C4植物的多尺度代谢模拟：将非线性基因组尺度模型与发育中的玉米叶片的叶尺度代谢相联系

代谢过程中的手性涌现

The Emergence of Chirality from Metabolism

本研究通过模拟生物圈规模代谢网络演化，揭示了非手性分子如何产生手性分子并形成手性富集规律，为理解生命起源中的手性选择及寻找生物特征提供了新途径。

大肠杆菌代谢通量的全局组织

Global organization of metabolic fluxes in the bacterium, Escherichia coli

细胞代谢是成千上万种代谢底物通过酶催化的生化反应相互转化的过程，是研究最多的复杂的细胞间分子相互作用网络。虽然个体反应到代谢网络的拓扑组织越来越好地理解，在不同的生长条件下，它们的全局功能利用的原则提出了许多悬而未决的问题。我们实现了一个通量平衡分析的E。大肠杆菌MG 1655代谢，发现网络利用是高度不均匀的：虽然大多数代谢反应有小通量，代谢的活动是由几个反应具有非常高的通量占主导地位。E.大肠杆菌通过重组主要在该高通量主干内的选择通量的速率来响应生长条件的变化。所确定的行为可能代表了所有细胞中代谢活动的普遍特征，对代谢工程具有潜在的影响。

在微生物代谢的通量空间中绘制高生长表型

Mapping high-growth phenotypes in the flux space of microbial metabolism

细胞代谢的实验和经验观察不能被理解为一个整体，如果没有他们的整合到一个一致的系统框架。然而，代谢通量表型的表征通常被简化为对单个最佳状态的研究，如最大生物量产量，这是迄今为止最常见的假设。在这里，我们面临的最佳增长解决方案，以整套可行的流量表型（FFP），这提供了一个基准，以评估最佳和高增长状态的可能性，并与实验结果的协议。此外，FFP图谱能够揭示代谢行为，例如在营养过剩条件下伴随糖指数增长的有氧发酵，这是使用基于最优性原则的标准模型无法达到的。完整FFP空间的信息内容为我们提供了一个探索和评估代谢行为和能力的地图，因此它为生物技术和生物医学应用开辟了新的途径。

相互作用代谢网络的自旋玻璃理论

Spin Glass Theory of Interacting Metabolic Networks

我们在一个统计力学的框架内，考虑到每个细胞的实际表型能力及其与邻居的相互作用，铸造相互作用的细胞的代谢。反应通量将是高维自旋矢量的分量，其值将受到化学计量学和代谢的能量需求的约束。在这幅图中，找到种群的表型状态就相当于寻找无序自旋模型的平衡状态。我们为任意代谢网络和相互作用提供了这个问题的一般解决方案。我们将此解决方案应用于代谢的简化模型和复杂的代谢网络，\emph{E. coli}的中心核心，并证明选择压力和相互作用的组合定义了一个复杂的表型空间。细胞可以专门生产或消耗在群体水平上相互补充的代谢物，这可以通过具有多个最小值的平衡相空间来描述，就像自旋玻璃模型一样。

活性反应核与代谢网络的可塑性

The Activity Reaction Core and Plasticity of Metabolic Networks

了解系统水平的适应性变化发生在一个有机体在响应环境的变化是当代生物学的一个关键问题。目前的建模方法，如基于约束的通量平衡分析（FBA）已被证明是非常成功的分析细胞代谢的能力，包括其能力，预测删除表型，代谢反应的相对通量值的计算能力和交替的最佳生长状态的属性。在这里，我们使用FBA来彻底评估大肠杆菌，幽门螺杆菌和酿酒酵母在30，000个不同的模拟环境中的代谢活性。我们确定了一组代谢反应，形成一个连接的代谢核心，在所有的生长条件下进行非零通量，其通量变化是高度相关的。此外，我们发现，催化核心反应的酶比催化非核心反应的酶表现出相当高的表型必要性和进化保守性。细胞代谢的特点是围绕一个进化保守的始终活跃的代谢核心组织了大量的物种特异性条件活性反应。最后，我们发现目前大多数干扰细菌代谢的抗生素都靶向核心酶，这表明我们的研究结果可能对抗菌药物靶点发现具有重要意义。

Opportunities at the interface of network science and metabolic modelling

Metabolism plays a central role in cell physiology because it provides the molecular machinery for growth. At the genome-scale, metabolism is made up of thousands of reactions interacting with one another. Untangling this complexity is key to understand how cells respond to genetic, environmental, or therapeutic perturbations. Here we discuss the roles of two complementary strategies for the analysis of genome-scale metabolic models: Flux Balance Analysis (FBA) and network science. While FBA estimates metabolic flux on the basis of an optimisation principle, network approaches reveal emergent …

无标度新陈代谢的免费午餐

The free lunch of a scale-free metabolism

在这项工作中，它表明，从现实的大规模模型推断的代谢通量分布中的无标度尾可以简单地是一个人工制品，由于参与的反应在philically不可行的周期，是无界的物理约束，并能够执行工作，而不消耗自由能。在校正热力学之后，代谢空间与物理限制因素进行有意义的缩放，从而获得更丰富的多峰结构，这可能导致对称性破缺，同时优化目标函数。

