鉴定E.根据代谢优化原理，

大肠杆菌全基因组代谢网络中的致死性和合成致死性

Lethality and synthetic lethality in the genome-wide metabolic network of Escherichia coli

最近对细胞代谢网络的基因组分析表明，跨酶的反应通量是多样的，并在其分布中表现出幂律行为。虽然人们可能猜测，具有较大通量的反应在其催化基因产物或基因敲除的阻断下更可能是致死性的，但我们通过计算机模拟通量分析发现，由于\textit{Escherichia coli}的全基因组代谢中固有的广泛备用途径，致死性很少与通量水平相关。在布尔网络方案和通量平衡分析中识别了删除会导致后续反应级联失效直至生物质反应的致命反应。反应的雪崩规模，定义为在其移除后随后被阻断的反应的数量，结果证明是一个有用的致命性测量。作为一种手段来阐明表型稳健性的一个单一的删除，我们调查合成致死性反应水平，同时删除一对非致死性反应导致失败的生物质反应。通过通量平衡和布尔方案确定的合成致命物一直显示出在平行途径中起作用，以这样一种方式工作，即备用机器受到损害。

Experimental evolution of diverse Escherichia coli metabolic mutants identifies genetic loci for convergent adaptation of growth rate

Cell growth is determined by substrate availability and the cell's metabolic capacity to assimilate substrates into building blocks. Metabolic genes that determine growth rate may interact synergistically or antagonistically, and can accelerate or slow growth, depending on the genetic background and environmental conditions. We evolved a diverse set of Escherichia coli single-gene deletion mutants with a spectrum of growth rates and identified mutations that generally increase growth rate. Despite the metabolic differences between parent strains, mutations that enhanced growth largely mapped t…

识别基因组规模代谢网络中所有不可还原的保守代谢物库：通用方法和大肠杆菌案例

Identifying all irreducible conserved metabolite pools in genome-scale metabolic networks: a general method and the case of Escherichia coli

代谢网络的化学计量通常会产生一系列特定代谢物集合的聚集浓度守恒定律，这不仅限制了网络的动力学，而且还提供了对细胞生产能力的关键见解。当守恒量与一个化学部分相同时，从化学计量学中提取所有这些守恒定律相当于找到NP-难规划问题的所有整数解。在这里，我们提出了一种新的和有效的计算策略，结合蒙特卡罗，消息传递，和松弛算法来计算一个给定的化学计量矩阵的完整的一套不可约整数守恒律，也提供了一个证书的正确性和最大值的解决方案。该方法部署在不同的生长介质中的细菌大肠杆菌的代谢的两个大规模重建的完整的一套不可约的整数池的分析。此外，我们发现了一个缩放关系，链接的大小不可约池的基础上的代谢物的数量，我们提出了一个分析解释。

以生长效率为细胞目标的土培大肠杆菌

Growth efficiency as a cellular objective in Eschericia coli

细胞目标的识别是微生物代谢网络研究的中心课题之一。特别地，在通量平衡分析中需要关于细胞目标的信息，所述流量平衡分析是用于预测细胞表型的常用的基于约束的代谢网络分析方法。细胞目标可以根据生物体及其生长条件而变化。营养缺乏的条件在自然界中可能是非常普遍的，为了在这些条件下生存，细胞表现出各种高效的营养加工系统，如酶。在这项研究中，我们探讨了一个代谢网络的效率，在转换的底物新的生物量，我们引入了一个新的目标函数模拟生长效率。我们研究了使用代谢模型的土方大肠杆菌的生长效率的属性。我们发现，最大的生长效率是在一个有限的养分吸收率。速率取决于底物，通常不超过20 mmol/h/gDW。我们进一步研究了最大生长效率是否可以作为代谢网络分析中的细胞目标函数，并发现在此假设下可以合理地预测分批培养中的细胞生长。发现与实验数据的拟合略好于常用的最大增长率目标函数。基于我们的研究结果，我们认为最大生长效率可以被认为是一个合理的优化标准，在代谢建模的E。杆菌在未来，这将是有趣的，研究生长效率作为一个细胞的目标，也在其他细胞系统和不同的培养条件下。

基于MaxEnt模型的代谢网络的Van-Der-Waals图：固有的双稳态和难以捉摸的共存

A Van-Der-Waals picture for metabolic networks from MaxEnt modeling: inherent bistability and elusive coexistence

本文定义了生长速率的一阶矩和二阶矩约束下的代谢网络稳态空间的最大熵分布。快和慢表型的固有双稳态，类似于范德瓦尔斯图，出现在考虑控制平均增长（优化/抑制）及其波动（异质性）。这适用于大肠杆菌的碳分解代谢核心，其中它与关于持久性表型的一些程式化事实一致，并且它提供了具有代谢通量的定量图，从而为从通量数据检测共存的可能性打开了大门。另一方面，对标准条件下大肠杆菌培养物数据的初步分析显示，在共存区域中延伸的推断参数具有简并性。

