Global organization of metabolic fluxes in the bacterium, Escherichia coli
细胞代谢是成千上万种代谢底物通过酶催化的生化反应相互转化的过程，是研究最多的复杂的细胞间分子相互作用网络。虽然个体反应到代谢网络的拓扑组织越来越好地理解，在不同的生长条件下，它们的全局功能利用的原则提出了许多悬而未决的问题。我们实现了一个通量平衡分析的E。大肠杆菌MG 1655代谢，发现网络利用是高度不均匀的：虽然大多数代谢反应有小通量，代谢的活动是由几个反应具有非常高的通量占主导地位。E.大肠杆菌通过重组主要在该高通量主干内的选择通量的速率来响应生长条件的变化。所确定的行为可能代表了所有细胞中代谢活动的普遍特征，对代谢工程具有潜在的影响。
2004-02-28 cond-mat.dis-nn q-bio.CB q-bio.MN
A yield-cost tradeoff governs Escherichia coli's decision between fermentation and respiration in carbon-limited growth
已知许多微生物系统响应于例如由营养应激或抗生素诱导的生长条件的变化而主动重塑其蛋白质组。这种重新分配的部分原因是，由于生长速率受到特定代谢活动的限制，细胞只是通过微调蛋白质组来做出反应，将更多的资源投入到限制性活动中（即合成更多的蛋白质）。然而，这通常伴随着代谢的全面重组，旨在通过不同途径重新布线资源来提高限制下的生长产量。虽然这两种效应都会影响蛋白质组的组成，但后者是对应激的更复杂的全身反应的基础。通过对E.大肠杆菌的“乙酸开关”，我们使用数学建模和重新分析的经验数据表明，从一个主要的发酵过渡到一个主要的呼吸代谢在碳限制生长的结果之间的权衡最大化的生长产量和最小化其成本方面所需的蛋白质组份额。特别是E.大肠杆菌的代谢表型似乎是帕累托最优的这些目标函数在广泛的稀释度。
2017-03-02 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
Constrained Allocation Flux Balance Analysis
关于细菌生长的新实验结果激发了一种新的自上而下的方法来研究细胞代谢，结合质量平衡和蛋白质组学约束来扩展和补充通量平衡分析。我们在这里介绍约束分配通量平衡分析，CAFBA，其中与生长相关的生物合成成本是通过一个额外的基因组范围的限制，在一个有效的方式占。它的根源在于实验观察到的蛋白质组分配模式的代谢功能，允许桥梁的监管和代谢在一个透明的方式下的原则，增长率最大化。我们提供了一个简单的方法来有效地解决CAFBA，并提出了一个“系综平均”的程序来考虑未知的蛋白质成本。应用这种方法对E.大肠杆菌代谢，我们发现，随着生长速率的增加，CAFBA解决方案从呼吸，生长产量最大化的状态（优选在缓慢生长）与碳溢出发酵状态（优选在快速生长）。此外，CAFBA允许定量准确预测的乙酸排泄率和生长产量的基础上，只有3个参数确定的经验生长规律。
2016-07-01 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
Identifying all irreducible conserved metabolite pools in genome-scale metabolic networks: a general method and the case of Escherichia coli
代谢网络的化学计量通常会产生一系列特定代谢物集合的聚集浓度守恒定律，这不仅限制了网络的动力学，而且还提供了对细胞生产能力的关键见解。当守恒量与一个化学部分相同时，从化学计量学中提取所有这些守恒定律相当于找到NP-难规划问题的所有整数解。在这里，我们提出了一种新的和有效的计算策略，结合蒙特卡罗，消息传递，和松弛算法来计算一个给定的化学计量矩阵的完整的一套不可约整数守恒律，也提供了一个证书的正确性和最大值的解决方案。该方法部署在不同的生长介质中的细菌大肠杆菌的代谢的两个大规模重建的完整的一套不可约的整数池的分析。此外，我们发现了一个缩放关系，链接的大小不可约池的基础上的代谢物的数量，我们提出了一个分析解释。
