方法可以有效地应用于广泛的转录因子。最后，我们认为，所提出的方法是非常适合真核转录因子以及。软件工具可在http://biogrid.engr.uconn.edu/tfbs_search/上获得。
2011-04-07 q-bio.GN stat.ML
Statistical mechanics of transcription-factor binding site discovery using Hidden Markov Models
隐马尔可夫模型（Hidden Markov Models，HMF）是从DNA序列数据中推断转录因子（Transcription Factor，TF）结合位点的常用工具。我们利用TF结合的HSTH和一维无序势中硬棒的“逆”统计力学之间的数学等价性来研究HSTH中的学习。我们推导出解析表达式的Fisher信息，一个常用的措施，学习参数的置信度，在生物学相关的限制，结合位点的密度是低的。然后，我们使用统计力学的技术，推导出一个缩放原理，将TF的特异性（结合能）与学习它所需的最小训练数据量相关联。
2010-10-28 cond-mat.stat-mech q-bio.GN
Transcription Factor-DNA Binding Via Machine Learning Ensembles
我们目前的集成方法在一个机器学习（ML）框架结合预测从五个已知的基序/结合位点探索算法。对于一个给定的TF的合奏开始与位置权重矩阵（PWM）的主题，从组件算法收集。使用降维，我们确定了显着的PWM为基础的子空间进行分析。在每个子空间内，构建机器分类器用于识别TF的基因（启动子）靶标（问题1）。这些基于PWM的子空间形成基于ML的序列分析工具。问题2（发现结合基序）是通过聚集k-mer（字符串）功能PWM为基础的子空间，在识别基因靶脱颖而出解决。我们用一种新的机器学习方法来解决问题3（结合位点），该方法使用启动子串特征和ML重要性分数在分类算法中定位整个基因组的结合位点。对于靶基因鉴定，该方法比（a）基序扫描方法和（b）基于共表达的关联方法提高了约10个百分点的性能（通过F1评分测量）。Top motif的性能优于5个分量算法以及其他两个常用算法（BEST和DEME）。为了鉴定基准跨物种数据库上的单个结合位点（Tompa等人，2005年），我们匹配最好的表演者没有太多的人为干预。它还改善了对哺乳动物TF的性能。集成可以将来自不同弱学习器的正交信息（可能使用完全不同类型的特征）集成到机器学习器中，该机器学习器可以在更多TF中表现得更好。TF基因靶标鉴定组分（上述问题1）可用于从已知的TF-靶标关联构建转录调控网络。该集成可以轻松扩展，以包含更多工具以及未来基于PWM的信息。
2018-05-10 q-bio.GN
Ab initio identification of putative human transcription factor binding sites by comparative genomics
我们讨论了一种简单而强大的从头开始识别参与转录调节的顺式调节基序的方法。我们提出的方法集成了几个要素：人-小鼠比较，基因组序列的统计分析和协同调节的概念。我们将其应用于人类基因组的完整扫描。通过使用CORG数据库中收集的保守上游序列的目录，我们构建了在人类和小鼠的上游区域中共享相同的过度表达基序（短DNA序列）的基因组。我们对长度从5到8个核苷酸的所有可能的基序进行这种构建，然后过滤得到的集合，寻找两种类型的共调节证据：首先，我们分析集合中基因的Gene Ontology注释，寻找统计学上显著的共同注释;其次，我们分析了通过微阵列实验测量的基因组中基因的表达谱，寻找共表达的证据。通过一个或两个过滤器的集合被证明含有显著比例的共调节基因，因此表征集合的上游基序是参与这种调节的TF的结合位点的良好候选者。通过这种方式，我们发现了各种已知的基序，也发现了一些新的候选结合位点。
2005-05-03 q-bio.GN
Identifying short motifs by means of extreme value analysis
在一个长的DNA序列上检测一个结合位点--一个转录因子附着的DNA子串--的问题需要在一个大的背景中识别一个小的模式。对于短的结合位点，匹配概率可以显示从一个推定的结合位点到另一个推定的结合位置的大的波动。在这里，我们使用一个自洽的统计过程，正确地占匹配概率的大偏差，以预测短的结合位点的位置。我们将其应用于两种不同的情况：（a）检测一组134个雌激素调节基因上的三个特定转录因子的结合位点;（b）在一组138个可能的转录因子中识别结合一组特定的9个基因的转录因子。在这两种情况下，实验结果被复制（当可用时），并且相对于常用的其他方法，假阳性的数量显著减少。
2008-09-27 q-bio.GN
Positional distribution of human transcription factor binding sites
我们开发了一种利用ChIP芯片数据估计转录因子（TF）结合位点位置分布的方法，并将其应用于最近发表的9个TF（OCT 4，SOX 2，NANOG，HNF 1A，HNF 4A，HNF 6，FOXA 2，USF 1和CREB 1）的结合位点的实验。这些数据是从转录起始位点（TSS）上游8kb到下游2kb的全基因组启动子区域获得的。每个TF的靶基因数量从几百到几千不等。我们发现，对于九个TF中的每一个，估计的结合位点分布是由两个组分的混合物紧密近似的：一个狭窄的峰，位于TSS上游300个碱基对内，以及在测试区域内几乎均匀的密度分布。使用基因本体和富集分析，我们能够关联（对于所研究的每个TF）两种类型的结合的靶基因与已知的生物过程。大多数GO术语在近端靶标之间或在具有均匀分布的结合位点的靶标之间富集。例如，这三个与茎干相关的转录因子有几百个靶基因，它们属于“发育”和“形态发生”，其结合位点属于统一的差异。
2008-11-08 q-bio.GN q-bio.MN
