Boolean models of the transport, synthesis, and metabolism of tryptophan in Escherichia Coli
色氨酸（trp）操纵子在E.大肠杆菌编码负责从谷氨酸合成氨基酸色氨酸的蛋白质，并且自20世纪60年代发现以来一直是研究最充分的基因网络之一。在质量作用动力学的假设下，用延迟微分方程分别对转运和代谢所需的蛋白质进行了建模。最近的工作为tna操纵子的行为提供了强有力的证据。（Orozco，2019）的作者确定了色氨酸的中等范围，其中系统具有两个稳定的稳态，他们通过实验重现了这些稳态。在本文中，我们将展示如何布尔模型可以捕捉这种双稳态。我们还将开发和分析一个布尔模型的色氨酸操纵子。最后，我们将结合这两个创建一个单一的布尔模型的运输，合成和代谢的色氨酸。在这个混合模型中，双稳态消失了，大概反映了色氨酸操纵子产生色氨酸并驱动系统趋向稳态的能力。所有这些模型都有更长的吸引子，我们称之为“同步工件”，它们在异步自动机中消失。这与最近E.大肠杆菌，我们讨论了一些开放式的问题，沿着这些路线出现。
2022-02-22 q-bio.MN
A yield-cost tradeoff governs Escherichia coli's decision between fermentation and respiration in carbon-limited growth
已知许多微生物系统响应于例如由营养应激或抗生素诱导的生长条件的变化而主动重塑其蛋白质组。这种重新分配的部分原因是，由于生长速率受到特定代谢活动的限制，细胞只是通过微调蛋白质组来做出反应，将更多的资源投入到限制性活动中（即合成更多的蛋白质）。然而，这通常伴随着代谢的全面重组，旨在通过不同途径重新布线资源来提高限制下的生长产量。虽然这两种效应都会影响蛋白质组的组成，但后者是对应激的更复杂的全身反应的基础。通过对E.大肠杆菌的“乙酸开关”，我们使用数学建模和重新分析的经验数据表明，从一个主要的发酵过渡到一个主要的呼吸代谢在碳限制生长的结果之间的权衡最大化的生长产量和最小化其成本方面所需的蛋白质组份额。特别是E.大肠杆菌的代谢表型似乎是帕累托最优的这些目标函数在广泛的稀释度。
2017-03-02 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
The regulatory network of E. coli metabolism as a boolean dynamical system exhibits both homeostasis and flexibility of response
阐明细胞的大规模遗传调控网络的结构和动力学是系统生物学的重要目标。我们研究了大肠杆菌的遗传网络，调节其代谢的系统级动力学特性，并展示了它的设计如何导致生物有用的细胞特性。我们的研究使用数据库（Covert et al.，Nature 2004），包含583个基因和96个外部代谢物，它不仅描述了网络连接，还描述了每个基因节点处的布尔规则，该规则控制基因的开关作为其输入的函数。我们已经研究了如何从这个数据库构建的布尔动力系统的吸引子依赖于基因的初始条件和各种环境条件对应的缓冲最小媒体。我们发现，该系统表现出稳态，它的吸引子，原来是固定点或低周期周期，是高度不敏感的初始条件或扰动的基因配置为任何给定的固定环境。同时，当外部介质变化时，吸引子显示出很大的变化，这意味着系统对变化的环境条件具有高度灵活的响应。调节动力学作用于在改变的培养基下提高细胞生长速率。我们的研究表明，在{ \it E. coli}是分层的、模块化的，并且在很大程度上是非循环的，环境变量控制层次结构的根。这种结构使细胞对基因构型的扰动具有高度鲁棒性，并对环境变化具有高度响应性。该动力系统虽然没有接近混沌的边缘，但仍然具有稳态和响应灵活性的双重特性。
2007-10-05 q-bio.MN
A compact model of Escherichia coli core and biosynthetic metabolism