2013-09-10 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph physics.chem-ph
Mass Conservation And Inference of Metabolic Networks from High-throughput Mass Spectrometry Data
我们提出了一个步骤，从代谢分析数据，如质谱的细胞代谢反应网络的代谢组范围的计算推理。重建的基础上确定的不可约的统计之间的相互作用的代谢物的活动，使用ARACNE逆向工程算法和约束可能的代谢转化，以满足质量守恒。由此产生的算法进行验证合成数据从一个简化的计算模型大肠杆菌代谢。常规观察到用于鉴定完整代谢反应的准确率超过50%，并且还观察到超过20%的召回率。
2010-07-06 q-bio.MN q-bio.QM
The interdependent network of gene regulation and metabolism is robust where it needs to be
活细胞的主要生物化学网络，相互作用的基因网络和生物化学反应网络，是高度相互依赖的，然而，迄今为止，它们大多作为独立的系统进行研究。在过去的几年中，一个适当的理论框架，研究相互依存的网络已经发展的统计物理学的背景下。在这里，我们研究的相互依存网络的基因调控和代谢的模式生物大肠杆菌使用的理论框架，相互依存的网络。特别是，我们的目标是了解生物系统如何能够巩固冲突的任务，快速反应（内部和外部）的扰动，同时是强大的微小的环境波动，在同一时间。为此，我们研究了网络对局部扰动的响应，发现相互依赖的网络对基因调控和蛋白质水平的扰动敏感，但对代谢变化具有鲁棒性。相互依赖网络理论在系统生物学中的首次定量应用表明，研究网络对局部扰动的反应可以作为分析广泛的其他相互依赖网络的有用策略。
2017-01-31 physics.bio-ph q-bio.CB q-bio.MN
Essential plasticity and redundancy of metabolism unveiled by synthetic lethality analysis
我们揭示了功能可塑性和冗余是代谢网络生存能力的基本机制。我们进行了详尽的计算筛选大肠杆菌中的合成致死反应对在最小培养基中，我们发现，合成致死对分为两个不同的群体，这取决于合成致死的相互作用是否作为备份或作为一个并行使用的机制，第一个对应于必要的可塑性和第二个必要的冗余。在大肠大肠杆菌中，通过基本冗余的途径纠缠的分析支持这样的观点，即合成致死性优先影响单个功能或途径。相比之下，基本可塑性，占主导地位的类别，往往是途径间的，但强烈的本地化和揭示细胞包膜生物合成作为膜脂质代谢的重要备份。比较E. coli和Mycoplasma pneumoniae，我们发现这两种生物体的代谢网络在可塑性和冗余性的相对重要性方面表现出很大的差异，这与可塑性是一种复杂的机制，需要复杂的组织的推测是一致的。最后，在不同的环境条件下，探索同质反应对，以揭示这两种机制之间的相互作用。我们发现，合成的致命的相互作用和它们的分类可塑性和冗余基本上是不敏感的介质组成，并高度保守，即使当环境中富含非必需的化合物或过度约束，以减少最大的生物量形成。
2014-04-01 q-bio.MN
Lethality and synthetic lethality in the genome-wide metabolic network of Escherichia coli
最近对细胞代谢网络的基因组分析表明，跨酶的反应通量是多样的，并在其分布中表现出幂律行为。虽然人们可能猜测，具有较大通量的反应在其催化基因产物或基因敲除的阻断下更可能是致死性的，但我们通过计算机模拟通量分析发现，由于\textit{Escherichia coli}的全基因组代谢中固有的广泛备用途径，致死性很少与通量水平相关。在布尔网络方案和通量平衡分析中识别了删除会导致后续反应级联失效直至生物质反应的致命反应。反应的雪崩规模，定义为在其移除后随后被阻断的反应的数量，结果证明是一个有用的致命性测量。作为一种手段来阐明表型稳健性的一个单一的删除，我们调查合成致死性反应水平，同时删除一对非致死性反应导致失败的生物质反应。通过通量平衡和布尔方案确定的合成致命物一直显示出在平行途径中起作用，以这样一种方式工作，即备用机器受到损害。