Binding of transcription factors adapts to resolve information-energy trade-off
我们从信息传递的角度研究了转录因子与DNA的结合。噪声通道的输入是与DNA位点结合的因子的生物物理信号，输出是该位点处可能的DNA序列的分布。这项任务涉及信息增益和结合相互作用的能量学之间的内在权衡-高结合能提供更高的信息增益，但由于因子被束缚得太紧而阻碍系统的动力学。我们表明，适应的结合相互作用下增加的信息传递的一般能量约束意味着，在每个碱基对的每特定的结合能的信息增益最大化。我们分析了数百个原核生物和真核生物的各种生物的转录因子，以评估的歧视能量。我们发现，根据我们的理论论点，结合能几乎最大化每能量的信息增益。这项工作表明，适应信息增益作为一个通用的分子识别系统的设计原则。
2015-08-05 physics.bio-ph q-bio.GN q-bio.MN
Nonspecific transcription factor-DNA binding influences nucleosome occupancy in yeast
在全基因组水平上定量地了解核小体占据的调节原理是真核生物基因组学的核心问题。在这里，我们解决这个问题，使用芽殖酵母，酿酒酵母，作为模式生物。我们进行了全基因组范围的计算分析的非特异性转录因子（TF）-DNA结合自由能景观，并比较这种景观与实验确定的核小体结合偏好。我们发现，增强非特异性TF-DNA结合的DNA区域的核小体在统计学上显着耗尽。因此，我们认为，TF与组蛋白之间的竞争非特异性结合基因组序列可能是一个重要的机制，影响核小体结合的喜好在体内。我们还预测，聚（dA：dT）和聚（dC：dG）tracts代表基因组元素与非特异性TF-DNA结合的最强倾向，从而使TF在这些元素的竞争胜过核小体。我们的研究结果表明，非特异性TF-DNA结合可能提供了一个障碍，在整个酵母基因组的核小体的统计定位。我们预测，这种屏障的强度随着细胞中DNA结合蛋白的浓度而增加。我们讨论了最近发现的主动核小体重建途径的拟议机制的连接。
2011-11-21 q-bio.BM q-bio.GN
Fundamentally different strategies for transcriptional regulation are revealed by information-theoretical analysis of binding motifs
为了调节特定的基因，转录因子（TF）需要结合特定的基因组位置。在约10^6-10^9个诱饵位点的存在下，这个基因组地址是如何指定的？我们对319个已知TF结合基序的分析清楚地表明，原核生物和真核生物使用截然不同的策略将TF靶向特定的基因组位置;真核生物TF表现出广泛的非功能性结合，并需要在调控区域中聚集位点以实现特异性。
2009-01-21 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.MN
Prediction of transcription factor binding to DNA using rule induction methods
DNA转录成mRNA是由许多转录因子（TF）启动和辅助的，TF是具有DNA结合区的蛋白质，其自身附着于DNA中的结合位点（转录因子结合位点，TFBS）。由于TF和TFBS都是高度可变的，因此需要工具来量化由某种TF变体与某种TFBS结合产生的相互作用的强度。我们使用了一种简单的方法来预测蛋白质和DNA之间的相互作用：给定来自文献的实验案例，其中两个序列之间的相互作用强度已经被量化，我们通过将每个氨基酸和核苷酸位置视为示例向量中的单个特征来创建用于规则诱导的训练向量。所得的相互作用强度用作目标类别或值。然后，这些训练向量被用来建立一个规则归纳模型。我们将规则归纳法应用于三个蛋白质家族-来自NF-κ B、早期生长反应（EGR）和配对结构域组的转录因子-及其相应的DNA靶点。这三个预测问题增加了模型构建的复杂性，因此为我们提供了一个很好的验证范围。这项研究的主要焦点是最复杂的问题：配对结构域-DNA结合。对于这个问题，我们还发现了序列/结合强度的相关性，从信息论的措施。预测结果一致良好：规则归纳方法能够正确排序一种NF-κ B蛋白的所有九个看不见的例子，在EGR情况下，在看不见的（和有噪声的）例子上实现了0.52的相关系数，并且通过交叉验证评估，配对域的分类准确度达到了69.7%。
2005-07-03 q-bio.BM q-bio.GN
Nonspecific Protein-DNA Binding Is Widespread in the Yeast Genome
最近对酵母中转录起始位点附近的约200种转录调节因子的结合偏好的全基因组测量提供了对真核基因组的顺式调节密码的独特见解（Venters等人，摩尔Cell 41，480（2011））。在这里，我们表明，非特异性转录因子（TF）-DNA结合显着影响结合偏好的大多数转录调节在启动子区的酵母基因组。我们发现，SAGA为主的和TFIID为主的基因的启动子可以在统计上区分的基础上的景观非特异性蛋白质-DNA结合自由能。特别是，我们预测，SAGA主导的基因的启动子具有更广泛的区域相比，TFIID主导的基因的启动子的自由能降低。我们还表明，特异性和非特异性TF-DNA结合在功能上是相互联系的，并协同影响酵母中的基因表达。我们的研究结果表明，非特异性TF-DNA结合是固有的编码到酵母基因组中，它可能发挥更重要的作用，在转录调控比以前认为的。
2012-04-18 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.MN
Modelling the evolution of transcription factor binding preferences in complex eukaryotes