A system-wide network reconstruction of gene regulation and metabolism in Escherichia coli

Genome-scale metabolic models have become a fundamental tool for examining metabolic principles. However, metabolism is not solely characterized by the underlying biochemical reactions and catalyzing enzymes, but also affected by regulatory events. Since the pioneering work of Covert and co-workers as well as Shlomi and co-workers it is debated, how regulation and metabolism synergistically characterize a coherent cellular state. The first approaches started from metabolic models which were extended by the regulation of the encoding genes of the catalyzing enzymes. By now, bioinformatics datab…

细菌代谢中的生长与熵：大肠杆菌经验生长率分布背后的表型权衡。杆菌

Growth against entropy in bacterial metabolism: the phenotypic trade-off behind empirical growth rate distributions in E. coli

细胞代谢的基因组规模模型的解决方案空间提供了物理上可行的通量配置和细胞代谢表型之间的映射，在最基本的水平上，由相应的生长速率。通过对E.大肠杆菌的代谢网络，我们表明，最近在实验中获得的经验增长率分布在单细胞分辨率可以解释在快速增长的表型和缓慢增长的较高的熵的较高的健身之间的权衡。在此基础上，我们提出了一个最小的模型，一个大的细菌种群的进化，捕捉这种权衡。在这样的框架中，在实验中观察到的缩放关系编码为与最大可实现生长速率的相同距离、相同的生长速率最大化程度和/或相同的表型变化速率。基于基因组尺度的代谢网络重建，这些结果允许多个含义和扩展，尽管基本的概念简单。

代谢图中的通量网络

Flux networks in metabolic graphs

代谢模型可以表示为包括链接的反应和代谢物节点的二分图。在这里，它示出了如何保守的通量网络可以分配到这样的图的边缘相结合的反应通量与保守的代谢物的性质，如分子量。一个类似的通量网络可以通过结合原始和对偶解决方案的线性规划问题，通常出现在基于约束的建模。这样的构造可能有助于复杂代谢网络中的通量分布的可视化。该分析还解释了代谢物影子价格（双线性规划变量）和保守的代谢物特性之间的强相关性。该方法被应用到大肠杆菌，酿酒酵母，和甲烷八叠球菌最近的代谢模型。详细的结果报告为E。大肠杆菌;其他微生物也有类似的结果。

大肠杆菌核心与生物合成代谢的紧凑模型

A compact model of Escherichia coli core and biosynthetic metabolism

本文提出了针对大肠杆菌K-12 MG1655的手动精选中等规模代谢模型iCH360，聚焦核心能量与生物合成代谢，克服了基因组规模模型难分析的问题，并展示了其在多种分析场景中的实用潜力。

Feedbacks from the metabolic network to the genetic network reveal regulatory modules in E. coli and B. subtilis

The genetic regulatory network (GRN) plays a key role in controlling the response of the cell to changes in the environment. Although the structure of GRNs has been the subject of many studies, their large scale structure in the light of feedbacks from the metabolic network (MN) has received relatively little attention. Here we study the causal structure of the GRNs, namely the chain of influence of one component on the other, taking into account feedback from the MN. First we consider the GRNs of E. coli and B. subtilis without feedback from MN and illustrate their causal structure. Next we a…

产量-成本权衡决定了大肠杆菌在碳限制生长中在发酵和呼吸之间的选择

A yield-cost tradeoff governs Escherichia coli's decision between fermentation and respiration in carbon-limited growth

已知许多微生物系统响应于例如由营养应激或抗生素诱导的生长条件的变化而主动重塑其蛋白质组。这种重新分配的部分原因是，由于生长速率受到特定代谢活动的限制，细胞只是通过微调蛋白质组来做出反应，将更多的资源投入到限制性活动中（即合成更多的蛋白质）。然而，这通常伴随着代谢的全面重组，旨在通过不同途径重新布线资源来提高限制下的生长产量。虽然这两种效应都会影响蛋白质组的组成，但后者是对应激的更复杂的全身反应的基础。通过对E.大肠杆菌的“乙酸开关”，我们使用数学建模和重新分析的经验数据表明，从一个主要的发酵过渡到一个主要的呼吸代谢在碳限制生长的结果之间的权衡最大化的生长产量和最小化其成本方面所需的蛋白质组份额。特别是E.大肠杆菌的代谢表型似乎是帕累托最优的这些目标函数在广泛的稀释度。