本文提出了针对大肠杆菌K-12 MG1655的手动精选中等规模代谢模型iCH360，聚焦核心能量与生物合成代谢，克服了基因组规模模型难分析的问题，并展示了其在多种分析场景中的实用潜力。
2025-04-19 q-bio.MN q-bio.QM
Spin Glass Theory of Interacting Metabolic Networks
我们在一个统计力学的框架内，考虑到每个细胞的实际表型能力及其与邻居的相互作用，铸造相互作用的细胞的代谢。反应通量将是高维自旋矢量的分量，其值将受到化学计量学和代谢的能量需求的约束。在这幅图中，找到种群的表型状态就相当于寻找无序自旋模型的平衡状态。我们为任意代谢网络和相互作用提供了这个问题的一般解决方案。我们将此解决方案应用于代谢的简化模型和复杂的代谢网络，\emph{E. coli}的中心核心，并证明选择压力和相互作用的组合定义了一个复杂的表型空间。细胞可以专门生产或消耗在群体水平上相互补充的代谢物，这可以通过具有多个最小值的平衡相空间来描述，就像自旋玻璃模型一样。
2019-09-24 cond-mat.stat-mech q-bio.MN
Genotype networks, innovation, and robustness in sulfur metabolism
代谢网络是一个复杂的系统，它包括数百个化学反应，这些反应从生物体环境中的化学物质合成生物质分子。任何一个生物体的代谢网络都是由代谢基因型编码的，代谢基因型由一组酶编码基因定义，这些基因的产物催化网络的反应。每个代谢基因型具有代谢表型，例如在化学元素和能量的不同来源的光谱上合成生物质的能力。硫代谢是研究代谢网络演化的一个很有吸引力的方面，因为它涉及的反应比碳代谢少得多。具体来说，我们研究所有可能的代谢基因型的空间的属性，并分析不同数量的硫源上可行的随机代谢基因型的属性。我们发现，具有相同表型的代谢基因型形成大的连接基因型网络，通过代谢基因型空间延伸很远。它们通过这个空间到达的距离是这种网络中超必要反应数量的线性函数，即在具有相同表型的所有网络中发生的反应数量。我们发现，任何基因型网络的不同社区都有非常不同的新表型，代谢创新可以在新的硫源上维持生命。我们还分析了进化群体的代谢网络，以探索新的代谢表型的能力。基因型网络的存在促进了这种能力，因为这些网络的不同邻域包含非常不同的新表型。与大分子相比，表型稳健性可能有助于表型创新，我们表明，在这里获得新表型的能力并不单调增加稳健性。
2010-10-05 q-bio.MN q-bio.PE
Identifying essential genes in E. coli from a metabolic optimization principle
从化学计量学和基本生化网络的拓扑结构来理解细胞代谢中反应通量的组织是系统生物学的中心问题。在这项任务中，重要的是设计合理的近似方案，只依赖于化学计量数据，因为全尺度动力学方法是计算负担得起的，只有小网络（例如红细胞，约50个反应）。通常采用的方法是基于找到满足代谢物质量平衡条件的固定通量配置，通常将它们与局部优化规则（例如生物质产量的最大化）耦合，以将解空间的大小减小到单个点。这些方法已被广泛应用，并已证明能够在特定条件下重现相对简单的生物体的实验结果。在这里，我们定义和研究一个基于约束的细胞代谢模型，其中既不假设质量平衡，也不假设通量平稳性，并且相关的通量配置优化了系统的全局增长。在E.大肠杆菌，稳定的通量状态恢复的解决方案，虽然质量平衡的条件被违反了一些代谢物，这意味着后者的非零净生产。这样的解决方案进一步证明提供了正确的统计流量的细菌E。大肠杆菌在不同的环境中，并比较以及与现有的实验证据的个人通量。保守代谢池在确定生长速率和通量变异性方面起着关键作用。最后，我们能够连接现象学基因的本质与'冻结'通量（即通量与较小的允许变异）在E。大肠杆菌代谢
2009-02-06 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech q-bio.MN
Essential plasticity and redundancy of metabolism unveiled by synthetic lethality analysis