转录因子（TF）通过与具有特定序列偏好的DNA结合来发挥其调节作用。然而，不同的TF可以部分地共享它们的结合序列，由于它们共同的进化起源。这种结合的“冗余”定义了一种通过将具有类似结合偏好的TF分组来将TF组织在“基序家族”中的方式。由于这些最终定义TF靶基因，基序家族组织需要有关转录调控结构的信息，因为它已被进化所塑造。专注于人类TF剧目，我们表明，一个参数的进化模型的死亡-创新型可以解释TF的经验ripartition基序家庭，并允许突出相关的进化力量在这个组织的起源。此外，该模型允许查明几个偏离中性的情况下，它假设：三个过度扩大的家庭（包括HOX和FOX基因），一组的“单”TF的重复似乎是选择反对，和高于平均水平的多样化的结合偏好的TF与锌指DNA结合域。最后，在不同的真核生物物种的TF基序家族组织的比较表明，与生物体的复杂性结合的冗余增加。
2018-12-04 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.PE
A Multi-Label Temporal Convolutional Framework for Transcription Factor Binding Characterization
本文提出一种多标签时间卷积框架，用于识别DNA序列中多个转录因子的结合位点，通过捕捉TF间的相关性和协同调控机制，揭示生物有意义的motif和共结合模式。
2026-03-12 cs.AI cs.LG q-bio.GN
DNA sequence correlations shape nonspecific transcription factor-DNA binding affinity
转录因子（TF）是在基因组的启动子区域结合DNA并且促进或抑制基因表达的调节蛋白。在这里，我们预测分析，增强同源寡核苷酸序列的相关性，如聚（dA：dT）和聚（dC：dG）束，统计学上增强非特异性TF-DNA结合亲和力。这种预测是通用的和定性的模型的微观参数无关。我们发现，非特异性TF结合亲和力普遍控制的强度和对称性的DNA序列相关性。我们进行相关性分析的酵母基因组，并表明，DNA区域高度占据TF表现出更强的同源寡核苷酸序列的相关性，从而更高的非特异性结合的倾向，相比，占用区域。我们认为，这种效应起到了一个有效的本地化潜力的作用，提高准一维扩散的TF在DNA附近，加快随机搜索过程中的特定TF结合位点。预测的效果也强加了TF-DNA结合基序的大小上界。
2011-11-13 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.MN
Explainable AI in Genomics: Transcription Factor Binding Site Prediction with Mixture of Experts
Machine Learning, Moffitt Cancer Center（机器学习，莫菲特癌症中心）；Department of Electrical and Computer Engineering, Rowan University（电气与计算机工程系，罗文大学）；Electrical Engineering, Fairleigh Dickinson University（电气工程，费尔莱斯迪金逊大学）
本文提出基于专家混合模型的转录因子结合位点预测方法，整合多个预训练CNN专家模型，并引入ShiftSmooth归因技术提升可解释性，在分布外场景中表现优越。
2025-07-18 cs.LG q-bio.GN
Binding of bivalent transcription factors to active and inactive regions folds human chromosomes into loops, rosettes and domains
生物物理学家正在模拟间期染色体的构象，通常是根据实验确定的接触频率来确定遗传图谱上遥远片段之间的相互作用强度。在这里，相反，我们开发了一个无拟合的最小模型：二价红色和绿色的“转录因子“结合到珠子（“染色质”）中的同源位点，形成分子桥稳定环。在没有额外的显式力的情况下，分子动力学模拟显示，结合的“因子”自发地聚集在一起-红色与红色，绿色与绿色，但很少红色与绿色-产生让人想起转录工厂的结构。仅将两个转录因子（或蛋白质）与人类染色体的活性和非活性区域结合，就产生了与实验中所见非常相似的染色体结构域、拓扑结构域和接触图。这种新兴的“桥接诱导的吸引力”被证明是一种强大的，简单的，通用的力量，能够组织间期染色体在所有尺度。
2015-11-05 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Bayesian Clustering of Transcription Factor Binding Motifs
在活细胞中，基因通常由称为转录因子（TF）的蛋白质调节，这些转录因子直接与特定基因附近的短DNA片段结合。这些结合位点具有保守的核苷酸外观，称为基序。最近的几项转录调控研究需要减少大量的基序到集群的基础上，他们的核苷酸组成的相似性。我们提出了一个原则性的方法，这个聚类问题的基础上贝叶斯层次模型，占内和之间的主题的变化。我们使用的狄利克雷过程先验分布，允许集群的数量变化，我们还提出了一种新的概括，允许每个图案的核心宽度变化。该聚类模型的实现，使用吉布斯采样策略，在几个集合的转录因子基序矩阵。我们的集群提供了一种方法，通过它来组织转录因子的基础上结合基序的相似性，这可以用来减少基序冗余的大型数据库，如JASPAR和TRANSFAC。最后，我们的聚类程序已被用于结合发现的进化保守的图案来预测共调节基因。我们的狄利克雷过程先验分布的替代方案进行了探索，但没有显示出实质性的差异，我们的数据集的聚类结果。我们的贝叶斯聚类模型的基础上的Dirichlet过程有几个优势，传统的聚类方法，可以使我们的程序适当的和有用的许多聚类应用。
2006-10-22 math.ST q-bio.GN stat.ME