稳态生长过程中代谢网络的统计力学

Statistical mechanics for metabolic networks during steady-state growth

代谢网络的哪些性质可以仅仅从网络组成反应的化学计量信息中推导出来？通过通量平衡分析（FBA），通过假定细胞在允许的化学计量内设定代谢通量以使其生长最大化，已经获得了预测结果。在这里，我们将这个框架推广到单细胞水平，使用统计物理学中的最大熵模型。我们定义和计算，大肠杆菌的核心代谢，在所有通量的联合分布，产生实验观察到的增长率。这种解决方案，含有FBA作为限制性的情况下，提供了一个更好的匹配，在野生型和几个突变体中测得的通量。我们发现E.大肠杆菌代谢接近，但不是在，由FBA假设的最优。此外，我们的模型进行了广泛的预测：（i）通量变化，其调节，以及各个细胞之间的通量相关性;（ii）化学计量约束与生长速率优化的相对重要性;（iii）单细胞生长速率分布的定量缩放关系。我们使用来自在不同亚抑制抗生素浓度下在微流体装置中生长的单个细菌细胞的数据来验证这些缩放预测。在温和的动力学假设下，波动响应关系进一步预测的自相关时间尺度的增长数据和增长率适应时间的环境扰动。

基于高通量质谱数据的代谢网络质量守恒及推断

Mass Conservation And Inference of Metabolic Networks from High-throughput Mass Spectrometry Data

我们提出了一个步骤，从代谢分析数据，如质谱的细胞代谢反应网络的代谢组范围的计算推理。重建的基础上确定的不可约的统计之间的相互作用的代谢物的活动，使用ARACNE逆向工程算法和约束可能的代谢转化，以满足质量守恒。由此产生的算法进行验证合成数据从一个简化的计算模型大肠杆菌代谢。常规观察到用于鉴定完整代谢反应的准确率超过50%，并且还观察到超过20%的召回率。

代谢网络的解空间：乘积、鲁棒性和涨落

The solution space of metabolic networks: producibility, robustness and fluctuations

通量分析是一类研究生化反应网络的基于约束的方法：它们基于确定与给定的化学计量和热力学约束相容的反应通量配置。其主要应用领域之一是细胞代谢网络的研究。我们简要地和选择性地回顾了这个问题的主要方法，然后，在最近的工作的基础上，我们提供了一个表征的生产能力的代谢网络的细菌大肠杆菌在一个指定的生长介质中的可生产的生化物种。虽然一个强有力的和具有生理意义的生产概况（包括生物质成分、生物质产品、废物等）已清楚地显现出来，潜在的制约因素仍然允许甚至ATP等关键代谢物的显著波动，因此，显然为非常不同的增长情景奠定了基础。

基于约束的代谢网络逆向建模：概念证明

Constraint-based inverse modeling of metabolic networks: a proof of concept

本文研究了从经验通量数据推断代谢网络模型中通量构型概率分布的问题。对于要检索实验平均值的简单情况，数据由玻尔兹曼分布（$\propto e^{F/T}$）描述，其中$F$是通量的线性组合，“温度”参数$T\geq 0$允许波动。零温度极限对应于通量平衡分析场景，其中目标函数（$F$）被最大化。作为一个测试，我们逆建模，通过玻尔兹曼学习，大肠杆菌的分解代谢核心在葡萄糖限制的有氧静止生长条件。当$F$是生物质生产和葡萄糖摄取的简单组合并且温度是有限的（这意味着存在波动）时，经验平均值被最好地再现。这里提出的方案有可能提供新的定量了解细胞代谢。然而，我们的实现是计算密集型的，并强调了对代谢网络的高维解空间进行采样的有效算法在该领域可以发挥的主要作用。

Spin Glass Theory of Interacting Metabolic Networks

We cast the metabolism of interacting cells within a statistical mechanics framework considering both, the actual phenotypic capacities of each cell and its interaction with its neighbors. Reaction fluxes will be the components of high-dimensional spin vectors, whose values will be constrained by the stochiometry and the energy requirements of the metabolism. Within this picture, finding the phenotypic states of the population turns out to be equivalent to searching for the equilibrium states of a disordered spin model. We provide a general solution of this problem for arbitrary metabolic netw…

代谢网络交替最优和近似最优流量分布中高流量骨干的守恒性

Conservation of high-flux backbone in alternate optimal and near-optimal flux distributions of metabolic networks