2006-01-13 cond-mat.stat-mech q-bio.MN
The Activity Reaction Core and Plasticity of Metabolic Networks
了解系统水平的适应性变化发生在一个有机体在响应环境的变化是当代生物学的一个关键问题。目前的建模方法，如基于约束的通量平衡分析（FBA）已被证明是非常成功的分析细胞代谢的能力，包括其能力，预测删除表型，代谢反应的相对通量值的计算能力和交替的最佳生长状态的属性。在这里，我们使用FBA来彻底评估大肠杆菌，幽门螺杆菌和酿酒酵母在30，000个不同的模拟环境中的代谢活性。我们确定了一组代谢反应，形成一个连接的代谢核心，在所有的生长条件下进行非零通量，其通量变化是高度相关的。此外，我们发现，催化核心反应的酶比催化非核心反应的酶表现出相当高的表型必要性和进化保守性。细胞代谢的特点是围绕一个进化保守的始终活跃的代谢核心组织了大量的物种特异性条件活性反应。最后，我们发现目前大多数干扰细菌代谢的抗生素都靶向核心酶，这表明我们的研究结果可能对抗菌药物靶点发现具有重要意义。
2006-01-24 cond-mat.dis-nn q-bio.CB q-bio.MN
Cell responses only partially shape cell-to-cell variations in protein abundances in Escherichia coli chemotaxis
克隆细胞群中蛋白质丰度的细胞间差异在生命系统中普遍存在。由于蛋白质组成决定了单个细胞的反应，因此这些变化本身受到选择压力的影响是理所当然的。但是这些细胞间差异的功能作用还没有得到很好的理解。解决形式和功能之间关系的一种方法是扰动形式（例如，改变蛋白质丰度）并观察某些功能的变化。在这里，我们采取的形式功能关系从相反的角度来看，而不是问什么特定的限制细胞间的蛋白质丰度的变化是由一个给定的功能表型。我们开发了一种基于最大熵（MaxEnt）的方法来提出这种类型的问题，并通过应用于大肠杆菌（E。coli）。我们发现，观察到的蛋白质丰度的细胞间变化的完全确定不是趋化性本身所固有的，但事实上似乎是由趋化性程序与其他因素联合施加的，例如，蛋白质合成机制和/或额外的非趋化性细胞功能如细胞代谢。这些结果说明了MaxEnt作为生物形式和功能之间关系的调查工具的力量。
2013-10-29 cond-mat.stat-mech q-bio.CB q-bio.MN
Determinants of bistability in induction of the Escherichia coli lac operon
我们已经开发了一个数学模型的大肠杆菌乳糖操纵子的表达调控，并研究了在没有外部葡萄糖的情况下，其稳态诱导行为的双稳态。数值分析方程描述人工诱导剂调节揭示了两个自然的双稳态参数，可用于控制诱导剂浓度的范围内，该模型表现出双稳态。通过调整这些双稳态参数，我们发现了一系列生物药理学上合理的系统，其与实验确定的硫代甲基半乳糖苷诱导的β-区域一致（Ozbudak等人，Nature 427：737，2004）。该模型预测，双稳态可以被废除时，被动运输或通透出口变得足够大，前一种情况下是特别相关的诱导异丙基-β，D-硫代半乳糖苷。为了模拟乳糖的调节，我们开发了类似的方程，其中异乳糖是乳糖代谢中的代谢中间体，也是乳糖的天然诱导物。对于生物药理学合理的参数值，这些方程不产生双稳态响应乳糖诱导，但是，系统与非物理小渗透依赖性的出口效应可以表现出少量的双稳态参数值的有限范围。这些结果对乳糖操纵子在大肠杆菌自然环境中的双稳态的相关性提出了质疑。大肠杆菌，并有助于阐明现有的理论研究，解决这个问题之间的争议。这些结果也表明了一种实验方法来解决的相关性，乳糖操纵子中的双稳态在自然环境中的E。杆菌
2008-02-08 q-bio.CB q-bio.MN
The regulatory network of E. coli metabolism as a boolean dynamical system exhibits both homeostasis and flexibility of response
