Extensive divergence of transcription factor binding in Drosophila embryos with highly conserved gene expression
Mathilde Paris, Tommy Kaplan, Xiao Yong Li, Jacqueline E. Villalta, Susan E. Lott, Michael B. Eisen
基因表达高度保守的果蝇胚胎中转录因子结合的广泛差异
Extensive divergence of transcription factor binding in Drosophila embryos with highly conserved gene expression
机构、总结、中文摘要均由AI分析而来，可能存在错误，请以论文正文为准。
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Virtual in situs: Sequencing mRNA from cryo-sliced Drosophila embryos to determine genome-wide spatial patterns of gene expression
基因表达的复杂的空间和时间模式是胚胎分化的基础，但目前还不存在有效的全基因组确定发育过程中的空间表达模式的方法。转录本和蛋白质的原位成像是金标准，但即使高度自动化，应用于整个基因组也很困难且耗时。相比之下，测序是快速和全基因组的，但通常应用于均质化组织，从而丢弃空间信息。这些方法很可能最终会趋同，我们将能够原位测序RNA，同时确定它们的身份和位置。作为沿着这条道路的一步，我们开发的方法，冷冻切片个别胚盘阶段的果蝇胚胎沿前后轴和序列的mRNA从每个25微米的切片分离。我们推断基因表达的空间模式与先前通过原位杂交和显微镜确定的模式密切匹配。我们应用这种方法来产生从受精后不久到原肠胚形成的全基因组空间基因表达时间进程。我们确定了许多基因的空间格局，尚未被描述在几个正在进行的系统原位为基础的项目。这个简单的实验证明了将仔细的解剖解剖与高通量测序相结合以获得全基因组尺度上的空间分辨基因表达的潜力。
Multi-species network inference improves gene regulatory network reconstruction for early embryonic development in Drosophila
基因调控网络推断使用全基因组转录组测量响应于遗传、环境或动态扰动来预测基因之间的因果调控影响。我们假设进化也是一种合适的网络扰动，来自多个密切相关物种的数据整合可以改善基因调控网络的重建。为了验证这一假设，我们从6个果蝇物种早期胚胎发育期间测量的3，610个基因的时间基因表达数据预测网络，并将预测网络与5个物种发育转录因子的ChIP-chip和ChIP-seq相互作用的金标准网络进行比较。我们发现：（i）单物种网络的性能与测量金标准的物种无关;（ii）预测网络之间的差异反映了已知的遗传学和物种之间的生物学差异;（iii）一个整合的共识网络，它最大限度地减少了所有单物种网络的边缘增益和损失的总数，比任何单个网络都表现得更好。我们的研究结果表明，在一个进化保守的系统中，整合多个物种的可比实验数据，提高了基因调控网络的推理。他们提供了一个基础，为今后的研究，许多多物种的基因表达数据集的其他生物过程中的文献。
A comparative analysis of transcription factor expression during metazoan embryonic development
在胚胎发育过程中，一个复杂的有机体是从一个单一的起始细胞形成的。这些生长和分化的过程是由大的转录变化驱动的，这些转录变化跟随转录因子（TF）的表达和活性。本研究旨在比较不同后生动物组胚胎发育过程中TF的表达：脊椎动物的代表（Danio rerio，Xenopus tropicalis），一种脊索动物（玻璃海鞘）和无脊椎动物门，如昆虫（黑腹果蝇、冈比亚按蚊）和线虫（秀丽隐杆线虫）进行取样，不同物种显示总体上非常相似的TF表达模式，TF表达在发育的初始阶段增加。在所有物种的早期阶段，C2 H2锌指转录因子的代表性过高，而同源异型盒转录因子的代表性不足。我们进一步聚类TF为每个物种的基础上，其定量的时间表达谱。这表明在脊椎动物和昆虫物种的发育中TF表达趋势非常相似。然而，分析更密切相关的物种之间的直链对的表达表明，大多数个别TF的表达是不保守的，重复和多样化的一般模型。热带爪蟾和斑马鱼TF表达的相似程度符合沙漏模型，热带爪蟾在尾芽早期和斑马鱼在体节后期TF表达的相似性最大。然而，对于黑腹果蝇和冈比亚按蚊，存在两个高TF转录组相似性的时期，一个是在进入果蝇发育的8-10小时的节肢动物同型阶段，另一个是在进入果蝇发育的16-18小时。