基于约束的通量平衡分析（FBA）已被证明在预测不同环境条件下代谢网络的通量分布方面是成功的。FBA找到使生物质生产率最大化的备选最优解之一。Almaas等人已经表明，通量分布遵循幂律，并且可能与大多数代谢物相关的两个反应分别最大限度地产生和消耗给定代谢物。这一观察结果导致了代谢网络中高通量骨架（HFB）的概念。在以前的工作中，HFB已经使用通过FBA获得的特定最优值进行了计算。本文研究了在给定的培养基下，E. coli和革兰氏阳性菌S.啤酒。使用通量变异性分析（FVA），我们提出了一种方法来确定反应，保证在HFB，而不考虑替代解决方案。我们发现，在E. coli中，而在S.啤酒。然而，在两种生物体中，特定的近最佳状态的HFB在交替的近最佳状态之间显示出较大的变化。我们证明了HFB中的保守反应集与本质反应和唯一消耗（UC）和唯一产生（UP）的反应有很大的重叠.我们的研究结果表明，代谢网络的结构在接近最佳的流动模式中具有高度的冗余性和可塑性，从而增强了系统在给定环境条件下的鲁棒性。

研究细菌代谢通路中调控控制回路的机器学习方法

A machine learning approach to investigate regulatory control circuits in bacterial metabolic pathways

提出一种机器学习方法，通过分析沿代谢通路的密码子使用和蛋白质丰度等多组学回路特征，识别受调控更强的细菌代谢通路，并以大肠杆菌糖酵解为例展示。

为什么最佳状态在代谢网络中招募较少的反应

Why Optimal States Recruit Fewer Reactions in Metabolic Networks

一个活细胞的代谢网络涉及几百或几千个相互联系的生化反应。先前的研究表明，在现实条件下，这些反应中只有一小部分在任何给定的细胞中同时活跃。这部分取决于养分的可利用性，但也强烈依赖于代谢功能和网络结构。在这里，我们建立严格的界限表明，活跃的反应的分数是较小的（而不是较大的）在代谢网络进化或工程优化特定的代谢任务，我们表明，这在很大程度上是由网络中的化学不可逆反应的存在下确定的。我们还表明，由不可逆性确定的一定数量的反应的失活可以产生通过网络传播的二级反应失活的级联。数学结果补充与大肠杆菌和人类细胞的代谢网络的数值模拟，这表明，违反直觉，即使在网络中的总反应通量的最大化，导致活性反应的数量减少。

代谢网络控制原理

Control principles of metabolic networks

破译代谢的控制原则及其与其他细胞功能的相互作用是生物医学和生物技术的核心。然而，理解代谢通量的有效控制对于大规模代谢网络仍然是难以捉摸的。现有的方法要么需要指定一个蜂窝目标，或者由于计算复杂性而限于小型网络。在这里，我们开发了一个有效的计算框架，通过引入一套完整的磁通耦合关系的磁通控制。我们分析了来自所有生命王国的23个代谢网络，并确定了促进其大规模控制的驱动反应。我们发现大多数单细胞生物比多细胞生物需要更少的控制。鉴定的驱动反应在大肠杆菌中处于强转录调控下。在人类癌细胞中，驱动反应在肿瘤发展中起着关键作用，代表着潜在的治疗靶点。所提出的框架有助于我们解开复杂疾病的调控原则，并在基因调控、信号传导和代谢的界面设计新的工程策略。

揭示隐藏在代谢网络背后的几何结构

Uncovering the hidden geometry behind metabolic networks

代谢是生命和疾病背后的迷人细胞机制，基因组规模的重建为我们提供了对其复杂性的迷人看法。然而，破译代谢结构和功能之间的关系仍然是一个重大挑战。特别是，将观察到的结构性的神经元转化为系统功能的组织原则是一项至关重要的任务，在赋予代谢的复杂网络表示以几何距离的概念之后，这一任务可以得到显著解决。在这里，我们设计了一个代谢网络的地图，通过将它们嵌入到一个简单的几何图形中，为它们观察到的网络拓扑结构提供了一个自然的解释，并将节点邻近度编码为隐藏的结构相似性的度量。我们假设一个简单的和一般的连接性法律，使更多的概率相互作用的代谢物/反应对更接近的隐藏空间。值得注意的是，我们发现了一个惊人的一致性之间的建筑E。大肠杆菌和人类细胞的代谢和基本的几何结构。此外，形式主义揭示了一个骨干样结构的基础上的定量串扰连接的生化途径。因此，通路获得了一个新的视角，挑战了它们作为独立功能单元的经典观点。

Flux-dependent graphs for metabolic networks

Cells adapt their metabolic fluxes in response to changes in the environment. We present a framework for the systematic construction of flux-based graphs derived from organism-wide metabolic networks. Our graphs encode the directionality of metabolic fluxes via edges that represent the flow of metabolites from source to target reactions. The methodology can be applied in the absence of a specific biological context by modelling fluxes probabilistically, or can be tailored to different environmental conditions by incorporating flux distributions computed through constraint-based approaches such…