代谢基因网络的模块性作为肝细胞癌的预后生物标志物

Modularity of the metabolic gene network as a prognostic biomarker for hepatocellular carcinoma

代谢异常是癌症的一个新的标志。癌细胞利用有氧糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）来产生能量和合成生物质。了解癌症中的代谢重编程可以帮助设计针对代谢的治疗方法，从而改善预后。我们以前曾认为，恶性肿瘤的特征通常是癌症相关基因的表达模式更加模块化。在这项工作中，我们分析了代谢基因的表达模式的模块化方面的371肝癌（HCC）样本的癌症基因组图谱（TCGA）。我们发现，较高的模块化与糖酵解表型、较晚的肿瘤分期、较高的转移潜力和癌症复发显著相关，所有这些都导致总体预后较差。在复发的患者中，我们发现在早期至中期进展期间，更大的模块化与更差的预后相关。此外，我们开发了计算个体模块性的指标，这被证明是癌症复发和患者生存的预测指标，因此可以作为预后生物标志物。我们的总体结论是，更具侵袭性的HCC肿瘤，根据宿主生存概率的降低来判断，具有更多的代谢基因的模块化表达模式。这些结果可用于识别癌症驱动基因和药物设计。

大肠杆菌核心与生物合成代谢的紧凑模型

A compact model of Escherichia coli core and biosynthetic metabolism

本文提出了针对大肠杆菌K-12 MG1655的手动精选中等规模代谢模型iCH360，聚焦核心能量与生物合成代谢，克服了基因组规模模型难分析的问题，并展示了其在多种分析场景中的实用潜力。

代谢网络控制原理

Control principles of metabolic networks

破译代谢的控制原则及其与其他细胞功能的相互作用是生物医学和生物技术的核心。然而，理解代谢通量的有效控制对于大规模代谢网络仍然是难以捉摸的。现有的方法要么需要指定一个蜂窝目标，或者由于计算复杂性而限于小型网络。在这里，我们开发了一个有效的计算框架，通过引入一套完整的磁通耦合关系的磁通控制。我们分析了来自所有生命王国的23个代谢网络，并确定了促进其大规模控制的驱动反应。我们发现大多数单细胞生物比多细胞生物需要更少的控制。鉴定的驱动反应在大肠杆菌中处于强转录调控下。在人类癌细胞中，驱动反应在肿瘤发展中起着关键作用，代表着潜在的治疗靶点。所提出的框架有助于我们解开复杂疾病的调控原则，并在基因调控、信号传导和代谢的界面设计新的工程策略。

用于iPSCs的具有多重同位素示踪剂的代谢调控网络动力学建模

Metabolic Regulatory Network Kinetic Modeling with Multiple Isotopic Tracers for iPSCs

本文针对iPSCs培养过程开发了一个聚焦中枢碳代谢网络的机制动力学模型，利用多重同位素示踪剂等多条件数据学习代谢调控机制，经交叉验证能有效预测细胞代谢与培养动态，从而支持最优培养条件选择及再生医学的大规模制造。

代谢鲁棒性和网络模块化：一个模型研究

Metabolic robustness and network modularity: A model study

[背景]一些研究提到了网络模块性-网络可以很容易地分解为内部密集连接和彼此之间弱连接的子图-作为影响代谢鲁棒性的因素。在本文中，我们直接在一个新陈代谢模型系统中测量网络模块性和鲁棒性的几个方面之间的关系。[方法/主要发现]通过使用一个模型来生成化学反应系统，其中可以调整网络模块化，我们发现，鲁棒性随着代谢物浓度变化的模块化而增加，而随着酶表达的变化而减少。同样的模块化比例也适用于扰动后的弛豫速度。[结论/意义]模块性不是使代谢或多或少稳健的一般原则;这个问题需要针对系统的不同类型的扰动来具体解决。

揭示隐藏在代谢网络背后的几何结构

Uncovering the hidden geometry behind metabolic networks

代谢是生命和疾病背后的迷人细胞机制，基因组规模的重建为我们提供了对其复杂性的迷人看法。然而，破译代谢结构和功能之间的关系仍然是一个重大挑战。特别是，将观察到的结构性的神经元转化为系统功能的组织原则是一项至关重要的任务，在赋予代谢的复杂网络表示以几何距离的概念之后，这一任务可以得到显著解决。在这里，我们设计了一个代谢网络的地图，通过将它们嵌入到一个简单的几何图形中，为它们观察到的网络拓扑结构提供了一个自然的解释，并将节点邻近度编码为隐藏的结构相似性的度量。我们假设一个简单的和一般的连接性法律，使更多的概率相互作用的代谢物/反应对更接近的隐藏空间。值得注意的是，我们发现了一个惊人的一致性之间的建筑E。大肠杆菌和人类细胞的代谢和基本的几何结构。此外，形式主义揭示了一个骨干样结构的基础上的定量串扰连接的生化途径。因此，通路获得了一个新的视角，挑战了它们作为独立功能单元的经典观点。

大气反应系统作为确定新陈代谢演变的结构痕迹的零模型

Atmospheric reaction systems as null-models to identify structural traces of evolution in metabolism