An excess of gene expression divergence on the X chromosome in Drosophila embryos; implications for the faster-X hypothesis
X染色体在异配子性别中以单拷贝形式存在，这种半合子性有望推动X染色体相对于常染色体的不寻常进化模式。例如，与常染色体相比，X染色体的半合子性可能导致较低的染色体有效种群大小，这表明X染色体可能更强烈地受到遗传漂变的影响。然而，X染色体也可能经历比常染色体更强的正选择，因为隐性有益突变在X染色体上的选择更明显，在那里它们将花费更少的时间被显性的、不那么有益的等位基因掩盖--这一提议被称为更快X假说。因此，实证研究表明，X染色体上的遗传趋异增加可能表明适应性或非适应性进化。我们测量了果蝇和果蝇中的基因表达。胚胎和成虫的近交系。在胚胎中，我们发现X染色体上的基因相对于常染色体上的基因的表达差异平均高出20%以上，但相比之下，在近交系中，X染色体上的基因表达变异显著较低。此外，Muller's D元件上的基因的表达趋异沿着通向暗子组的分支显著更大，在暗子组中该元件分离为新X染色体。在成人中，分歧是最大的X染色体上的男性，但不是女性，但在两种性别的近交系港口最低水平的基因表达变异的X染色体。我们认为不同的解释，我们的结果，并得出结论，他们是最一致的框架内的更快的X假设。
Transcript length mediates developmental timing of gene expression across Drosophila
转录具有长初级转录物的基因所需的时间可能限制它们在具有短有丝分裂周期的细胞中表达的能力，这种现象称为内含子延迟。由于如此短的周期是昆虫发育最早阶段的标志，我们使用果蝇发育时程表达数据来测试内含子延迟是否影响全基因组的基因表达，并确定其对基因结构进化的影响。我们发现，长合子表达，但不是母系沉积，基因表现出相当大的延迟表达相对于其较短的对应物，这种延迟持续了相当大的一部分的胚胎发生的~24小时。从转录物的5'和3'末端的RNA-seq覆盖的模式显示，这种延迟与它们不能终止转录一致，但与基于转录起始的调控控制不一致。高度表达的合子基因受到纯化选择以保持紧凑的转录区域，从而允许在果蝇胚胎发育中保存胚胎表达模式。我们建议，内含子延迟是一个未被充分认识的物理机制，影响两种模式的表达，以及整个果蝇的许多基因的基因结构。
Dynamics of Wolbachia pipientis gene expression across the Drosophila melanogaster life cycle
微生物与其多细胞宿主之间的共生相互作用对分子、细胞和有机体生物学产生了多方面的影响。为了确定参与维持与昆虫宿主的内共生关系的候选细菌基因，我们使用来自modENCODE项目的公开数据分析了整个果蝇生命周期中α-变形菌Wolbachia pipientis中基因表达的全基因组模式，该项目是在Wolbachia感染版本的ISO 1参考菌株中产生的。我们发现大多数Wolbachia基因在D.在整个生命周期的黑腹菌，但只有7.8%的1195沃尔巴克氏体基因表现出强大的阶段或性别特异性表达差异时，在“全息有机体”的背景下进行研究。在发育过程中差异表达的Wolbachia基因在D.黑腹菌胚胎发生的蛋白质，包括许多细菌膜、分泌系统和含锚定重复序列的蛋白质。性别偏向基因通常被组织为未表征基因的小操纵子，并且主要在成年男性中上调。黑腹的年龄依赖性的方式表明在细胞质不相容的潜在作用。我们的研究结果表明，沃尔巴克氏体基因表达在整个果蝇生命周期的大的变化是相对罕见的，在所有的宿主组织进行检测时，但候选基因，以了解兼性内共生体中的宿主-微生物相互作用，可以成功地确定使用全有机体表达谱。我们的工作还表明，挖掘D. Melanogaster提供了一组丰富的资源，以探测沃尔巴克氏体-果蝇共生的功能基础，并注释沃尔巴克氏体基因组的转录输出。