我们揭示了功能可塑性和冗余是代谢网络生存能力的基本机制。我们进行了详尽的计算筛选大肠杆菌中的合成致死反应对在最小培养基中，我们发现，合成致死对分为两个不同的群体，这取决于合成致死的相互作用是否作为备份或作为一个并行使用的机制，第一个对应于必要的可塑性和第二个必要的冗余。在大肠大肠杆菌中，通过基本冗余的途径纠缠的分析支持这样的观点，即合成致死性优先影响单个功能或途径。相比之下，基本可塑性，占主导地位的类别，往往是途径间的，但强烈的本地化和揭示细胞包膜生物合成作为膜脂质代谢的重要备份。比较E. coli和Mycoplasma pneumoniae，我们发现这两种生物体的代谢网络在可塑性和冗余性的相对重要性方面表现出很大的差异，这与可塑性是一种复杂的机制，需要复杂的组织的推测是一致的。最后，在不同的环境条件下，探索同质反应对，以揭示这两种机制之间的相互作用。我们发现，合成的致命的相互作用和它们的分类可塑性和冗余基本上是不敏感的介质组成，并高度保守，即使当环境中富含非必需的化合物或过度约束，以减少最大的生物量形成。
2014-04-01 q-bio.MN
Genome-scale estimate of the metabolic turnover of E. Coli from the energy balance analysis
在这篇文章中，代谢营业额的概念是根据最近的结果重新平衡热力学。通过蒙特卡罗方法，我们执行一个精确的均匀采样的稳态通量在基因组规模的大肠杆菌代谢网络，我们推断代谢物周转时间。然而，后者是从净通量推断，我们认为，这种近似是无效的酶附近的热力学平衡。我们重新计算周转时间从总通量进行能量平衡分析的网络和经常性的波动定理。我们发现，在许多情况下，值的数量级较低，这意味着一个更快的图片中间代谢。
2015-05-18 physics.bio-ph q-bio.MN
Predicting effects of structural stress in a genome-reduced model bacterial metabolism
我们通过跟踪有害扰动后在其代谢网络上传播的损伤，研究了基因组减少的模式细菌生物肺炎支原体中结构应力的计算机效应。首先，我们分析了从单个反应和成对反应传播的失败级联，并将结果与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中的结果进行了比较。为了提醒潜在的损害所造成的个别反应的失败，我们提出了一个通用的预测的基础上，确定目标反应的结构脆弱性的本地信息。相对于反应对的同时失败，我们检测到强的非线性放大效应，可以通过在单级联的交叉点中存在特定的基序来预测。我们进一步连接了M. pneumoniae通过酶活性，并研究了敲除单个基因和基因簇的后果。单基因敲除造成的损害揭示了基因组规模的级联大的影响和基因的重要性之间的强相关性。与此同时，我们发现控制高损伤反应的基因倾向于在功能隔离中运作，作为一种代谢保护机制。我们的结论是M.与其它更复杂的模式细菌生物体类似，肺炎克雷伯氏菌在代谢和基因组水平上似乎已经朝着增加的结构稳健性进化，尽管其基因组大小减小并且其代谢网络线性更大。我们的方法，虽然动机生化，是通用的，足以对任何二分复杂网络的结构应力的分析和预测传播的潜在用途。
2012-02-27 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
Identifying all irreducible conserved metabolite pools in genome-scale metabolic networks: a general method and the case of Escherichia coli
代谢网络的化学计量通常会产生一系列特定代谢物集合的聚集浓度守恒定律，这不仅限制了网络的动力学，而且还提供了对细胞生产能力的关键见解。当守恒量与一个化学部分相同时，从化学计量学中提取所有这些守恒定律相当于找到NP-难规划问题的所有整数解。在这里，我们提出了一种新的和有效的计算策略，结合蒙特卡罗，消息传递，和松弛算法来计算一个给定的化学计量矩阵的完整的一套不可约整数守恒律，也提供了一个证书的正确性和最大值的解决方案。该方法部署在不同的生长介质中的细菌大肠杆菌的代谢的两个大规模重建的完整的一套不可约的整数池的分析。此外，我们发现了一个缩放关系，链接的大小不可约池的基础上的代谢物的数量，我们提出了一个分析解释。