Predicting Transcription Factor Binding Sites using Transformer based Capsule Network
National Research Council of Italy（意大利国家研究委员会）；National Institute of Technical Teachers' Training and Research（国家技术教师培训与研究所）
本文提出DNABERT-Cap，一种基于Transformer的胶囊网络，用于预测转录因子结合位点，在五个细胞系的基准数据集上平均AUC超过0.91，并优于现有深度学习方法。
2023-12-28 cs.AI cs.LG q-bio.GN
GCBLANE: A graph-enhanced convolutional BiLSTM attention network for improved transcription factor binding site prediction
Don Bosco College of Engineering（唐 bosco 工程学院）
本文提出图增强卷积 BiLSTM 注意力网络 GCBLANE，融合图神经网络、卷积、多头注意力与循环层，从 DNA 序列中识别 TFBS，并在多个 ENCODE ChIP-Seq 基准上取得优于多模态先进模型的 AUC。
2025-03-16 cs.LG q-bio.GN q-bio.QM
Causal dictionary learning reveals and validates transcription-factor binding features in genomic language models
Columbia University Irving Medical Center（哥伦比亚大学伊文思医疗中心）
研究针对基因组语言模型内部表示不透明问题，引入结合稀疏字典学习与因果干预的框架，训练自动编码器提取转录因子结合特征，开发去混淆协议并因果验证，为基因组深度学习可解释性提供计算标准。
2026-07-23 cs.AI cs.LG q-bio.GN
Beyond position weight matrices: nucleotide correlations in transcription factor binding sites and their description
基因组DNA上转录因子结合位点（TFBS）的识别对于理解和预测基因网络中的调控元件具有重要意义。TFBS基序通常由位置权重矩阵（PWMs）描述，其中每个DNA碱基对独立地有助于转录因子（TF）结合，尽管越来越多的证据表明碱基对位置之间的相互依赖性。最近关于TF结合DNA区域的全基因组数据的可用性提供了重新详细讨论TF结合{ \em in vivo}的这个问题的可能性。在这里，我们使用了可用的苍蝇和小鼠ChIPseq数据，并表明独立模型通常不会重现TFBS的观察统计数据，从而概括了以前的观察结果。我们进一步表明，TFBS的描述和可预测性可以系统地提高考虑成对相关性的TFBS通过最大熵的原则。由此产生的成对相互作用模型是正式等效的无序波茨模型的统计力学，它概括了以前的方法相互依赖的位置。它的结构允许两个或更多个碱基对的共变异，以及二级基序。虽然模型组成的混合物的PWM也有这最后一个功能，我们表明，成对的相互作用模型优于它们。显着的成对相互作用被发现是稀疏的，并发现占主导地位的连续碱基对之间。最后，使用一个成对的相互作用模型的识别TFBS的显示给显着不同的预测比一个模型的基础上独立的位置。
2013-02-18 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.GN
TFBS-Finder: Deep Learning-based Model with DNABERT and Convolutional Networks to Predict Transcription Factor Binding Sites
Siksha ‘O’ Anusandhan (Deemed to be University)（锡克沙‘奥’阿努桑丹（推定大学））；Institute for System Analysis and Computer Science “Antonio Ruberti”, National Research Council of Italy（意大利国家研究委员会系统分析与计算机科学研究所“安东尼奥·鲁贝蒂”）
本文提出TFBS-Finder，结合预训练DNABERT、CNN、MCBAM与MSCA模块预测转录因子结合位点，在165个ENCODE ChIP-seq数据集上验证了其优于现有方法的性能。
2025-02-03 cs.AI cs.LG q-bio.GN
MicroRNAs preferentially target the genes with high transcriptional regulation complexity
近年来，microRNA（miRNAs）已成为一类重要的基因调控因子，在转录后水平负调控动物基因组中约1/3的基因表达。然而，目前还不清楚为什么有些基因受到miRNA的调控，而另一些则不受，即动物基因组中miRNA调控的原理是什么。本研究系统地分析了转录因子与miRNA在基因调控中的关系。我们发现具有更多TF-结合位点的基因具有更高的被miRNA靶向的概率，并且平均具有更多的miRNA-结合位点。这一观察结果表明，具有较高顺式调控复杂性的基因在转录水平上更协调地受到TF的调控，而在转录后水平上受到miRNA的调控。这是对基因表达协调调控机制的一个潜在的新发现。基因本体分析进一步证明这种协调调控在发育基因中更为普遍。
2006-12-30 q-bio.GN q-bio.MN
QPS -- quadratic programming sampler, a motif finder using biophysical modeling