新陈代谢是生物体生物复杂性背后的发动机。描述其大规模结构的一个问题是，很难知道将其与什么进行比较。所有的化学反应系统都是由相同的物理学塑造的，这些物理学赋予了分子稳定性和反应亲和力。这些基本因素不能被基于随机化的标准零模型捕获。生物体代谢的独特性质是，它在某种程度上是由一种受进化影响的酶机制控制的。在本文中，我们探讨了行星大气的反应系统可以作为一个零模型，我们可以定义代谢结构和跟踪进化的影响的可能性。我们发现，这两种类型的数据可以区分其各自的度分布。当观察反应网络的度分布（如果它们涉及相同的分子物种，则相互连接的反应）时，这一点尤其明显。对于地球的大气网络和人类的代谢网络，我们将更详细地研究这种偏离的潜在解释。然而，我们无法确定造成差异的单一原因，而是有几个并发因素。通过研究与代谢的模块功能组织相关的量，我们证实代谢网络具有比大气网络更复杂的模块组织，但并不比大气网络复杂得多。我们将代谢的更多样化的模块化排列解释为进化功能的痕迹。另一方面，这两种网络的结构非常相似，这强调了分子化学性质的约束对形成反应系统的影响比自然选择更大。

细菌代谢中的生长与熵：大肠杆菌经验生长率分布背后的表型权衡。杆菌

Growth against entropy in bacterial metabolism: the phenotypic trade-off behind empirical growth rate distributions in E. coli

细胞代谢的基因组规模模型的解决方案空间提供了物理上可行的通量配置和细胞代谢表型之间的映射，在最基本的水平上，由相应的生长速率。通过对E.大肠杆菌的代谢网络，我们表明，最近在实验中获得的经验增长率分布在单细胞分辨率可以解释在快速增长的表型和缓慢增长的较高的熵的较高的健身之间的权衡。在此基础上，我们提出了一个最小的模型，一个大的细菌种群的进化，捕捉这种权衡。在这样的框架中，在实验中观察到的缩放关系编码为与最大可实现生长速率的相同距离、相同的生长速率最大化程度和/或相同的表型变化速率。基于基因组尺度的代谢网络重建，这些结果允许多个含义和扩展，尽管基本的概念简单。

环境多样性促进基因组规模代谢网络的模块化

Environmental versatility promotes modularity in genome-scale metabolic networks

模块在生物网络中的普遍存在可能是由于模块化组织的进化优势。例如，模块化可以增加适应性进化的速率，因为模块可以容易地组合成可以有益于它们的运营商的新布置。相反，模块化可能是某些特性的副产品。我们在这里问，最后一种情况是否可能在基因组规模的代谢网络中发挥作用，这些网络需要在一种或多种化学环境中维持生命。对于这样的网络，我们将网络模块定义为完全耦合的反应的最大集合，即，其通量只能以固定的比例变化。该定义通过利用反应之间的功能联系克服了纯粹基于图的代谢分析的局限性。如果一个代谢网络能从环境中的营养物质合成生物体的所有生物质化合物，我们就称它在给定的化学环境中是可行的。如果一个有机体能在许多不同的化学环境中维持生命，那么它的新陈代谢就具有高度的多样性。我们在这里要问的是，多功能性是否会影响代谢网络的模块化。

代谢网络的生态景观

Essentiality landscape of metabolic networks

个别代谢反应的局部扰动可能导致不同程度的致死性，这取决于它们在代谢中的作用以及因其失效而引起的后续级联反应的大小。此外，个体代谢反应的必要性可能在物种内和物种间表现出很大的差异。在这里，我们量化的重要性，在数百个物种的计算增长率后，删除个人和对反应的通量平衡分析。我们发现大约10%的反应是必要的，即，没有它们，生长就会停止，而在每个物种的代谢网络中，大多数剩余的反应都是多余的。这种大规模和跨物种的研究使我们能够确定每个反应和物种的特定年龄。我们发现，当一个反应是老的，并包含在年轻的物种，反应更有可能是必不可少的。这种必要性与反应和物种的年龄的相关性可能是由于细胞代谢的进化，其中替代途径被招募，以确保重要反应在不同程度上跨物种的稳定性。

基因组缩减模型细菌代谢中结构应力的预测效应

Predicting effects of structural stress in a genome-reduced model bacterial metabolism

我们通过跟踪有害扰动后在其代谢网络上传播的损伤，研究了基因组减少的模式细菌生物肺炎支原体中结构应力的计算机效应。首先，我们分析了从单个反应和成对反应传播的失败级联，并将结果与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中的结果进行了比较。为了提醒潜在的损害所造成的个别反应的失败，我们提出了一个通用的预测的基础上，确定目标反应的结构脆弱性的本地信息。相对于反应对的同时失败，我们检测到强的非线性放大效应，可以通过在单级联的交叉点中存在特定的基序来预测。我们进一步连接了M. pneumoniae通过酶活性，并研究了敲除单个基因和基因簇的后果。单基因敲除造成的损害揭示了基因组规模的级联大的影响和基因的重要性之间的强相关性。与此同时，我们发现控制高损伤反应的基因倾向于在功能隔离中运作，作为一种代谢保护机制。我们的结论是M.与其它更复杂的模式细菌生物体类似，肺炎克雷伯氏菌在代谢和基因组水平上似乎已经朝着增加的结构稳健性进化，尽管其基因组大小减小并且其代谢网络线性更大。我们的方法，虽然动机生化，是通用的，足以对任何二分复杂网络的结构应力的分析和预测传播的潜在用途。