2013-09-10 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph physics.chem-ph
The Activity Reaction Core and Plasticity of Metabolic Networks
了解系统水平的适应性变化发生在一个有机体在响应环境的变化是当代生物学的一个关键问题。目前的建模方法，如基于约束的通量平衡分析（FBA）已被证明是非常成功的分析细胞代谢的能力，包括其能力，预测删除表型，代谢反应的相对通量值的计算能力和交替的最佳生长状态的属性。在这里，我们使用FBA来彻底评估大肠杆菌，幽门螺杆菌和酿酒酵母在30，000个不同的模拟环境中的代谢活性。我们确定了一组代谢反应，形成一个连接的代谢核心，在所有的生长条件下进行非零通量，其通量变化是高度相关的。此外，我们发现，催化核心反应的酶比催化非核心反应的酶表现出相当高的表型必要性和进化保守性。细胞代谢的特点是围绕一个进化保守的始终活跃的代谢核心组织了大量的物种特异性条件活性反应。最后，我们发现目前大多数干扰细菌代谢的抗生素都靶向核心酶，这表明我们的研究结果可能对抗菌药物靶点发现具有重要意义。
2006-01-24 cond-mat.dis-nn q-bio.CB q-bio.MN
Constrained Allocation Flux Balance Analysis
关于细菌生长的新实验结果激发了一种新的自上而下的方法来研究细胞代谢，结合质量平衡和蛋白质组学约束来扩展和补充通量平衡分析。我们在这里介绍约束分配通量平衡分析，CAFBA，其中与生长相关的生物合成成本是通过一个额外的基因组范围的限制，在一个有效的方式占。它的根源在于实验观察到的蛋白质组分配模式的代谢功能，允许桥梁的监管和代谢在一个透明的方式下的原则，增长率最大化。我们提供了一个简单的方法来有效地解决CAFBA，并提出了一个“系综平均”的程序来考虑未知的蛋白质成本。应用这种方法对E.大肠杆菌代谢，我们发现，随着生长速率的增加，CAFBA解决方案从呼吸，生长产量最大化的状态（优选在缓慢生长）与碳溢出发酵状态（优选在快速生长）。此外，CAFBA允许定量准确预测的乙酸排泄率和生长产量的基础上，只有3个参数确定的经验生长规律。
2016-07-01 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
Statistical mechanics for metabolic networks during steady-state growth
代谢网络的哪些性质可以仅仅从网络组成反应的化学计量信息中推导出来？通过通量平衡分析（FBA），通过假定细胞在允许的化学计量内设定代谢通量以使其生长最大化，已经获得了预测结果。在这里，我们将这个框架推广到单细胞水平，使用统计物理学中的最大熵模型。我们定义和计算，大肠杆菌的核心代谢，在所有通量的联合分布，产生实验观察到的增长率。这种解决方案，含有FBA作为限制性的情况下，提供了一个更好的匹配，在野生型和几个突变体中测得的通量。我们发现E.大肠杆菌代谢接近，但不是在，由FBA假设的最优。此外，我们的模型进行了广泛的预测：（i）通量变化，其调节，以及各个细胞之间的通量相关性;（ii）化学计量约束与生长速率优化的相对重要性;（iii）单细胞生长速率分布的定量缩放关系。我们使用来自在不同亚抑制抗生素浓度下在微流体装置中生长的单个细菌细胞的数据来验证这些缩放预测。在温和的动力学假设下，波动响应关系进一步预测的自相关时间尺度的增长数据和增长率适应时间的环境扰动。
2017-03-06 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.MN
Quantifying the entropic cost of cellular growth control