我们提出了一个马尔可夫链蒙特卡罗算法的核苷酸序列的局部比对，旨在推断推定的转录因子结合位点，被称为二次规划采样。新的基序发现者结合了转录因子结合位点识别的详细生物物理建模，其产生了将推定的结合位点与其他/背景序列区分开的内在阈值。我们验证的主要功能的算法上的一个样本的四个启动子区从大肠杆菌。所得到的基序描述可以容易地在全基因组上进行评估，以鉴定新的推定结合位点。
2008-02-02 q-bio.GN q-bio.QM
The evolution of complex gene regulation by low specificity binding sites
转录因子结合位点在物种内和物种间的特异性各不相同。结合特异性对基因表达的进化具有强烈的影响，因为它决定了调控相互作用的获得和丧失的容易程度。尽管如此，我们对什么样的进化力量决定了结合位点的特异性的理解相对贫乏。在这里，我们解决这个问题，通过研究多个结合位点组成的调控模块。使用群体遗传模型，我们表明，更复杂的调控模块，由更多的结合位点，必须采用结合位点，是单独的特异性较低，相比不太复杂的调控模块。这种效应是非常普遍的，并且它与模块的调节逻辑无关。我们将这种现象归因于无法稳定选择，以保持在大型调控模块中的高度特异性位点。我们的分析有助于解释酵母调控网络中广泛的经验趋势：与具有较少调控因子的基因相比，具有较多转录调控因子的基因具有较少特异性结合位点的特征，并且其特异性的差异较小。同样，我们的研究结果也有助于解释众所周知的趋势，对较低的特异性，在转录因子结合位点的高等真核生物，执行复杂的监管任务，相比原核生物。
2012-11-30 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.PE
The influence of transcription factor competition on the relationship between occupancy and affinity
转录因子（TF）是与DNA上的特定位点结合并调节基因活性的蛋白质。确定TF分子结合的位置以及它们在靶位点上花费的时间是理解转录调控的关键。通常认为TF与DNA结合的自由能（位点的亲和力）与TF保持结合的时间（位点的占用率）高度相关。然而，知道结合能不足以推断实际的结合位点占有率。通过亲和力预测的占有率和观察到的占有率之间的这种不匹配可能由各种因素引起，例如TF丰度、TF之间的竞争或DNA上位点的排列。我们研究了TF对一组结合位点的亲和力与其占有率之间的关系。特别是，我们认为在大肠杆菌中的乳糖阻遏物（lacI）的情况下，并进行随机模拟的TF动力学的DNA上的各种组合的lacI丰度与TF的竞争，有助于大分子拥挤。我们的研究结果表明，对于中等和高亲和力的网站，TF的竞争并没有发挥显着的作用，在基因组占用，除了在情况下，当大量的lacI显着增加，或当使用低信息含量PWM。然而，对于中等和低亲和力位点，TF丰度的增加（对于lacI或其他分子）导致在几个位点的占有率增加。关键词：易化扩散，位置权重矩阵，热力学平衡，模体信息含量，分子拥挤
2013-03-27 q-bio.GN q-bio.MN
Motif Discovery through Predictive Modeling of Gene Regulation
我们提出了MEDUSA，一个整合的方法，通过整合启动子序列和基因表达数据来学习转录因子结合位点的模体模型。我们使用一种基于boosting的现代大余量机器学习方法，从候选结合序列的高维搜索空间中进行特征选择，同时避免过拟合。在算法的每次迭代中，MEDUSA建立了一个基序模型，该模型在基因的启动子区域中的存在，加上实验中调节因子的活性，可以预测差异表达。通过这种方式，我们了解到的基序是功能性的和预测的调节反应，而不是简单地在启动子序列中过度表达的基序。此外，MEDUSA产生了转录控制逻辑的模型，该模型可以预测生物体中任何基因的表达，给定靶基因的启动子区的序列和一组已知或推定的转录因子和信号分子的表达状态。每个基序模型是$k$长度序列、二聚体或PSSM，PSSM是通过具有相似增强损失的序列的凝聚概率聚类而构建的。通过将MEDUSA应用于酵母中的一组环境应激反应表达数据，我们学习了其预测靶基因差异表达的能力优于TRANSFAC数据集和先前公布的候选PSSM集的基序。我们还表明，MEDUSA检索许多实验证实的结合位点与环境应激反应的文献。
2007-01-15 q-bio.GN
Classification of Saccharomyces cerevisiae promoter regions into distinct chromatin classes reveals the existence of nucleosome-depleted hotspots of transcription factor occupancy
转录因子（TF）在细胞中作为转录机制或染色质修饰复合物的位点特异性和条件特异性募集者发挥重要作用。然而，从DNA序列预测TF占据基因组的体内分布仍然是一个重大挑战，这取决于与其他染色质相关蛋白的复杂相互作用。通过对在丰富培养基中获得的138个TF的ChIP芯片数据进行仔细的再分析，我们能够对S.酿酒酵母分为15个不同的染色质类型。其中之一包含所有启动子的5%，并且是独特的，因为它被（基本上）在丰富培养基中表达的所有TF高度占据。这些TF占据的“热点”是强烈核小体耗尽的，并且优先被染色质重塑复合物和复制起点复合物（ORC）靶向。它们也是唯一富含预测的Rap 1 p和Pdr 1 p结合位点的染色质类型，我们发现它们与AAA/TTT基序协同工作，已知AAA/TTT基序影响局部DNA结构，以减少核小体占据。两者合计，我们的研究结果揭示并表征了一种新型的本地染色质结构在酵母。
2011-06-02 q-bio.GN
Transcriptional Similarity in Couples Reveals the Impact of Shared Environment and Lifestyle on Gene Regulation through Modified Cytosines