P53 协调癌症代谢：揭示逆转 Warburg 效应的策略

P53 Orchestrates Cancer Metabolism: Unveiling Strategies to Reverse the Warburg Effect

本文通过构建整合 p53 关键靶点的数学模型，揭示 p53 如何协调代谢重编程以逆转 Warburg 效应，并提出在 p53 突变情况下靶向糖酵解信号通路可作为替代治疗策略。

基于高通量质谱数据的代谢网络质量守恒及推断

Mass Conservation And Inference of Metabolic Networks from High-throughput Mass Spectrometry Data

我们提出了一个步骤，从代谢分析数据，如质谱的细胞代谢反应网络的代谢组范围的计算推理。重建的基础上确定的不可约的统计之间的相互作用的代谢物的活动，使用ARACNE逆向工程算法和约束可能的代谢转化，以满足质量守恒。由此产生的算法进行验证合成数据从一个简化的计算模型大肠杆菌代谢。常规观察到用于鉴定完整代谢反应的准确率超过50%，并且还观察到超过20%的召回率。

稳态生长过程中代谢网络的统计力学

Statistical mechanics for metabolic networks during steady-state growth

代谢网络的哪些性质可以仅仅从网络组成反应的化学计量信息中推导出来？通过通量平衡分析（FBA），通过假定细胞在允许的化学计量内设定代谢通量以使其生长最大化，已经获得了预测结果。在这里，我们将这个框架推广到单细胞水平，使用统计物理学中的最大熵模型。我们定义和计算，大肠杆菌的核心代谢，在所有通量的联合分布，产生实验观察到的增长率。这种解决方案，含有FBA作为限制性的情况下，提供了一个更好的匹配，在野生型和几个突变体中测得的通量。我们发现E.大肠杆菌代谢接近，但不是在，由FBA假设的最优。此外，我们的模型进行了广泛的预测：（i）通量变化，其调节，以及各个细胞之间的通量相关性;（ii）化学计量约束与生长速率优化的相对重要性;（iii）单细胞生长速率分布的定量缩放关系。我们使用来自在不同亚抑制抗生素浓度下在微流体装置中生长的单个细菌细胞的数据来验证这些缩放预测。在温和的动力学假设下，波动响应关系进一步预测的自相关时间尺度的增长数据和增长率适应时间的环境扰动。

鉴定E.根据代谢优化原理，

Identifying essential genes in E. coli from a metabolic optimization principle

从化学计量学和基本生化网络的拓扑结构来理解细胞代谢中反应通量的组织是系统生物学的中心问题。在这项任务中，重要的是设计合理的近似方案，只依赖于化学计量数据，因为全尺度动力学方法是计算负担得起的，只有小网络（例如红细胞，约50个反应）。通常采用的方法是基于找到满足代谢物质量平衡条件的固定通量配置，通常将它们与局部优化规则（例如生物质产量的最大化）耦合，以将解空间的大小减小到单个点。这些方法已被广泛应用，并已证明能够在特定条件下重现相对简单的生物体的实验结果。在这里，我们定义和研究一个基于约束的细胞代谢模型，其中既不假设质量平衡，也不假设通量平稳性，并且相关的通量配置优化了系统的全局增长。在E.大肠杆菌，稳定的通量状态恢复的解决方案，虽然质量平衡的条件被违反了一些代谢物，这意味着后者的非零净生产。这样的解决方案进一步证明提供了正确的统计流量的细菌E。大肠杆菌在不同的环境中，并比较以及与现有的实验证据的个人通量。保守代谢池在确定生长速率和通量变异性方面起着关键作用。最后，我们能够连接现象学基因的本质与'冻结'通量（即通量与较小的允许变异）在E。大肠杆菌代谢

在基因组水平上估算了大肠杆菌的代谢周转率。能量平衡分析中的大肠杆菌

Genome-scale estimate of the metabolic turnover of E. Coli from the energy balance analysis

在这篇文章中，代谢营业额的概念是根据最近的结果重新平衡热力学。通过蒙特卡罗方法，我们执行一个精确的均匀采样的稳态通量在基因组规模的大肠杆菌代谢网络，我们推断代谢物周转时间。然而，后者是从净通量推断，我们认为，这种近似是无效的酶附近的热力学平衡。我们重新计算周转时间从总通量进行能量平衡分析的网络和经常性的波动定理。我们发现，在许多情况下，值的数量级较低，这意味着一个更快的图片中间代谢。

脑能量代谢和谷氨酸-谷氨酰胺循环：化学计量模型的观点

Energy metabolism and glutamate-glutamine cycle in the brain: a stoichiometric modeling perspective