我们量化的调控量所需的控制活细胞生长的最大熵的方法来描述的基因组规模的模型的基础代谢状态的空间。对E.大肠杆菌和人类细胞的结果与实验一致，并指出了促进或抑制生长的不同调控策略。此外，我们明确连接的“逆温度”，控制MaxEnt分布的增长动力学，表明一个殖民地的初始大小可能是至关重要的，在确定如何指数增长的人口组织的表型空间。
2017-03-01 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
Uncovering the hidden geometry behind metabolic networks
代谢是生命和疾病背后的迷人细胞机制，基因组规模的重建为我们提供了对其复杂性的迷人看法。然而，破译代谢结构和功能之间的关系仍然是一个重大挑战。特别是，将观察到的结构性的神经元转化为系统功能的组织原则是一项至关重要的任务，在赋予代谢的复杂网络表示以几何距离的概念之后，这一任务可以得到显著解决。在这里，我们设计了一个代谢网络的地图，通过将它们嵌入到一个简单的几何图形中，为它们观察到的网络拓扑结构提供了一个自然的解释，并将节点邻近度编码为隐藏的结构相似性的度量。我们假设一个简单的和一般的连接性法律，使更多的概率相互作用的代谢物/反应对更接近的隐藏空间。值得注意的是，我们发现了一个惊人的一致性之间的建筑E。大肠杆菌和人类细胞的代谢和基本的几何结构。此外，形式主义揭示了一个骨干样结构的基础上的定量串扰连接的生化途径。因此，通路获得了一个新的视角，挑战了它们作为独立功能单元的经典观点。
2011-09-09 cond-mat.dis-nn physics.soc-ph q-bio.MN
Estimating the size of the solution space of metabolic networks
在这项工作中，我们提出了一种新的算法策略，允许一个有效的表征与代谢约束兼容的整套稳定通量。该算法基于著名的Bethe近似，允许在多项式时间内计算高维非全维凸多面体的体积。我们的算法的结果匹配密切的预测基于蒙特卡罗的估计的流量分布的红细胞代谢网络，但在无比短的时间。我们还分析了大肠杆菌代谢网络中反应的平均通量的统计特性，并最终测试基因敲除对大肠杆菌中心代谢的解空间大小的影响。
2007-09-06 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech q-bio.MN
Stochastic phenotype transition of a single cell in an intermediate region of gene-state switching
多个表型状态通常出现在具有不同基因表达状态的单个细胞中，所述基因表达状态经历具有正反馈的转录调节。最近的实验表明，至少在E.在大肠杆菌中，基因状态转换既不像以前许多理论假设的那样非常慢，也不像以前许多理论假设的那样非常快。相反，它是在中间区域，这是很难处理mathematically.在这种情况下，从一个完整的化学主方程描述，我们推导出一个模型，其中的蛋白质拷贝数，对于一个给定的基因状态，遵循确定性的平均场描述，而蛋白质的合成速率波动，由于随机基因状态切换。简化的动力学产生一个非平衡景观功能，它类似于平衡波动的能量函数，提供了每个表型状态周围的波动的领先订单，以及两个表型状态之间的过渡率。这个速率公式类似于化学反应的Kramers理论。由此产生的行为是显着不同的两个极限情况下，以前研究。
2015-10-27 q-bio.MN
Switching off: the phenotypic transition to the uninduced state of the lactose uptake pathway
E.大肠杆菌是基因调控回路中多稳定性的典型例子。在乳糖途径的诱导状态下，包含乳糖操纵子的基因被转录，导致产生输入和代谢乳糖的蛋白质。在未诱导状态下，稳定的阻遏物-DNA环经常阻断lac-gene的转录。从一种表型状态到另一种表型状态的转变是由波动驱动的，这是由配体和蛋白质结合的随机时间引起的。这种随机性影响转录和翻译，并最终影响分子拷贝数。我们的目的是了解从诱导到未诱导状态的乳糖操纵子的过渡。我们使用了一个详细的计算模型，以显示阻遏物运营商的结合/解结合，阻遏物的总数波动，和诱导剂-阻遏物的结合/解结合都发挥了作用，在这个过渡。基于这些过程操作的时间尺度，我们构建了一个最小的模型过渡到未诱导状态，并比较模拟和实验观察的结果。诱导态非常稳定，向非诱导态的跃迁速率低于每分钟$2 \times 10^{-9}$。与诱导状态的过渡相反，非诱导状态的过渡是很好地描述了一个二维扩散系统跨越障碍，与扩散率出现从模型的阻遏物解绑。