基因表达是一种复杂的数量性状，受遗传和非遗传调节因子（包括环境因素）的影响。评估环境对基因表达调控的贡献，并确定哪些基因更可能受到环境因素的影响，对于理解人类复杂的性状是很重要的。我们假设，通过夫妻生活在一起，可能存在共同调节的基因，这些基因可能反映了共同的生活环境（例如，饮食、室内空气污染物、行为生活方式）。来自国际人类基因组单体型图计划的非洲血统无关夫妇（YRI，来自尼日利亚伊巴丹的约鲁巴人）的淋巴母细胞样细胞系（LCL）为我们通过比较丈夫和妻子之间的基因表达水平来表征夫妇中的基因表达模式提供了独特的模型。引人注目的是，在5%的错误发现率（FDR）下，发现778个基因在夫妇中的变异比随机配对的个体小得多。由于假设随机交配社会，一般人群中无关家庭成员之间的遗传变异预计是相同的，因此非遗传因素（例如，表观遗传系统）更可能是夫妇中观察到的转录相似性的介导者。因此，我们评估了修饰的胞嘧啶对那些在夫妇中显示转录相似性的基因的贡献，以及这些CpG位点与其他基因调控元件，如转录因子结合位点（TFBS）的关系。我们的研究结果表明，夫妇的转录相似性可能反映了共享的共同环境，部分通过胞嘧啶修饰介导。
2016-05-24 q-bio.GN
Identification and characterization of unique to human regulatory sequences in embryonic stem cells reveal associations with transposable elements, distal enhancers, non-coding RNA, and DNA methylation-driven mechanisms of genome editing
The Stanford University School of Medicine（斯坦福大学医学院）；Sanford-Burnham Medical Research Institute（桑福德-伯纳姆医学研究所）；Genlight Technology Corporation（Genlight科技有限公司）
研究发现人类胚胎干细胞中独特的调控序列与转座子、增强子、非编码RNA及DNA甲基化机制相关，提出NANOG和POU5F1蛋白质在远端调控元件中的功能模型。
2014-04-03 q-bio.GN
Specificity-determining DNA triplet code for positioning of human pre-initiation complex
转录因子仅通过特异的共有结合位点结合DNA的观点最近受到质疑。在Pugh和Venters的一项开创性研究中，没有鉴定出用于定位人前起始复合物（PIC）的特异性共有基序。在这里，我们发现，非共识，统计，DNA三联体代码提供了定位的人类PIC的特异性。特别是，我们揭示了一个高度非随机的，重复的核苷酸三联体的统计模式，与全基因组范围内的结合偏好的PIC芯片外测测量。我们分析了转录起始位点（TSS）附近的三联体富集和耗尽，并确定了对PIC-DNA非共有结合具有最强影响的三联体。我们的研究结果构成了一个新的设计原则，在人类基因组中的蛋白质-DNA识别的概念验证，这可以导致更好地理解转录调控的机制。
2016-11-23 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.MN
Gene silencing and large-scale domain structure of the E. coli genome
H-NS染色体组织蛋白在E.大肠杆菌可以稳定基因组DNA环，并形成与基因表达抑制有关的寡聚体结构。受染色体组织、蛋白质结合和基因表达之间的联系的启发，我们分析了各种来源的公开可用的基因组数据集，从全基因组蛋白质结合谱到进化信息，探索染色体组织、基因沉默、假基因定位和水平基因转移之间的联系。我们报告存在的转录沉默的连续区域对应的大区域的H-NS蛋白结合沿基因组，其位置表明可能与已知的大规模的染色体组织的功能。
2012-09-28 q-bio.GN
Stochastic modeling of gene activation and application to cell regulation
转录因子（TF）是基因表达的关键调节因子。基于经典的情况下，TF搜索过程中切换之间的一维运动沿DNA分子和自由布朗运动在核中，我们研究了到达时间的几个TF到多个结合位点，并推导出，在竞争性结合配体的存在下，几个目标网站的绑定的概率。然后，我们将我们的研究结果应用于驼背调节bicoid在苍蝇胚胎中，我们提出了一个一般的机制，允许细胞读取形态发生梯度和专门根据他们在胚胎中的位置。
2010-10-14 q-bio.GN
Quantum annealing versus classical machine learning applied to a simplified computational biology problem
转录因子调节基因表达，但这些蛋白质如何识别并特异性结合其DNA靶标仍有争议。机器学习模型是揭示交互机制的有效手段。在这里，我们研究了量子机器学习方法预测结合特异性的能力。使用从实际结合亲和力实验中获得的少量DNA序列的简化数据集，我们训练了一个市售的量子退火机来对转录因子结合进行分类和排序。将结果与相同简化数据集的最先进的经典方法进行比较，包括模拟退火，模拟量子退火，多元线性回归，LASSO和极端梯度提升。尽管存在技术限制，但我们发现对于这些相当小的训练数据集，使用量子退火器在分类性能和几乎相等的排名性能方面略有优势。因此，我们提出量子退火可能是一种有效的方法来实现某些计算生物学问题的机器学习。
2018-02-28 q-bio.GN quant-ph
Nonequilibrium model of short-range repression in gene transcription regulation