大脑活动的能量学关键依赖于神经元和星形胶质细胞之间的功能和代谢相互作用。重要的开放性问题包括神经元与星形胶质细胞的能量需求，葡萄糖摄取和细胞间乳酸转移，以及它们对活动水平的依赖性之间的关系。我们已经开发了一个大规模的，基于约束的网络模型的星形胶质细胞和神经元之间的代谢伙伴关系，允许定量评估的程度，其中化学计量单独驱动系统的能量。我们发现，谷氨酸-谷氨酰胺循环（$V_{cyc}$）的速度解释了在增加$V_{cyc}$水平时葡萄糖和氧利用之间的解偶联的一部分。因此，我们能够根据组织氧-葡萄糖指数（OGI）表征不同的激活状态。计算表明，葡萄糖根据细胞能量需求被摄取和代谢，并且糖在不同细胞类型之间的分配不受$V_{cyc}$的显著影响。此外，神经元和星形胶质细胞之间的乳酸穿梭的方向和幅度都取决于相对的细胞葡萄糖摄取，而大致独立于$V_{cyc}$。这些研究结果表明，在没有特设的活动相关的限制神经元和星形胶质细胞的代谢，谷氨酸-谷氨酰胺循环不控制相对的能量需求的神经元和星形胶质细胞，因此他们的葡萄糖摄取和乳酸交换。

模拟的物理合理原始细胞中的代谢、信息与生存能力

Metabolism, information, and viability in a simulated physically-plausible protocell

本文模拟物理合理的光驱动原始细胞，研究DNA辅因子序列如何同时影响电荷传输、复制与代谢，并揭示二者序列需求常相互冲突。

Sign-sensitivity of metabolic networks: which structures determine the sign of the responses

Perturbations are ubiquitous in metabolism. A central tool to understand and control their influence on metabolic networks is sensitivity analysis, which investigates how the network responds to external perturbations. We follow here a structural approach: the analysis is based on the network stoichiometry only and it does not require any quantitative knowledge of the reaction rates. We consider perturbations of reaction rates and metabolite concentrations, at equilibrium, and we investigate the responses in the network. For general metabolic systems, this paper focuses on the sign of the resp…

Free-Energy Transduction in Chemical Reaction Networks: from Enzymes to Metabolism

We provide a rigorous definition of free-energy transduction and its efficiency in arbitrary -- linear or nonlinear -- open chemical reaction networks (CRNs) operating at steady state. Our method is based on the knowledge of the stoichiometric matrix and of the chemostatted species (i.e. the species maintained at constant concentration by the environment) to identify the fundamental currents and forces contributing to the entropy production. Transduction occurs when the current of a stoichiometrically balanced process is driven against its spontaneous direction (set by its force) thanks to oth…

随机化基因组规模的代谢网络

Randomizing genome-scale metabolic networks

来自蛋白质相互作用、转录调节、信号传导或代谢的网络可能具有“不寻常”的性质。为了量化这一点，可以将网络随机化，并测试网络在统计上与动机集合中的预期没有差异的假设。然而，当处理代谢网络时，使用边交换的网络的随机化产生在生物化学上无意义的虚构反应。在这里，我们提供了几个自然的随机代谢网络合奏。第一个约束是使用有效的生化反应。进一步的约束对应于施加适当的功能约束。我们解释了如何执行这些随机化的帮助下，马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC），并表明，他们允许接近生物代谢网络的属性。目前的工作的含义是，观察到的全球结构特性的真正的代谢网络很可能是简单的生化和功能的限制的后果。

转录组和氧化还原蛋白质组揭示模式蓝藻在光照扰动下碳代谢调控的时间尺度

Transcriptome and Redox Proteome Reveal Temporal Scales of Carbon Metabolism Regulation in Model Cyanobacteria Under Light Disturbance

本研究通过能量景观概念和物理信息机器学习，结合转录组与氧化还原蛋白质组数据，揭示了蓝藻在光照扰动下碳代谢调控的多时间尺度机制，发现半胱氨酸氧化还原状态变化是快速调控的关键。

Relationship between fitness and heterogeneity in exponentially growing microbial populations

Despite major environmental and genetic differences, microbial metabolic networks are known to generate consistent physiological outcomes across vastly different organisms. This remarkable robustness suggests that, at least in bacteria, metabolic activity may be guided by universal principles. The constrained optimization of evolutionarily-motivated objective functions like the growth rate has emerged as the key theoretical assumption for the study of bacterial metabolism. While conceptually and practically useful in many situations, the idea that certain functions are optimized is hard to val…

新陈代谢的组成和进化逻辑

The compositional and evolutionary logic of metabolism

代谢以模块化和层次化的形式表现出鲜明而强大的多样性，其组成可以被复杂地描述。这使得代谢结构可以作为一个系统来理解，并表明了该系统各层出现的顺序。代谢也是其他层次的基础，至少在细胞整合包括生物能量学和分子复制，营养生态学。在这些更高的层次上，新陈代谢中首次出现的模式的重演表明，新陈代谢是生物圈中许多组织形式的因果关系或约束的来源。我们将化学物质、反应或功能的广泛重复使用的子集确定为模块，每个模块都具有保守的内部结构。在小分子底物水平，模块边界通常与最复杂的反应机制和最保守的酶相关。辅因子在小分子底物上形成结构和功能独特的控制层。复杂的辅因子通常用于底物水平的模块边界，而简单的辅因子则参与广泛使用的反应。因此，辅因子功能作为“钥匙”，将生物化学中的有机反应分类。组织新陈代谢成分多样性的模块被认为是长期进化的主导因素。核心代谢的早期进化，特别是碳固定，似乎只需要少数保守模块中的一些创新，就能适应环境的简单地球化学变化。我们在几个层次上展示了代谢的这些特征，从小分子底物和网络结构开始，继续辅因子和关键保守反应，并最终聚集在细胞中多种不同的物理和生化过程。