阐明细胞的大规模遗传调控网络的结构和动力学是系统生物学的重要目标。我们研究了大肠杆菌的遗传网络，调节其代谢的系统级动力学特性，并展示了它的设计如何导致生物有用的细胞特性。我们的研究使用数据库（Covert et al.，Nature 2004），包含583个基因和96个外部代谢物，它不仅描述了网络连接，还描述了每个基因节点处的布尔规则，该规则控制基因的开关作为其输入的函数。我们已经研究了如何从这个数据库构建的布尔动力系统的吸引子依赖于基因的初始条件和各种环境条件对应的缓冲最小媒体。我们发现，该系统表现出稳态，它的吸引子，原来是固定点或低周期周期，是高度不敏感的初始条件或扰动的基因配置为任何给定的固定环境。同时，当外部介质变化时，吸引子显示出很大的变化，这意味着系统对变化的环境条件具有高度灵活的响应。调节动力学作用于在改变的培养基下提高细胞生长速率。我们的研究表明，在{ \it E. coli}是分层的、模块化的，并且在很大程度上是非循环的，环境变量控制层次结构的根。这种结构使细胞对基因构型的扰动具有高度鲁棒性，并对环境变化具有高度响应性。该动力系统虽然没有接近混沌的边缘，但仍然具有稳态和响应灵活性的双重特性。
2007-10-05 q-bio.MN
Control principles of metabolic networks
破译代谢的控制原则及其与其他细胞功能的相互作用是生物医学和生物技术的核心。然而，理解代谢通量的有效控制对于大规模代谢网络仍然是难以捉摸的。现有的方法要么需要指定一个蜂窝目标，或者由于计算复杂性而限于小型网络。在这里，我们开发了一个有效的计算框架，通过引入一套完整的磁通耦合关系的磁通控制。我们分析了来自所有生命王国的23个代谢网络，并确定了促进其大规模控制的驱动反应。我们发现大多数单细胞生物比多细胞生物需要更少的控制。鉴定的驱动反应在大肠杆菌中处于强转录调控下。在人类癌细胞中，驱动反应在肿瘤发展中起着关键作用，代表着潜在的治疗靶点。所提出的框架有助于我们解开复杂疾病的调控原则，并在基因调控、信号传导和代谢的界面设计新的工程策略。
2015-08-17 q-bio.MN
Predicting effects of structural stress in a genome-reduced model bacterial metabolism
我们通过跟踪有害扰动后在其代谢网络上传播的损伤，研究了基因组减少的模式细菌生物肺炎支原体中结构应力的计算机效应。首先，我们分析了从单个反应和成对反应传播的失败级联，并将结果与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中的结果进行了比较。为了提醒潜在的损害所造成的个别反应的失败，我们提出了一个通用的预测的基础上，确定目标反应的结构脆弱性的本地信息。相对于反应对的同时失败，我们检测到强的非线性放大效应，可以通过在单级联的交叉点中存在特定的基序来预测。我们进一步连接了M. pneumoniae通过酶活性，并研究了敲除单个基因和基因簇的后果。单基因敲除造成的损害揭示了基因组规模的级联大的影响和基因的重要性之间的强相关性。与此同时，我们发现控制高损伤反应的基因倾向于在功能隔离中运作，作为一种代谢保护机制。我们的结论是M.与其它更复杂的模式细菌生物体类似，肺炎克雷伯氏菌在代谢和基因组水平上似乎已经朝着增加的结构稳健性进化，尽管其基因组大小减小并且其代谢网络线性更大。我们的方法，虽然动机生化，是通用的，足以对任何二分复杂网络的结构应力的分析和预测传播的潜在用途。
2012-02-27 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
Study of the structure and dynamics of complex biological networks
在这篇论文中，我们利用图论、计算生物学和动力系统的工具研究了某些生物网络的大尺度结构和系统级动力学。我们研究了大肠杆菌、酿酒酵母和金黄色葡萄球菌这三种生物体内大规模代谢网络的结构和动力学。我们还研究了控制E.大肠杆菌代谢我们试图解释观察到的系统级动力学性质，这些网络的基础结构。我们对这些大规模生物网络的系统级动力学的研究提供了一个不同的视角，与纯粹的结构研究相比，它们的功能。我们的研究也导致了一些新的见解的功能，如鲁棒性，脆弱性和模块化的这些大规模的生物网络。我们还阐明了细胞内的不同网络，如代谢网络和遗传网络是如何相互关联的。