Revised Annotations, Sex-Biased Expression, and Lineage-Specific Genes in the Drosophila melanogaster group
在这里，我们提供了修改后的基因模型D。ananassae，黑腹叶蝉D. yakuba和D. simulans，其包括UTR和经验验证的内含子-外显子边界，以及使用模糊倒数最佳命中blast比较鉴定的直系同源物组。使用这些修订后的注释，我们进行差异表达测试，使用袖扣套件，以提供一个广泛的概述生殖组织和胴体之间的差异表达。我们鉴定了数千个在D. yakuba和D. simulans同源基因的表达模式与D. yakuba和D. simulans。我们确定了几种情况下，假定的多顺反子成绩单，指向一个组合的基因组中的转录通读，以及假定的基因融合和裂变事件跨类群。我们还确定了数百个谱系特异性基因在每个物种中没有爆炸击中任何其他果蝇物种，这是候选人的neofunctionalized蛋白质和遗传新颖性的潜在来源的转录本。
Stochastic modeling of gene activation and application to cell regulation
转录因子（TF）是基因表达的关键调节因子。基于经典的情况下，TF搜索过程中切换之间的一维运动沿DNA分子和自由布朗运动在核中，我们研究了到达时间的几个TF到多个结合位点，并推导出，在竞争性结合配体的存在下，几个目标网站的绑定的概率。然后，我们将我们的研究结果应用于驼背调节bicoid在苍蝇胚胎中，我们提出了一个一般的机制，允许细胞读取形态发生梯度和专门根据他们在胚胎中的位置。
Pervasive variation of transcription factor orthologs contributes to regulatory network evolution
转录调控网络的差异是在生物体中观察到的许多表型变异的基础。顺式调控元件的改变被广泛认为是调控网络进化的主要方式，然而也观察到了由于转录因子（TF）变异而导致调控网络趋异的例子。为了系统地确定转录因子在多大程度上有助于调控分歧，我们分析了最大的一类后生动物转录因子，Cys 2-His 2锌指（C2 H2-ZF）转录因子的进化，跨越12个果蝇物种跨越约4500万年的进化。值得注意的是，我们发现果蝇中所有C2 H2-ZF 1对1直系同源物中有很大一部分表现出可能影响其DNA结合特异性的变异。除了C2 H2-ZF结构域的丢失和募集，我们发现在D.黑腹果蝇和其他种类的苍蝇。这些不同的DNA接触残基，发现在约66%的D。黑腹果蝇C2 H2-ZF基因在我们的分析中，对应于所有注释的D.黑腹TF，显示出功能限制的证据：它们倾向于在系统发育分支中保守，并且比其他分歧残基进化得更慢。这些相同的变异很少被发现的多态性在人口的D。黑腹果蝇，表明它们的快速固定。这些动态域的预测特异性在系统发育距离上逐渐变化，表明TF分歧的逐步进化轨迹。此外，尽管具有保守的C2 H2-ZF结构域的蛋白质在发育功能中富集，但具有不同结构域的那些蛋白质没有表现出功能富集。我们的工作表明，一个子集的高度动态的，很大程度上未经研究的TF是一个可能的来源，在果蝇和其他后生动物的监管变化。
Hematopoietic cancers and Nup98 fusions: determining common mechanisms of malignancy
染色体畸变在白血病中非常常见，并且已经描述了几种能够恶性转化的复发突变。这些突变通常发生在造血干细胞（HSC）中，将其转化为白血病干细胞。NUP 98基因易位是这种染色体畸变的一个实例;这些易位产生含有NUP 98的N-末端部分和融合伴侣的C-末端的融合蛋白。超过75%的Nup 98融合体可以与染色质相互作用，并导致基因表达的变化。因此，我假设nup 98融合体在细胞中充当流氓转录调节因子。从表达Nup 98融合体的HSC收集先前发表的基因表达数据（微阵列），我们可以产生数据来证实这一假设。几种不同的融合影响相似基因的表达;这些基因参与细胞中的一些生物学过程：胚胎发育，免疫系统形成和染色质组织。去调控基因在其调控区也存在相似的转录因子结合位点。这些转录转录因子之间通过蛋白质相互作用和转录调控相互联系，在细胞周期调控、胚胎发育、造血、细胞凋亡和染色质修饰等方面发挥重要作用。