热力学在代谢网络建模中的重要作用：物理见解和计算挑战

The Essential Role of Thermodynamics in metabolic network modeling: physical insights and computational challenges

细胞代谢的定量研究通常基于大型化学反应网络模型。稳态方法适合于分析细胞生长时间尺度上的现象，并避免了动力学定律和参数的不完整实验知识的问题，但它应得到正确实施热力学约束的支持。在这篇文章中，我们回顾了后者，强调其计算挑战和物理见解。吉布斯不等式的简单引入避免了允许正确的时间尺度分析的不可行循环的存在，但可能导致非凸可行通量空间，其探索需要有效的算法。本文简要回顾了热力学在代谢网络约束模型中的应用。

多尺度混合建模预测具有代谢相变的细胞培养过程

Multi-Scale Hybrid Modeling to Predict Cell Culture Process with Metabolic Phase Transitions

本研究针对CHO细胞培养代谢相变问题，提出整合单细胞代谢网络随机机制模型、相变概率模型及群体宏观动力学模型的多尺度混合框架，仅用在线测量和初始条件即可准确预测培养动态与批间差异，为生物制造的数字孪生及过程控制奠定基础。

代谢通量的蛋白质成本：根据酶促速率定律和成本最小化进行预测

The protein cost of metabolic fluxes: prediction from enzymatic rate laws and cost minimization

细菌的生长关键取决于代谢通量，这是由细胞的能力，以维持代谢酶的限制。每单位流量所需的酶量是进化和生物工程中代谢策略的主要决定因素。它取决于酶参数（如kcat和KM常数），但也取决于代谢物浓度。此外，相似数量的不同酶可能会导致细胞产生不同的成本，这取决于酶的特定特性，如蛋白质大小和半衰期。在这里，我们开发了酶成本最小化（ECM），一种可扩展的方法，用于计算以最小蛋白质成本支持给定代谢通量的酶量。酶和代谢物浓度的复杂相互作用，例如通过热力学驱动力和酶饱和度，将使得难以直接解决该优化问题。通过将酶成本作为代谢物水平的函数来处理，我们将ECM制定为数值上易于处理的凸优化问题。它的分层方法允许根据可用数据的数量在不同的详细程度上构建模型。用E.大肠杆菌中心代谢，我们发现典型的预测倍数误差分别为3.8和2.7，为两种数据。ECM可用于预测天然和工程途径中的酶水平和蛋白质成本，建立蛋白质成本和热力学之间的直接联系，并提供物理上合理且计算上易于处理的方式将酶动力学纳入基于约束的代谢模型中，其中动力学通常被忽略或过度简化。

代谢网络中相关性增强的可行核心

Correlation-enhanced viable core in metabolic networks

本研究通过将代谢反应和化合物划分为可行与不可行，在数千物种的二分代谢网络中识别出“可行核心”，发现其规模因正度-度相关性而显著大于随机网络，并阐明了该相关性的进化起源。

连续细胞培养中的最大熵和群体异质性

Maximum entropy and population heterogeneity in continuous cell cultures

哺乳动物细胞的连续培养是复杂的系统，其显示出非线性动力学的标志性现象，例如多稳定性、滞后以及不同代谢状态之间的急剧转变。在这种情况下，数学模型可以建议控制策略以将系统转向期望的状态。尽管已知克隆种群也会表现出细胞间的变异性，但目前研究的大多数模型都假设种群是同质的。为了克服这一限制，我们使用最大熵原理来模拟恒化器中细胞的表型分布作为稀释率的函数。我们认为细胞代谢和细胞外变量之间的耦合描述的生物反应器的状态，并考虑到有毒副产物积累对细胞活力的影响。我们提出了一个正式的解决方案的恒化器的稳态，并展示了如何将其应用在两个例子。首先，一个简化的细胞代谢模型，其中的精确解是易处理的，然后是中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系的基因组规模的代谢网络。一路上，我们讨论了异质性的几个后果，如：系统的动态景观的质的变化，增加浓度的副产品消失在同质的情况下，和更大的人口规模。

单细胞代谢流分析揭示蓝藻种群中共存的最优亚群、交叉喂养和混合营养

Single-cell metabolic flux analysis reveals coexisting optimal sub-groups, cross-feeding, and mixotrophy in a cyanobacterial population

本研究通过整合SIMS多同位素测量与统计推断方法，在单细胞水平解析蓝藻种群代谢，发现种群分为碳优化与氮优化两个互补亚群，二者通过代谢交换实现部分异养并扩大代谢空间，其中混合营养细胞生长最快，为理解种群表型的个体贡献机制奠定基础。

通过局部应用无环约束加速基因组尺度代谢模型中的通量平衡计算

Accelerating flux balance calculations in genome-scale metabolic models by localizing the application of loopless constraints