2021-06-07 q-bio.MN
Lethality and synthetic lethality in the genome-wide metabolic network of Escherichia coli
最近对细胞代谢网络的基因组分析表明，跨酶的反应通量是多样的，并在其分布中表现出幂律行为。虽然人们可能猜测，具有较大通量的反应在其催化基因产物或基因敲除的阻断下更可能是致死性的，但我们通过计算机模拟通量分析发现，由于\textit{Escherichia coli}的全基因组代谢中固有的广泛备用途径，致死性很少与通量水平相关。在布尔网络方案和通量平衡分析中识别了删除会导致后续反应级联失效直至生物质反应的致命反应。反应的雪崩规模，定义为在其移除后随后被阻断的反应的数量，结果证明是一个有用的致命性测量。作为一种手段来阐明表型稳健性的一个单一的删除，我们调查合成致死性反应水平，同时删除一对非致死性反应导致失败的生物质反应。通过通量平衡和布尔方案确定的合成致命物一直显示出在平行途径中起作用，以这样一种方式工作，即备用机器受到损害。
2006-01-13 cond-mat.stat-mech q-bio.MN
Control principles of metabolic networks
破译代谢的控制原则及其与其他细胞功能的相互作用是生物医学和生物技术的核心。然而，理解代谢通量的有效控制对于大规模代谢网络仍然是难以捉摸的。现有的方法要么需要指定一个蜂窝目标，或者由于计算复杂性而限于小型网络。在这里，我们开发了一个有效的计算框架，通过引入一套完整的磁通耦合关系的磁通控制。我们分析了来自所有生命王国的23个代谢网络，并确定了促进其大规模控制的驱动反应。我们发现大多数单细胞生物比多细胞生物需要更少的控制。鉴定的驱动反应在大肠杆菌中处于强转录调控下。在人类癌细胞中，驱动反应在肿瘤发展中起着关键作用，代表着潜在的治疗靶点。所提出的框架有助于我们解开复杂疾病的调控原则，并在基因调控、信号传导和代谢的界面设计新的工程策略。
2015-08-17 q-bio.MN
Maximum entropy and population heterogeneity in continuous cell cultures
哺乳动物细胞的连续培养是复杂的系统，其显示出非线性动力学的标志性现象，例如多稳定性、滞后以及不同代谢状态之间的急剧转变。在这种情况下，数学模型可以建议控制策略以将系统转向期望的状态。尽管已知克隆种群也会表现出细胞间的变异性，但目前研究的大多数模型都假设种群是同质的。为了克服这一限制，我们使用最大熵原理来模拟恒化器中细胞的表型分布作为稀释率的函数。我们认为细胞代谢和细胞外变量之间的耦合描述的生物反应器的状态，并考虑到有毒副产物积累对细胞活力的影响。我们提出了一个正式的解决方案的恒化器的稳态，并展示了如何将其应用在两个例子。首先，一个简化的细胞代谢模型，其中的精确解是易处理的，然后是中国仓鼠卵巢（CHO）细胞系的基因组规模的代谢网络。一路上，我们讨论了异质性的几个后果，如：系统的动态景观的质的变化，增加浓度的副产品消失在同质的情况下，和更大的人口规模。
2018-12-18 q-bio.MN
Relationship between fitness and heterogeneity in exponentially growing microbial populations