2008-12-30 q-bio.MN
Statistical mechanics for metabolic networks during steady-state growth
代谢网络的哪些性质可以仅仅从网络组成反应的化学计量信息中推导出来？通过通量平衡分析（FBA），通过假定细胞在允许的化学计量内设定代谢通量以使其生长最大化，已经获得了预测结果。在这里，我们将这个框架推广到单细胞水平，使用统计物理学中的最大熵模型。我们定义和计算，大肠杆菌的核心代谢，在所有通量的联合分布，产生实验观察到的增长率。这种解决方案，含有FBA作为限制性的情况下，提供了一个更好的匹配，在野生型和几个突变体中测得的通量。我们发现E.大肠杆菌代谢接近，但不是在，由FBA假设的最优。此外，我们的模型进行了广泛的预测：（i）通量变化，其调节，以及各个细胞之间的通量相关性;（ii）化学计量约束与生长速率优化的相对重要性;（iii）单细胞生长速率分布的定量缩放关系。我们使用来自在不同亚抑制抗生素浓度下在微流体装置中生长的单个细菌细胞的数据来验证这些缩放预测。在温和的动力学假设下，波动响应关系进一步预测的自相关时间尺度的增长数据和增长率适应时间的环境扰动。
2017-03-06 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.MN
Flux-dependent graphs for metabolic networks
细胞适应它们的代谢流以响应环境的变化。我们提出了一个框架的系统建设的通量为基础的图形来自生物体范围的代谢网络。我们的图通过代表从源到目标反应的代谢物流的边缘编码代谢通量的方向性。该方法可以应用在一个特定的生物背景下，通过模拟通量的概率，或可以定制不同的环境条件下，通过纳入通量分布计算通过基于约束的方法，如通量平衡分析。我们说明了我们的方法对大肠杆菌的中心碳代谢和人类肝细胞的代谢模型。在各种环境条件和遗传扰动下的通量依赖图表现出其拓扑结构和群落结构的系统性变化，这些变化捕获了代谢通量的重新路由以及特定反应和途径的不同重要性。通过整合网络科学中基于约束的模型和工具，我们的框架允许在标准途径描述之外的系统水平上研究特定于环境的代谢反应。
2018-03-28 cs.SI physics.soc-ph q-bio.MN
Constraint-based inverse modeling of metabolic networks: a proof of concept
本文研究了从经验通量数据推断代谢网络模型中通量构型概率分布的问题。对于要检索实验平均值的简单情况，数据由玻尔兹曼分布（$\propto e^{F/T}$）描述，其中$F$是通量的线性组合，“温度”参数$T\geq 0$允许波动。零温度极限对应于通量平衡分析场景，其中目标函数（$F$）被最大化。作为一个测试，我们逆建模，通过玻尔兹曼学习，大肠杆菌的分解代谢核心在葡萄糖限制的有氧静止生长条件。当$F$是生物质生产和葡萄糖摄取的简单组合并且温度是有限的（这意味着存在波动）时，经验平均值被最好地再现。这里提出的方案有可能提供新的定量了解细胞代谢。然而，我们的实现是计算密集型的，并强调了对代谢网络的高维解空间进行采样的有效算法在该领域可以发挥的主要作用。
2017-04-26 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Network-based confidence scoring system for genome-scale metabolic reconstructions
复杂生物网络重建的可靠性仍然是一个问题。虽然观测结果越来越精确，但数据收集过程仍容易出错，证据显示出不一致的确定性。在代谢网络的情况下，目前采用的置信度评分系统根据表示不同水平的实验证据或基于模型的可能性的离散化的小标签集对反应进行评级。在这里，我们提出了一个基于计算网络的反应评分系统，利用复杂的层次结构和统计的代谢网络作为一个二分图。我们用大肠杆菌代谢的例子来说明我们的方法。我们的模型根据观察结果进行调整，以获得单个代谢产物-反应对之间的连接概率，并且在验证后，我们整合单个链接信息以评估每个反应在概率方面的可靠性。这种基于网络的评分系统打破了目前采用的分数的简并性，能够进一步确认建模结果，揭示可能在功能上或进化上重要的非常具体的反应，并确定突出的实验目标以供进一步验证。鉴于许多生物相互作用的自然网络双偶性，我们预见了我们的方法的广泛潜在应用。