背景资料：基因组尺度的代谢网络模型和基于约束的建模技术已成为分析细胞代谢的重要工具。热力学不可行循环（TIC）导致的代谢通量范围不受限制是经常遇到的问题。TIC满足质量平衡和方向性约束，但违反热力学第二定律。目前的做法涉及实施额外的约束，以确保不仅是最佳的，但也无环通量分布。然而，需要解决的混合整数线性规划问题在计算上变得难以处理的基因组规模的代谢模型。结果：我们的目的是确定所需的最少的约束条件下，无循环的要求，足以达到最优。我们发现，只有共享基本通量模式代表TIC与反应的目标函数的一部分的反应，需要无环约束。我们提出了本地化的无环约束（LLC）的概念，以执行这一最小的无环约束的要求。通过结合最小零空间计算的新程序，与原始无环约束相比，无环通量变化分析的计算时间减少了10-150倍，与目前最快的方法Fast-SNP相比减少了4-20倍，并且百分比改进随着模型大小而增加。重要的是，LLC提供了一种可扩展的策略，用于以前不可行的非常大尺寸（例如>104个反应）的多室/多生物体模型的无环通量计算。Matlab函数可在https://github.com/maranasgroup/lll-FVA上获得。

基于约束的代谢网络逆向建模：概念证明

Constraint-based inverse modeling of metabolic networks: a proof of concept

本文研究了从经验通量数据推断代谢网络模型中通量构型概率分布的问题。对于要检索实验平均值的简单情况，数据由玻尔兹曼分布（$\propto e^{F/T}$）描述，其中$F$是通量的线性组合，“温度”参数$T\geq 0$允许波动。零温度极限对应于通量平衡分析场景，其中目标函数（$F$）被最大化。作为一个测试，我们逆建模，通过玻尔兹曼学习，大肠杆菌的分解代谢核心在葡萄糖限制的有氧静止生长条件。当$F$是生物质生产和葡萄糖摄取的简单组合并且温度是有限的（这意味着存在波动）时，经验平均值被最好地再现。这里提出的方案有可能提供新的定量了解细胞代谢。然而，我们的实现是计算密集型的，并强调了对代谢网络的高维解空间进行采样的有效算法在该领域可以发挥的主要作用。

动力学参数实验输入不完全的全局代谢网络动力学建模

Towards Kinetic Modeling of Global Metabolic Networks with Incomplete Experimental Input on Kinetic Parameters

这是第一份报告，据我们所知，一个系统的方法来构建一个大规模的动力学代谢模型与动力学parametersr的不完全信息，其初步应用到建模的中央代谢甲基杆菌扭脱AM1，一个甲基营养和环境的重要细菌，与所有必要的限制。通过一个系统的和一致的程序，找到一组参数的生理范围内，我们克服了一个突出的困难，在大规模的动力学建模：大量的酶促反应参数的要求。我们能够构建动力学模型的基础上，一般的生物学考虑和不完整的实验动力学参数。我们的方法与不完全输入信息的成功是由生物学中的两个已知的原则，系统的鲁棒性和它的各个部分之间的合作。(Will很高兴了解处理同类问题的其他方法：aoping@u.washington.edu）

基于网络的基因组尺度代谢重建置信度评分系统

Network-based confidence scoring system for genome-scale metabolic reconstructions

复杂生物网络重建的可靠性仍然是一个问题。虽然观测结果越来越精确，但数据收集过程仍容易出错，证据显示出不一致的确定性。在代谢网络的情况下，目前采用的置信度评分系统根据表示不同水平的实验证据或基于模型的可能性的离散化的小标签集对反应进行评级。在这里，我们提出了一个基于计算网络的反应评分系统，利用复杂的层次结构和统计的代谢网络作为一个二分图。我们用大肠杆菌代谢的例子来说明我们的方法。我们的模型根据观察结果进行调整，以获得单个代谢产物-反应对之间的连接概率，并且在验证后，我们整合单个链接信息以评估每个反应在概率方面的可靠性。这种基于网络的评分系统打破了目前采用的分数的简并性，能够进一步确认建模结果，揭示可能在功能上或进化上重要的非常具体的反应，并确定突出的实验目标以供进一步验证。鉴于许多生物相互作用的自然网络双偶性，我们预见了我们的方法的广泛潜在应用。

PROSO Toolbox：用于菌株设计与优化的统一蛋白质约束基因组规模建模框架

PROSO Toolbox: a unified protein-constrained genome-scale modelling framework for strain designing and optimization

本研究推出PROSO Toolbox这一统一易用的蛋白质约束基因组规模代谢模型工具box，支持自动建模、菌株设计模拟及基因表达代谢分析，配套详细教程文档且免费开源，便利不同背景研究者开展微生物代谢相关研究。

Reaction Network Analysis of Metabolic Insulin Signaling

Absolute concentration robustness (ACR) and concordance are novel concepts in the theory of robustness and stability within Chemical Reaction Network Theory. In this paper, we have extended Shinar and Feinberg's reaction network analysis approach to the insulin signaling system based on recent advances in decomposing reaction networks. We have shown that the network with 20 species, 35 complexes, and 35 reactions is concordant, implying at most one positive equilibrium in each of its stoichiometric compatibility class. We have obtained the system's finest independent decomposition consisting o…