尽管存在主要的环境和遗传差异，但已知微生物代谢网络在非常不同的生物体中产生一致的生理结果。这种显著的稳健性表明，至少在细菌中，代谢活动可能受到普遍原则的指导。生长率等进化目标函数的约束优化已经成为细菌代谢研究的关键理论假设。虽然在许多情况下在概念上和实际上都很有用，但某些功能被优化的想法很难在数据中得到验证。此外，在微生物种群的实验中观察到的单细胞变异性的高度，如何使最优性协调一致，这一点并不总是很清楚。为了阐明这些问题，我们开发了一个逆向建模框架，该框架通过从数据中对代谢表型分布进行最大熵推断，将细胞群体（由平均单细胞生长速率表示）的适应性与潜在的代谢变异性联系起来。虽然没有明确的目标函数出现，我们发现，随着介质变得更加丰富，大肠杆菌种群的适应性和推断的变异性遵循，并慢慢接近理论上的最佳界限定义的变异性在给定的健身最小减少。这些结果表明，细菌的代谢可能是至关重要的人口水平的增长和异质性之间的权衡塑造。
2022-04-07 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Constraint-based inverse modeling of metabolic networks: a proof of concept
本文研究了从经验通量数据推断代谢网络模型中通量构型概率分布的问题。对于要检索实验平均值的简单情况，数据由玻尔兹曼分布（$\propto e^{F/T}$）描述，其中$F$是通量的线性组合，“温度”参数$T\geq 0$允许波动。零温度极限对应于通量平衡分析场景，其中目标函数（$F$）被最大化。作为一个测试，我们逆建模，通过玻尔兹曼学习，大肠杆菌的分解代谢核心在葡萄糖限制的有氧静止生长条件。当$F$是生物质生产和葡萄糖摄取的简单组合并且温度是有限的（这意味着存在波动）时，经验平均值被最好地再现。这里提出的方案有可能提供新的定量了解细胞代谢。然而，我们的实现是计算密集型的，并强调了对代谢网络的高维解空间进行采样的有效算法在该领域可以发挥的主要作用。
2017-04-26 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Network-based confidence scoring system for genome-scale metabolic reconstructions
复杂生物网络重建的可靠性仍然是一个问题。虽然观测结果越来越精确，但数据收集过程仍容易出错，证据显示出不一致的确定性。在代谢网络的情况下，目前采用的置信度评分系统根据表示不同水平的实验证据或基于模型的可能性的离散化的小标签集对反应进行评级。在这里，我们提出了一个基于计算网络的反应评分系统，利用复杂的层次结构和统计的代谢网络作为一个二分图。我们用大肠杆菌代谢的例子来说明我们的方法。我们的模型根据观察结果进行调整，以获得单个代谢产物-反应对之间的连接概率，并且在验证后，我们整合单个链接信息以评估每个反应在概率方面的可靠性。这种基于网络的评分系统打破了目前采用的分数的简并性，能够进一步确认建模结果，揭示可能在功能上或进化上重要的非常具体的反应，并确定突出的实验目标以供进一步验证。鉴于许多生物相互作用的自然网络双偶性，我们预见了我们的方法的广泛潜在应用。
2010-08-18 cond-mat.dis-nn physics.soc-ph q-bio.MN
A scalable algorithm to explore the Gibbs energy landscape of genome-scale metabolic networks
将各种类型的基因组数据整合到生物网络的预测模型中是计算生物学目前面临的主要挑战之一。基于约束的模型，特别是发挥关键作用，试图在基因组规模获得定量的细胞代谢的理解。从本质上讲，他们的目标是基于最小假设来构建生物体的代谢能力，这些假设通过合适的化学计量约束来描述底层反应网络的稳态，特别是质量平衡和能量平衡（即热力学可行性）。然而，这些要求的实现以产生反应通量的可行配置和/或测试给定通量分布的热力学可行性可以证明是计算密集型的。我们在这里提出了一个快速和可扩展的基于化学计量的方法来探索吉布斯能量景观的生化网络在稳态。该方法适用于重建吉布斯能量景观的问题，在人类红细胞的代谢活动，并确定和删除在大肠杆菌代谢网络（iAF 1260）的不可行的反应循环。在前一种情况下，我们产生一致的细胞内代谢物的化学势（或对数浓度）的预测;在后者中，我们确定了一组有限的循环（共23个）在周质和细胞质核心的起源热力学不可行性在一个大样本（$10^6$）的通量配置随机产生的和兼容的反应可逆性与现有的信息。