Nonequilibrium model of short-range repression in gene transcription regulation
转录因子是通过激活或抑制基因转录来调节基因活性的蛋白质。一类特殊的转录抑制因子通过短程机制起作用，使局部DNA区域无法被激活因子结合，从而对靶基因提供间接抑制作用。这种机制通常是假设阻遏物与DNA在热力学平衡下相互作用，忽略了基因调控区的某些构型。我们详细说明了一个更一般的非平衡模型的短程镇压使用的图形形式主义的基因状态之间的转换，我们应用分析计算比较它与平衡模型的镇压强度和表达噪音。与平衡方法相反，新模型使我们能够将两种基本的短程抑制机制分开。第一种机制与介导染色质凝聚的因子的募集有关，第二种机制涉及介导染色质松散的因子的阻断。非平衡模型显示出更好的性能上先前发表的基因表达数据获得的转录因子控制果蝇的发展，而且它预测，第一个阻遏机制是最有利的在这个系统中。所提出的方法可以扩展到更大的基因网络，并可用于推断特定的模式和参数的转录调控的基因表达数据。
Mapping Dynamic Histone Acetylation Patterns to Gene Expression in Nanog-depleted Murine Embryonic Stem Cells
胚胎干细胞（ESC）具有无限自我更新和分化成三个胚层中任何一个的潜力。自我更新的分子机制，维持多能性和谱系规范知之甚少，但最近的结果指出表观遗传机制的关键作用。在这项研究中，我们专注于量化组蛋白3乙酰化（H3K9，14 ac）对小鼠胚胎干细胞基因表达的影响。我们分析了全基因组组的组蛋白乙酰化模式和基因表达概况，测量了前五天的细胞分化沉默Nanog，一个关键的转录因子在ESC调控触发。我们探索组蛋白乙酰化数据的时间和空间动态及其与基因表达的相关性，使用监督和非监督统计模型。在全基因组范围内，乙酰化的变化与mRNA表达的变化显著相关，令人惊讶的是，这种一致性随着时间的推移而增加。我们在平衡交叉验证程序中量化组蛋白乙酰化对基因表达变化的预测能力。在一项深入的研究中，我们专注于小鼠ESC调控网络的核心基因，包括最近在全基因组RNAi筛选和PluriNet中鉴定的基因，PluriNet是一种计算衍生的干细胞签名。我们发现，与基因组的其余部分相比，ESC特异性基因显示出显着更多的乙酰化信号和更强的乙酰化降低随着时间的推移，这往往不是反映在一个一致的表达变化。这些结果揭示了组蛋白乙酰化和基因表达之间关系的复杂性，并进一步剖析了决定干细胞命运的多层调控机制。
Chromosomal rearrangements as a source of new gene formation in Drosophila yakuba
新基因的起源是进化生物学中最基本的问题之一。我们对新遗传物质出现的方式以及遗传物质如何塑造种群变异的理解仍然不完整。新基因和重复基因是选择作用的新遗传物质的关键来源。为了更好地理解这些新基因序列的起源，我们探索了结构变异可能改变表达模式并形成新转录本的方式。我们提供的证据表明，染色体重排是一种新的遗传变异，有利于在果蝇从头基因的形成来源。我们在14株D.日本料理。当现有基因的5'端与先前未转录的区域结合时，这些新基因继承转录起始信号和开放阅读框。这样的新基因将与新的肽序列一起出现，而不需要从非编码RNA到蛋白质的二级转换。这种新肽形成的机制与从头基因进展的经典理论形成对比，从头基因进展需要非编码中间体，其必须在通过假基因化损失之前获得新的突变。因此，这些突变提供了在单个突变步骤中从头基因创建和蛋白质序列形成的手段，回答了关于新基因形成的长期未决问题。我们进一步鉴定了134个现有基因的基因表达变化，表明这些突变可以改变基因调控。染色体重排的群体变异性是相当大的，在14个自交系中观察到2368个重排。在X染色体上发现的重排比任何常染色体都多，这表明X染色体更容易受到染色体改变的影响。
New gene formation in hybrid Drosophila