产量-成本权衡决定了大肠杆菌在碳限制生长中在发酵和呼吸之间的选择

A yield-cost tradeoff governs Escherichia coli's decision between fermentation and respiration in carbon-limited growth

已知许多微生物系统响应于例如由营养应激或抗生素诱导的生长条件的变化而主动重塑其蛋白质组。这种重新分配的部分原因是，由于生长速率受到特定代谢活动的限制，细胞只是通过微调蛋白质组来做出反应，将更多的资源投入到限制性活动中（即合成更多的蛋白质）。然而，这通常伴随着代谢的全面重组，旨在通过不同途径重新布线资源来提高限制下的生长产量。虽然这两种效应都会影响蛋白质组的组成，但后者是对应激的更复杂的全身反应的基础。通过对E.大肠杆菌的“乙酸开关”，我们使用数学建模和重新分析的经验数据表明，从一个主要的发酵过渡到一个主要的呼吸代谢在碳限制生长的结果之间的权衡最大化的生长产量和最小化其成本方面所需的蛋白质组份额。特别是E.大肠杆菌的代谢表型似乎是帕累托最优的这些目标函数在广泛的稀释度。

识别基因组规模代谢网络中所有不可还原的保守代谢物库：通用方法和大肠杆菌案例

Identifying all irreducible conserved metabolite pools in genome-scale metabolic networks: a general method and the case of Escherichia coli

代谢网络的化学计量通常会产生一系列特定代谢物集合的聚集浓度守恒定律，这不仅限制了网络的动力学，而且还提供了对细胞生产能力的关键见解。当守恒量与一个化学部分相同时，从化学计量学中提取所有这些守恒定律相当于找到NP-难规划问题的所有整数解。在这里，我们提出了一种新的和有效的计算策略，结合蒙特卡罗，消息传递，和松弛算法来计算一个给定的化学计量矩阵的完整的一套不可约整数守恒律，也提供了一个证书的正确性和最大值的解决方案。该方法部署在不同的生长介质中的细菌大肠杆菌的代谢的两个大规模重建的完整的一套不可约的整数池的分析。此外，我们发现了一个缩放关系，链接的大小不可约池的基础上的代谢物的数量，我们提出了一个分析解释。

大肠杆菌全基因组代谢网络中的致死性和合成致死性

Lethality and synthetic lethality in the genome-wide metabolic network of Escherichia coli

最近对细胞代谢网络的基因组分析表明，跨酶的反应通量是多样的，并在其分布中表现出幂律行为。虽然人们可能猜测，具有较大通量的反应在其催化基因产物或基因敲除的阻断下更可能是致死性的，但我们通过计算机模拟通量分析发现，由于\textit{Escherichia coli}的全基因组代谢中固有的广泛备用途径，致死性很少与通量水平相关。在布尔网络方案和通量平衡分析中识别了删除会导致后续反应级联失效直至生物质反应的致命反应。反应的雪崩规模，定义为在其移除后随后被阻断的反应的数量，结果证明是一个有用的致命性测量。作为一种手段来阐明表型稳健性的一个单一的删除，我们调查合成致死性反应水平，同时删除一对非致死性反应导致失败的生物质反应。通过通量平衡和布尔方案确定的合成致命物一直显示出在平行途径中起作用，以这样一种方式工作，即备用机器受到损害。

连续细胞培养中基因组尺度代谢网络稳态的表征

Characterizing steady states of genome-scale metabolic networks in continuous cell cultures

我们提出了一个连续细胞培养耦合细胞内代谢的细胞外变量描述的生物反应器的状态，考虑到细胞的生长能力和有毒副产物积累的影响的模型。我们提供了一种方法来确定这个系统的稳定状态，是易于处理的任意复杂的代谢网络。我们首先在玩具模型中展示了我们的方法，然后在中国仓鼠卵巢细胞系的基因组规模的代谢网络中展示了我们的方法，获得了与实验观察定性一致的结果。更重要的是，我们从模型中得出了一些独立于参数值的结果。首先，细胞密度和稀释率之间的比率是理想的控制参数，以固定具有跨灌注系统不变的期望代谢性质的稳态。这一结论即使在存在多稳定性的情况下也是稳健的，这在我们的模型中通过由于有毒副产物积累导致的细胞生长的负反馈回路来解释。此外，从我们的模拟中出现了连续细胞培养中稳态的复杂景观，包括多个代谢开关，这也解释了为什么在分批培养中进行的细胞系和培养基基准不能外推到灌注。另一方面，我们预测不同参数的连续细胞培养之间的不变性规律。一个实际的结果是，恒化器是一个理想的实验模型，大规模的高密度灌注文化，其中代谢转换的复杂景观是忠实地再现。因此，为了实际反映灌注中的预期行为，细胞系和培养基的性能基准应在恒化器中进行。

Optimal metabolic strategies for microbial growth in stationary random environments

In order to grow in any given environment, bacteria need to collect information about the medium composition and implement suitable growth strategies by adjusting their regulatory and metabolic degrees of freedom. In the standard sense, optimal strategy selection is achieved when bacteria grow at the fastest rate possible in that medium. While this view of optimality is well suited for cells that have perfect knowledge about their surroundings (e.g. nutrient levels), things are more involved in uncertain or fluctuating conditions, especially when changes occur over timescales comparable to (or…