2012-06-22 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
Identification of the growth-limiting step in continuous cultures from initial rates measured in response to substrate-excess conditions
当稳态恒化器培养物突然暴露于底物过量条件时，它们在适应新环境之前表现出长时间的滞后。该缓慢响应的速率限制步骤的身份可以从初始产率和通过将稳态培养物以各种稀释率暴露于底物过量条件而测量的比生长速率推断。我们测量了这些参数的葡萄糖限制培养的大肠杆菌。coliML 308在0.03 - 0.6 l/hr的不同稀释率下生长，在所有情况下，初始产量比稳态产量低20-30%。产量的下降意味着响应于过量的葡萄糖而触发溢流代谢。因此，细胞的初始反应不太可能受到底物摄取的限制。在低稀释率（D = 0.03、0.05、0.075、0.1、0.3 l/hr）下生长的培养物的初始比生长速率显著高于稳态比生长速率。然而，特定生长速率的增量随着稀释率而降低，并且在D=0.6 l/hr时，特定生长速率没有改善。初始比生长速率随稀释度呈双曲线变化，在稀释度低于0.1 l/hr时急剧下降，在D=0.6 l/hr时饱和。这与初始响应受谷氨酸脱氢酶活性限制的图片一致。
2005-09-12 q-bio.MN
On the accessibility of adaptive phenotypes of a bacterial metabolic network
适应性表型出现后在进化种群中传播的机制已经相当清楚。人们对影响这些表型的进化可及性的因素知之甚少，这是它们在种群中出现的先决条件。在这里，我们调查环境质量的影响，大肠杆菌的中央代谢网络的适应表型的可及性。我们使用一个已建立的代谢通量平衡模型作为基因型-表型图（GPM）的基础。我们量化了七种不同性质的环境（对应于碳水化合物和代谢底物）对GPM结构的影响。我们发现，GPM在质量较差的环境中具有更坚固的结构，这表明适应性表型在这种环境中本质上不太容易获得。然而，在GPM最崎岖的环境中，平均约74%的基因型可以通过中性漂变改变;这可能允许进化中的种群规避这种崎岖性。此外，我们发现，归一化互信息（NMI）的基因型差异相对于表型差异，这措施的GPM的能力，以传输有关表型差异的信息，是正相关的（基于模拟）估计的可访问性的适应表型在不同的环境。这些结果与一个简单的分析理论的预测是一致的，他们提出了一个直观的进化适应的信息理论原则，适应可能会更快的环境中，GPM有更大的能力来传递有关表型差异的信息。
2009-08-14 cs.IT math.IT q-bio.MN
The protein cost of metabolic fluxes: prediction from enzymatic rate laws and cost minimization
细菌的生长关键取决于代谢通量，这是由细胞的能力，以维持代谢酶的限制。每单位流量所需的酶量是进化和生物工程中代谢策略的主要决定因素。它取决于酶参数（如kcat和KM常数），但也取决于代谢物浓度。此外，相似数量的不同酶可能会导致细胞产生不同的成本，这取决于酶的特定特性，如蛋白质大小和半衰期。在这里，我们开发了酶成本最小化（ECM），一种可扩展的方法，用于计算以最小蛋白质成本支持给定代谢通量的酶量。酶和代谢物浓度的复杂相互作用，例如通过热力学驱动力和酶饱和度，将使得难以直接解决该优化问题。通过将酶成本作为代谢物水平的函数来处理，我们将ECM制定为数值上易于处理的凸优化问题。它的分层方法允许根据可用数据的数量在不同的详细程度上构建模型。用E.大肠杆菌中心代谢，我们发现典型的预测倍数误差分别为3.8和2.7，为两种数据。ECM可用于预测天然和工程途径中的酶水平和蛋白质成本，建立蛋白质成本和热力学之间的直接联系，并提供物理上合理且计算上易于处理的方式将酶动力学纳入基于约束的代谢模型中，其中动力学通常被忽略或过度简化。
2016-04-01 q-bio.MN