基于网络的基因组尺度代谢重建置信度评分系统

Network-based confidence scoring system for genome-scale metabolic reconstructions

复杂生物网络重建的可靠性仍然是一个问题。虽然观测结果越来越精确，但数据收集过程仍容易出错，证据显示出不一致的确定性。在代谢网络的情况下，目前采用的置信度评分系统根据表示不同水平的实验证据或基于模型的可能性的离散化的小标签集对反应进行评级。在这里，我们提出了一个基于计算网络的反应评分系统，利用复杂的层次结构和统计的代谢网络作为一个二分图。我们用大肠杆菌代谢的例子来说明我们的方法。我们的模型根据观察结果进行调整，以获得单个代谢产物-反应对之间的连接概率，并且在验证后，我们整合单个链接信息以评估每个反应在概率方面的可靠性。这种基于网络的评分系统打破了目前采用的分数的简并性，能够进一步确认建模结果，揭示可能在功能上或进化上重要的非常具体的反应，并确定突出的实验目标以供进一步验证。鉴于许多生物相互作用的自然网络双偶性，我们预见了我们的方法的广泛潜在应用。

从节点与代谢网络的可控性

Slave nodes and the controllability of metabolic networks

最近关于合成拯救的工作表明，特定代谢基因的靶向缺失通常可用于拯救否则不能存活的突变体。这就提出了一个基本的生物物理学问题：通过限制网络中一个或多个反应的通量，可以在多大程度上控制一个大型代谢网络的全细胞行为？这涉及到这样一个网络所包含的自由度的数量的问题。使用大肠杆菌的代谢网络作为模型系统，在这里，我们从理论上解决这个问题，探索不仅反应缺失，但也是一个连续的所有可能的反应表达水平。我们表明，代谢网络的行为可以在很大程度上操纵的钉扎表达的一个单一的反应。特别是，代谢反应的相关部分表现出渠道化的相互作用，因为一个反应通量的规格确定细胞生长以及最佳稳态下的大多数其他反应的通量。因此，单个反应的活性可用作监测和可能控制细胞生长和其他全细胞行为的替代物。除了它的影响，控制过程的研究，我们的方法提供了一种新的方法来研究如何集成动态的整个代谢网络出现从其组成部分的协调行为。

基因组尺度代谢网络中不可行通量循环的计数和校正

Counting and correcting thermodynamically infeasible flux cycles in genome-scale metabolic networks

热力学限制了反应网络中物质的流动，使其通过吉布斯能降低的路线发生，这意味着可行的稳态通量模式应该没有封闭的反应循环。不幸的是，从计算的角度来看，识别和删除大型反应网络中的循环可能是一项极具挑战性的任务。在这里，我们提出了一种方法，通过结合松弛算法和蒙特卡洛过程来检测循环，与特设规则（详细讨论），以消除它们。作为测试用例，我们解决了（a）在E中识别不可行循环的问题。大肠杆菌代谢网络和（b）校正15个人类细胞类型特异性代谢网络的通量平衡分析解决方案中的热力学不可行性的问题。将（a）的结果与以前对同一问题的分析进行比较，同时将（b）的结果与替代方法进行权衡，以根据最小化特定的全球量来检索可行的通量模式。我们的方法一方面优于以前的技术，另一方面，纠正了通量平衡分析的循环解决方案。作为一个副产品，它还能够揭示模型重建中可能存在的不一致性。

一种基于拓扑的机器学习模型在预测代谢基因必需性方面显著优于通量平衡分析

A Topology-Based Machine Learning Model Decisively Outperforms Flux Balance Analysis in Predicting Metabolic Gene Essentiality

本文提出基于代谢网络拓扑特征的 RandomForestClassifier，用于预测大肠杆菌核心网络的基因必需性，并证明其显著优于传统 FBA。

大肠杆菌潜伏途径的可排除性

Dispensability of Escherichia coli's latent pathways

在单细胞生物体上进行的基因敲除实验已经确定，对于最佳生长，不需要表达相当大一部分基因。这个问题获得了一个新的层面，最近发现，环境和遗传扰动的细菌大肠杆菌是由大量的潜伏代谢途径的临时激活，这表明假设，临时激活的反应影响生长，从而促进适应扰动的存在。在这里，我们测试这一假设计算和发现，令人惊讶的是，潜在途径的可用性始终没有提供增长的优势，事实上，往往会抑制遗传扰动后的增长。这被证明是真实的，即使是在交替条件下具有已知功能的潜在途径，从而将这种不利影响的意义扩展到明显的非必需基因之外。这些发现提出了潜在通路激活实际上是另一种潜在次优适应性反应的衍生物的可能性。