2010-08-18 cond-mat.dis-nn physics.soc-ph q-bio.MN
Hierarchical modularity of nested bow-ties in metabolic networks
探索基于基因组的大规模代谢网络的结构拓扑和组织原理对于研究代谢网络的结构和功能之间的可能关系至关重要。图模型的拓扑分析常被用来研究复杂代谢网络的结构特征，本文从拓扑学的角度研究了75种生物的代谢网络。对大肠杆菌（Escherichia coli）、嗜热厌氧酵母（Aeropyrum pernix）和酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的网络分解表明，几乎所有的子网络都呈现出与全局代谢网络相似的高度模块化的蝴蝶结拓扑结构.此外，这些小蝴蝶结分层嵌套到较大的蝴蝶结中，并共同整合到一个大的代谢网络中，并且在随机洗牌网络中没有观察到这种模块化的重要特征。此外，这种蝴蝶结模式似乎存在于某些化学上分离的功能模块和空间上分离的模块中，分别包括碳水化合物代谢、胞质溶胶和胞内子。高度模块化的蝴蝶结模式存在于代谢网络的不同层次和尺度，以及不同的化学和空间模块中，这可能是进化过程的结果，而不是随机事件。对这种模式的识别和分析有助于理解代谢网络的设计原理，并促进其建模。
2006-08-31 q-bio.MN
On the accessibility of adaptive phenotypes of a bacterial metabolic network
适应性表型出现后在进化种群中传播的机制已经相当清楚。人们对影响这些表型的进化可及性的因素知之甚少，这是它们在种群中出现的先决条件。在这里，我们调查环境质量的影响，大肠杆菌的中央代谢网络的适应表型的可及性。我们使用一个已建立的代谢通量平衡模型作为基因型-表型图（GPM）的基础。我们量化了七种不同性质的环境（对应于碳水化合物和代谢底物）对GPM结构的影响。我们发现，GPM在质量较差的环境中具有更坚固的结构，这表明适应性表型在这种环境中本质上不太容易获得。然而，在GPM最崎岖的环境中，平均约74%的基因型可以通过中性漂变改变;这可能允许进化中的种群规避这种崎岖性。此外，我们发现，归一化互信息（NMI）的基因型差异相对于表型差异，这措施的GPM的能力，以传输有关表型差异的信息，是正相关的（基于模拟）估计的可访问性的适应表型在不同的环境。这些结果与一个简单的分析理论的预测是一致的，他们提出了一个直观的进化适应的信息理论原则，适应可能会更快的环境中，GPM有更大的能力来传递有关表型差异的信息。
2009-08-14 cs.IT math.IT q-bio.MN
A scalable algorithm to explore the Gibbs energy landscape of genome-scale metabolic networks
将各种类型的基因组数据整合到生物网络的预测模型中是计算生物学目前面临的主要挑战之一。基于约束的模型，特别是发挥关键作用，试图在基因组规模获得定量的细胞代谢的理解。从本质上讲，他们的目标是基于最小假设来构建生物体的代谢能力，这些假设通过合适的化学计量约束来描述底层反应网络的稳态，特别是质量平衡和能量平衡（即热力学可行性）。然而，这些要求的实现以产生反应通量的可行配置和/或测试给定通量分布的热力学可行性可以证明是计算密集型的。我们在这里提出了一个快速和可扩展的基于化学计量的方法来探索吉布斯能量景观的生化网络在稳态。该方法适用于重建吉布斯能量景观的问题，在人类红细胞的代谢活动，并确定和删除在大肠杆菌代谢网络（iAF 1260）的不可行的反应循环。在前一种情况下，我们产生一致的细胞内代谢物的化学势（或对数浓度）的预测;在后者中，我们确定了一组有限的循环（共23个）在周质和细胞质核心的起源热力学不可行性在一个大样本（$10^6$）的通量配置随机产生的和兼容的反应可逆性与现有的信息。
2012-06-22 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