新基因的起源是基因创新最基本的过程之一。可用的新遗传物质的基质定义了自然界进化过程的结果。从历史上看，基因新奇性领域通常会在DNA水平上引用新的突变来解释新基因的起源方式。在这项工作中，我们探索了一个从根本上不同的上位相互作用的来源，可以创建新的基因序列的杂交。我们观察到在D. yakuba和D. santomea，一种在自然界中可以杂交的物种。新基因在性腺中的数量高于体细胞。我们观察到基于交叉方向的新基因创造的不对称性。在D. santomea female x D. Yakuba雄性杂交后代的卵巢中出现了大量的新转录本。yakuba female x D.桑托米亚男性。这些基因座代表了在杂交种中表达的全新转录本，但在杂交的任一亲本参考株中均不表达。我们进一步观察到等位基因激活，其中在一个谱系中沉默的转录物被另一个基因组的转录机制激活。这些结果指出了一种全新的新基因创造模型，它不依赖于DNA中新突变的形成。这些结果表明，遗传新颖性的爆发可以出现在杂交或基因渗入的一代。最终，这些过程预计将有助于基板的遗传新颖性在自然界中，广泛影响我们了解新的基因形成和杂交表型的性质。
Finding regulatory sites from statistical analysis of nucleotide frequencies in the upstream region of eukaryotic genes
我们讨论了两种新的方法来提取相关的生物信息的转录因子（特别是确定其结合序列）从统计分布的寡核苷酸在基因的上游区域。这两种方法都是基于一个“调控网络”的概念，负责基因的各种表达模式。特别是，我们专注于家庭的共调节基因，并寻找同时存在于这些基因的上游区域的同一套转录因子结合位点。我们讨论了两个例子，很好地体现了这两种方法的特点：在果蝇糖酵解的协同调节和酿酒酵母的二次突变。
Genomic regulatory architecture of human embryo retroviral LTR elements affecting evolution, development, and pathophysiology of Modern Humans
本研究揭示了人类胚胎逆转录病毒LTR元件在基因组调控网络中的作用，通过分析26个基因组-wide多模块调控网络，识别出69,573个显著的GRMs，揭示其对现代人类发育、生理及病理的深远影响。
Re-analysis of the Human Transcription Factor Atlas Recovers TF-Specific Signatures from Pooled Single-Cell Screens with Missing Controls
本文通过重新分析人类转录因子图谱数据集，利用外部对照和去噪策略恢复了61个转录因子的特异性特征，展示了数据在结合外部控制和可重复计算时的有效性。
Causes and Consequences of genetic background effects illuminated by integrative genomic analysis
个体突变的表型结果受其发生的野生型遗传背景的调节，尽管这种背景依赖性被广泛观察到，但我们不知道是否存在跨物种和性状的一般模式，也不知道其背后的机制，我们也缺乏关于突变如何与遗传背景相互作用以影响基因表达，以及这反过来又如何介导突变表型的知识。此外，遗传背景如何影响上位性模式仍不清楚。为了研究果蝇翅上扇形E3等位基因的遗传背景依赖性的遗传基础和基因组后果，我们通过渐渗实验和标记的RNA基因表达数据集的作图生成了多个新的基因组水平数据集。此外，我们使用两种常用的实验室菌株的亲本系的全基因组重测序来预测SD的多态性转录因子结合位点。我们将这些数据与先前发表的来自表达微阵列和修饰突变筛选的基因组数据集进行了整合。通过在多个数据集中搜索显示一致信号的基因，我们能够识别出一组强大的候选基因座，这些基因座有助于sd突变的背景依赖效应。我们还表明，以前报道的大多数背景依赖性修饰剂是由高阶上位性引起的，而不是定量非互补。这些研究结果提供了一个有用的基础，更详细的调查遗传背景的依赖，在这个系统中，这种方法很可能被证明是有用的，在探索其他性状的遗传基础。
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