活性反应核与代谢网络的可塑性

The Activity Reaction Core and Plasticity of Metabolic Networks

了解系统水平的适应性变化发生在一个有机体在响应环境的变化是当代生物学的一个关键问题。目前的建模方法，如基于约束的通量平衡分析（FBA）已被证明是非常成功的分析细胞代谢的能力，包括其能力，预测删除表型，代谢反应的相对通量值的计算能力和交替的最佳生长状态的属性。在这里，我们使用FBA来彻底评估大肠杆菌，幽门螺杆菌和酿酒酵母在30，000个不同的模拟环境中的代谢活性。我们确定了一组代谢反应，形成一个连接的代谢核心，在所有的生长条件下进行非零通量，其通量变化是高度相关的。此外，我们发现，催化核心反应的酶比催化非核心反应的酶表现出相当高的表型必要性和进化保守性。细胞代谢的特点是围绕一个进化保守的始终活跃的代谢核心组织了大量的物种特异性条件活性反应。最后，我们发现目前大多数干扰细菌代谢的抗生素都靶向核心酶，这表明我们的研究结果可能对抗菌药物靶点发现具有重要意义。

在大型化学反应网络中枚举自催化子系统

Enumeration of Autocatalytic Subsystems in Large Chemical Reaction Networks

本文提出了一种高效算法，用于在大型化学反应网络中枚举自催化子系统和核心，通过 bipartite König 表示法推导出充分条件，并展示了在大肠杆菌等生物体中的应用。

低次甲基取代基解释生物网络中的基本反应并增强模块性

Low Degree Metabolites Explain Essential Reactions and Enhance Modularity in Biological Networks

最近，人们对在生物体的遗传和代谢网络水平上识别模块以及识别生物体所必需的单个基因和反应产生了很大的兴趣。计算和系统生物学的一个目标是超越识别，以特定的结构或进化约束来解释特定的模块和必需基因和反应。在E. coli、S. cerevisiae和S.在金黄色葡萄球菌中，我们鉴定了具有低连接度的代谢物，特别是那些仅在单个反应中产生和/或消耗的代谢物。使用FBA，我们还确定了这些代谢网络中生长所必需的反应。我们发现，在这些网络中确定为必不可少的大多数反应原来是那些涉及生产或消费的低度代谢产物。将图论方法应用于这些代谢网络，我们确定了这些低级代谢物的连接簇。在E.大肠杆菌中的酶被正确地预测为催化这些簇的反应的酶。我们独立地确定了通量完全相关的反应簇。我们发现，后者的“功能集群”的组成也在很大程度上解释了在这些生物体中的每一个低程度的代谢物的集群。我们的发现意味着大多数重要的代谢反应可以被一种或多种低级代谢物标记。这些反应是必不可少的，因为它们是产生或消耗各自标记代谢物的唯一途径。此外，通量强相关的反应可以被认为是由这些低级代谢物“粘在一起”。

合成致死分析揭示代谢的本质可塑性和冗余性

Essential plasticity and redundancy of metabolism unveiled by synthetic lethality analysis

我们揭示了功能可塑性和冗余是代谢网络生存能力的基本机制。我们进行了详尽的计算筛选大肠杆菌中的合成致死反应对在最小培养基中，我们发现，合成致死对分为两个不同的群体，这取决于合成致死的相互作用是否作为备份或作为一个并行使用的机制，第一个对应于必要的可塑性和第二个必要的冗余。在大肠大肠杆菌中，通过基本冗余的途径纠缠的分析支持这样的观点，即合成致死性优先影响单个功能或途径。相比之下，基本可塑性，占主导地位的类别，往往是途径间的，但强烈的本地化和揭示细胞包膜生物合成作为膜脂质代谢的重要备份。比较E. coli和Mycoplasma pneumoniae，我们发现这两种生物体的代谢网络在可塑性和冗余性的相对重要性方面表现出很大的差异，这与可塑性是一种复杂的机制，需要复杂的组织的推测是一致的。最后，在不同的环境条件下，探索同质反应对，以揭示这两种机制之间的相互作用。我们发现，合成的致命的相互作用和它们的分类可塑性和冗余基本上是不敏感的介质组成，并高度保守，即使当环境中富含非必需的化合物或过度约束，以减少最大的生物量形成。

Fast-SL：一种识别代谢网络中合成致死反应集的有效算法

Fast-SL: An efficient algorithm to identify synthetic lethal reaction sets in metabolic networks