转录因子是通过激活或抑制基因转录来调节基因活性的蛋白质。一类特殊的转录抑制因子通过短程机制起作用，使局部DNA区域无法被激活因子结合，从而对靶基因提供间接抑制作用。这种机制通常是假设阻遏物与DNA在热力学平衡下相互作用，忽略了基因调控区的某些构型。我们详细说明了一个更一般的非平衡模型的短程镇压使用的图形形式主义的基因状态之间的转换，我们应用分析计算比较它与平衡模型的镇压强度和表达噪音。与平衡方法相反，新模型使我们能够将两种基本的短程抑制机制分开。第一种机制与介导染色质凝聚的因子的募集有关，第二种机制涉及介导染色质松散的因子的阻断。非平衡模型显示出更好的性能上先前发表的基因表达数据获得的转录因子控制果蝇的发展，而且它预测，第一个阻遏机制是最有利的在这个系统中。所提出的方法可以扩展到更大的基因网络，并可用于推断特定的模式和参数的转录调控的基因表达数据。
2022-04-11 q-bio.GN q-bio.MN
Pervasive variation of transcription factor orthologs contributes to regulatory network evolution
转录调控网络的差异是在生物体中观察到的许多表型变异的基础。顺式调控元件的改变被广泛认为是调控网络进化的主要方式，然而也观察到了由于转录因子（TF）变异而导致调控网络趋异的例子。为了系统地确定转录因子在多大程度上有助于调控分歧，我们分析了最大的一类后生动物转录因子，Cys 2-His 2锌指（C2 H2-ZF）转录因子的进化，跨越12个果蝇物种跨越约4500万年的进化。值得注意的是，我们发现果蝇中所有C2 H2-ZF 1对1直系同源物中有很大一部分表现出可能影响其DNA结合特异性的变异。除了C2 H2-ZF结构域的丢失和募集，我们发现在D.黑腹果蝇和其他种类的苍蝇。这些不同的DNA接触残基，发现在约66%的D。黑腹果蝇C2 H2-ZF基因在我们的分析中，对应于所有注释的D.黑腹TF，显示出功能限制的证据：它们倾向于在系统发育分支中保守，并且比其他分歧残基进化得更慢。这些相同的变异很少被发现的多态性在人口的D。黑腹果蝇，表明它们的快速固定。这些动态域的预测特异性在系统发育距离上逐渐变化，表明TF分歧的逐步进化轨迹。此外，尽管具有保守的C2 H2-ZF结构域的蛋白质在发育功能中富集，但具有不同结构域的那些蛋白质没有表现出功能富集。我们的工作表明，一个子集的高度动态的，很大程度上未经研究的TF是一个可能的来源，在果蝇和其他后生动物的监管变化。
2014-07-01 q-bio.GN q-bio.PE
Transcription-driven genome organization: a model for chromosome structure and the regulation of gene expression tested through simulations
目前的人类基因组折叠模型看到了一个层次结构，从染色体区域，通过A/B区室和TAD（拓扑关联结构域），到由粘着蛋白和CTCF稳定的接触结构域。然而，这种折叠的分子机制以及折叠影响转录活性的方式仍然不清楚。在这里，我们回顾了物理原理驱动蛋白质绑定到长聚合物成簇环包围，并提出了一个简约而全面的模型的方式组织决定功能。我们认为，集群的活性RNA聚合酶和它们的转录因子是主要的建筑特征，然后，接触域，TADs，和车厢只是反映一个或多个环和集群。我们建议将一个基因拴在一个包含适当因子的簇附近-一个转录工厂-增加了发射频率，并为目前许多关于增强子，超级增强子，边界和eQTL（表达数量性状基因座）的作用的难题提供了解决方案。因此，任何基因的活性都直接受到3D空间中其周围其他转录单位活性的影响，这得到了转录因子与长聚合物上同源位点结合的布朗动力学模拟的支持。
2020-10-01 physics.bio-ph q-bio.CB q-bio.GN
MotifMark: Finding Regulatory Motifs in DNA Sequences
Georgia Institute of Technology（佐治亚理工学院）；Emory University（埃默里大学）
蛋白质和DNA之间的相互作用是许多生物过程中的关键驱动力，如转录调控、修复、重组、剪接和DNA修饰。DNA-结合位点的鉴定和靶蛋白与这些区域结合的特异性是理解这些生物活性机制的两个重要步骤。最近出现了一些高通量技术，试图量化蛋白质和DNA基序之间的亲和力。尽管这些技术取得了成功，但它们也有自己的局限性，无法精确表征基序，因此需要进一步的下游分析，以从大量嘈杂和不准确的数据中提取有用和可解释的信息。在这里，我们提出了MotifMark，一种新的算法，基于图论和机器学习，可以找到候选探针的结合位点，并根据潜在的转录因子对其特异性进行排名。我们开发了一个管道来分析来自紧凑的通用蛋白质结合微阵列的实验数据，并将其与两种最准确的基序搜索方法进行基准测试。我们的研究结果表明，基序标记可以是一个可行的替代技术预测基序的蛋白质结合微阵列和可能的其他相关的高通量技术。
2017-05-04 cs.LG q-bio.GN q-bio.QM
Extrinsic and intrinsic nucleosome positioning signals
在真核基因组中，核小体的功能是压缩DNA，并通过简单的物理封闭和提供大量共价表观遗传标签的底物来调节对DNA的访问。虽然体外核小体位置仅由序列决定，但体内与其他DNA结合因子的竞争和染色质重塑酶的作用需要量化。我们开发了一个生物物理模型的DNA弯曲能的序列依赖性，并验证了它对体外核小体形成的自由能和核小体晶体结构的集合，我们还成功地设计了强和弱的组蛋白结合序列从头开始。对于来自酿酒酵母的体内数据，最强的定位信号来自与其他因子的竞争。基于单独的序列，我们的模型预测，功能性转录因子结合位点有被核小体覆盖的趋势，但在体内未被覆盖，因为功能性位点聚集在单个核小体足迹内，使得转录因子协同结合。同样，当包含TATA结合蛋白时，裸DNA TATA区域核小体结合的微弱增强变成了强烈的耗尽，与实验定量一致。在特定位点的预测也大大提高了包括竞争因素。我们的物理接地模型区分基因组序列可以影响核小体位置的多种方式，从而为几个重要的实验结果提供了另一种解释。
2008-05-27 q-bio.BM q-bio.GN
Finding regulatory sites from statistical analysis of nucleotide frequencies in the upstream region of eukaryotic genes
我们讨论了两种新的方法来提取相关的生物信息的转录因子（特别是确定其结合序列）从统计分布的寡核苷酸在基因的上游区域。这两种方法都是基于一个“调控网络”的概念，负责基因的各种表达模式。特别是，我们专注于家庭的共调节基因，并寻找同时存在于这些基因的上游区域的同一套转录因子结合位点。我们讨论了两个例子，很好地体现了这两种方法的特点：在果蝇糖酵解的协同调节和酿酒酵母的二次突变。
2002-01-16 cond-mat physics.bio-ph q-bio.GN
Nucleosome-mediated cooperativity between transcription factors
转录因子（TF）与顺式调节区（CRR）的协同结合对于发育和其他过程中基因表达的精确性是必不可少的。经典的协同模型需要TF之间的直接相互作用，从而限制了CRR中TF位点的排列。相反，基因组和功能研究表明，在这种安排与可变的距离，网站的数量，和身份的参与TF的很大的灵活性。这种灵活性与TF之间直接相互作用的协同性不一致。在这里，我们证明了非相互作用的TF之间的强协同性可以通过它们与核小体的竞争来实现。我们发现，核小体介导的协同机制在数学上是相同的Monod-Wyman-Changeux（MWC）模型的血红蛋白的协同。这种令人惊讶的平行性提供了深刻的见解，血红蛋白的异向性调节（例如玻尔效应）与核小体定位序列和染色质修饰在基因调控中的作用之间存在相似之处。表征的机制与许多实验结果是一致的，允许实质性的灵活性和模块化的CRR，并提供了广泛的基因组和进化的观察的理由。血红蛋白的协同性和转录调控的协同性之间惊人的相似之处，指向一个新的设计原则，可以用于生物系统的范围。
2009-01-19 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.SC
Hematopoietic cancers and Nup98 fusions: determining common mechanisms of malignancy
染色体畸变在白血病中非常常见，并且已经描述了几种能够恶性转化的复发突变。这些突变通常发生在造血干细胞（HSC）中，将其转化为白血病干细胞。NUP 98基因易位是这种染色体畸变的一个实例;这些易位产生含有NUP 98的N-末端部分和融合伴侣的C-末端的融合蛋白。超过75%的Nup 98融合体可以与染色质相互作用，并导致基因表达的变化。因此，我假设nup 98融合体在细胞中充当流氓转录调节因子。从表达Nup 98融合体的HSC收集先前发表的基因表达数据（微阵列），我们可以产生数据来证实这一假设。几种不同的融合影响相似基因的表达;这些基因参与细胞中的一些生物学过程：胚胎发育，免疫系统形成和染色质组织。去调控基因在其调控区也存在相似的转录因子结合位点。这些转录转录因子之间通过蛋白质相互作用和转录调控相互联系，在细胞周期调控、胚胎发育、造血、细胞凋亡和染色质修饰等方面发挥重要作用。
2012-10-15 q-bio.GN q-bio.MN
DeepVRegulome: DNABERT-based deep-learning framework for predicting the functional impact of short genomic variants on the human regulome
Stony Brook University（石溪大学）；Renaissance School of Medicine, Stony Brook University（石溪大学文艺复兴医学院）；Northwestern University Feinberg School of Medicine（西北大学范伯格医学院）；Northwestern University（西北大学）
针对全基因组测序揭示的非编码短变异功能影响难测问题，开发DeepVRegulome框架，整合464个微调DNABERT模型及多种分析工具，经基准测试和比较，确定相关突变并关联患者预后，代码等公开。
2026-07-29 cs.AI cs.LG q-bio.GN
Two distinct logical types of network control in gene expression profiles
在细菌等单细胞生物中，在一种环境中有益的相同获得性突变在另一种环境中可能是限制性的。然而，不断发展的大肠杆菌种群在适应方面表现出显着的灵活性。维持遗传灵活性的机制仍不清楚。在大肠在大肠杆菌中，基因表达的转录调控既涉及以高亲和力结合特定DNA位点的专用调节因子，也涉及全局调节因子-细菌类色体的丰富DNA结构蛋白结合多个低亲和力位点，从而调节DNA的超螺旋密度。第一种形式的转录调控主要是成对的和特定的，代表数字控制，而第二种形式是（在强度和分布）连续的，代表模拟控制。在这里，我们看看来自显着的基因表达变化的两种形式的控制下的有效网络的属性，并发现在一种类型的控制（例如，由突变引起的全局DNA结构因子）的限制，另一种类型可以补偿受损的调节。全球监管机构的突变显着增强数字控制;在全球DNA架构蛋白质的存在下，监管主要是模拟类型，耦合空间相邻的基因组位点;我们的数据表明，两种逻辑上不同类型的控制相互平衡。通过揭示两种不同的逻辑类型的控制，我们的方法提供了基本的见解转录调控的组织原则和缓冲遗传灵活性的机制。我们预计，区分逻辑控制类型的一般概念将适用于许多复杂的生物网络。
2007-09-20 q-bio.GN q-bio.MN