合成致死反应/基因组是反应/基因组，其中只有同时去除该组中的所有反应/基因才能消除生物体的生长。在计算机上，可以通过模拟从生物体的重建的基因组规模代谢网络中去除基因集的效果来识别合成的致死集。基于线性规划的通量平衡分析（FBA）已成为代谢网络计算机分析的有力工具。为了识别所有可能的合成致死反应组合，对所有可能的组合进行穷举采样在计算上是昂贵的。我们克服了穷举搜索的计算复杂性，通过迭代限制搜索的反应组合的样本空间，从而大大减少了运行时间。在这里，我们提出了一个算法，快速SL，它提供了一种有效的方法来分析代谢网络的高阶致死反应集。Fast-SL通过大规模减少合成致命武器的搜索空间提供了显著的加速; Fast-SL将合成致死三联体的搜索空间减少了4000倍以上。Fast-SL还可以与Suthers等人（2009）的SL算法（用于识别合成致死集的算法）相媲美，该算法涉及双层混合线性规划问题的解决方案。我们在MATLAB中实现了Fast-SL算法，建立在COBRA工具箱v2.0的基础上。

代谢通量的蛋白质成本：根据酶促速率定律和成本最小化进行预测

The protein cost of metabolic fluxes: prediction from enzymatic rate laws and cost minimization

细菌的生长关键取决于代谢通量，这是由细胞的能力，以维持代谢酶的限制。每单位流量所需的酶量是进化和生物工程中代谢策略的主要决定因素。它取决于酶参数（如kcat和KM常数），但也取决于代谢物浓度。此外，相似数量的不同酶可能会导致细胞产生不同的成本，这取决于酶的特定特性，如蛋白质大小和半衰期。在这里，我们开发了酶成本最小化（ECM），一种可扩展的方法，用于计算以最小蛋白质成本支持给定代谢通量的酶量。酶和代谢物浓度的复杂相互作用，例如通过热力学驱动力和酶饱和度，将使得难以直接解决该优化问题。通过将酶成本作为代谢物水平的函数来处理，我们将ECM制定为数值上易于处理的凸优化问题。它的分层方法允许根据可用数据的数量在不同的详细程度上构建模型。用E.大肠杆菌中心代谢，我们发现典型的预测倍数误差分别为3.8和2.7，为两种数据。ECM可用于预测天然和工程途径中的酶水平和蛋白质成本，建立蛋白质成本和热力学之间的直接联系，并提供物理上合理且计算上易于处理的方式将酶动力学纳入基于约束的代谢模型中，其中动力学通常被忽略或过度简化。

探索基因组尺度代谢网络吉布斯能景观的可扩展算法

A scalable algorithm to explore the Gibbs energy landscape of genome-scale metabolic networks

将各种类型的基因组数据整合到生物网络的预测模型中是计算生物学目前面临的主要挑战之一。基于约束的模型，特别是发挥关键作用，试图在基因组规模获得定量的细胞代谢的理解。从本质上讲，他们的目标是基于最小假设来构建生物体的代谢能力，这些假设通过合适的化学计量约束来描述底层反应网络的稳态，特别是质量平衡和能量平衡（即热力学可行性）。然而，这些要求的实现以产生反应通量的可行配置和/或测试给定通量分布的热力学可行性可以证明是计算密集型的。我们在这里提出了一个快速和可扩展的基于化学计量的方法来探索吉布斯能量景观的生化网络在稳态。该方法适用于重建吉布斯能量景观的问题，在人类红细胞的代谢活动，并确定和删除在大肠杆菌代谢网络（iAF 1260）的不可行的反应循环。在前一种情况下，我们产生一致的细胞内代谢物的化学势（或对数浓度）的预测;在后者中，我们确定了一组有限的循环（共23个）在周质和细胞质核心的起源热力学不可行性在一个大样本（$10^6$）的通量配置随机产生的和兼容的反应可逆性与现有的信息。

生物网络中的幂律

Power laws in biological networks

快速发展的复杂网络理论表明，真实的网络不是随机的，而是具有高度鲁棒的大规模架构，由严格的组织原则支配。在这里，我们专注于生物网络的属性，讨论他们的无标度和层次的特点。我们说明了主要的网络特性，使用的例子从大肠杆菌的代谢网络。我们还讨论了网络利用的原则，承认在一个真正的网络中的相互作用有不平等的力量。我们研究拓扑结构和反应通量之间的相互作用提供的通量平衡分析。我们发现，细胞利用的代谢网络是全球和局部高度不均匀的，占主导地位的“热点”，代表连接的高通量途径。

利用共轭方法进行同位素标记实验中的代谢流分析

Metabolic Flux Analysis in Isotope Labeling Experiments using the Adjoint Approach

本文提出利用共轭方法加速代谢流分析中的梯度计算，提升计算效率，并通过大肠杆菌中心代谢途径的数值结果验证了方法的有效性。

原核生物代谢网络进化的遗传模型及其调控

Toolbox model of evolution of prokaryotic metabolic networks and their regulation

据报道，在原核基因组中编码的转录因子的数量与它们的基因总数近似成二次方。我们提出了一个概念性的解释这一发现，并说明它使用一个简单的模型，在该模型中，代谢和调控网络的原核生物的共同调节代谢途径的水平基因转移的形状。适应由新的转录因子（例如，学习使用另一种营养素）包括获得新的酶和重新使用一些已经编码在基因组中的酶。随着生物体的酶库（工具箱）变得越来越大，它可以更频繁地重复使用其酶工具，因此需要更少的新工具来掌握每项新任务。从这一观察结果中，逻辑上可以得出，功能任务及其调节因子的数量随着编码酶的基因总数的增加而增加，而不是线性增加。基因组也可以缩小，例如，这是因为环境中的营养素损失，随后其调节因子和所有酶的缺失变得多余。我们提出了几个简单的网络演化模型，阐述了这个工具箱的论点，并再现了经验观察到的二次缩放。在我们的模型中的路径分支的长度分布与大肠杆菌的现实生活中的代谢网络。因此，我们的模型为原核生物中调节子大小的广泛分布提供了定性解释。

代谢物必需性阐明了大肠埃希菌代谢的耐用性

Metabolite essentiality elucidates robustness of Escherichia coli metabolism

复杂的生物系统在组织的各个层面上对遗传和环境的变化都非常强大。大肠杆菌代谢的许多生物学功能可以通过使用冗余或替代途径来抵抗单基因甚至多基因突变。因此，只有有限数量的基因被鉴定为对细胞是致命的。在这方面，以反应为中心的基因缺失研究在理解代谢稳健性方面具有局限性。在这里，我们报告使用通量总和，这是一个特定的代谢物周围的所有传入或传出通量在伪稳态条件下的总和，作为一个很好的保守属性，阐明这种鲁棒性的E。从代谢物的角度来看。的功能行为，以及对细胞生存至关重要的代谢产物的结构和进化特性，通过基于约束的通量分析扰动条件下进行了研究。必需代谢物能够保持稳定的通量总和，即使对严重的扰动，积极重新分配相关的通量。发现破坏通量和维持抑制细胞生长。这种分析代谢物必要性的方法提供了对细胞稳健性和伴随的脆弱性的深入了解，其可用于多种应用，包括用于治疗病原体的新药的开发。

化学反应系统的灵敏度与网络拓扑

Sensitivity and Network Topology in Chemical Reaction Systems

在活细胞中，生化反应由特定的酶催化，并通过共享底物和产物相互连接，形成复杂的网络。在我们以前的研究中，我们建立了一个框架，确定酶扰动的反应只从网络拓扑结构，然后证明了一个定理，称为本地化的法律，解释响应模式的网络拓扑结构。在本文中，我们将这些结果推广到具有守恒浓度的反应网络，这使我们能够研究任何反应系统。我们还提出了新的网络特征量化鲁棒性。我们比较了E.大肠杆菌代谢网络与随机重布线网络的鲁棒性，发现E.大肠杆菌网络的最优解显著高于随机网络。

基因组缩减模型细菌代谢中结构应力的预测效应

Predicting effects of structural stress in a genome-reduced model bacterial metabolism

我们通过跟踪有害扰动后在其代谢网络上传播的损伤，研究了基因组减少的模式细菌生物肺炎支原体中结构应力的计算机效应。首先，我们分析了从单个反应和成对反应传播的失败级联，并将结果与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中的结果进行了比较。为了提醒潜在的损害所造成的个别反应的失败，我们提出了一个通用的预测的基础上，确定目标反应的结构脆弱性的本地信息。相对于反应对的同时失败，我们检测到强的非线性放大效应，可以通过在单级联的交叉点中存在特定的基序来预测。我们进一步连接了M. pneumoniae通过酶活性，并研究了敲除单个基因和基因簇的后果。单基因敲除造成的损害揭示了基因组规模的级联大的影响和基因的重要性之间的强相关性。与此同时，我们发现控制高损伤反应的基因倾向于在功能隔离中运作，作为一种代谢保护机制。我们的结论是M.与其它更复杂的模式细菌生物体类似，肺炎克雷伯氏菌在代谢和基因组水平上似乎已经朝着增加的结构稳健性进化，尽管其基因组大小减小并且其代谢网络线性更大。我们的方法，虽然动机生化，是通用的，足以对任何二分复杂网络的结构应力的分析和预测传播的潜在用途。

QuTIE：面向酶靶标识别的量子优化方法

QuTIE: Quantum optimization for Target Identification by Enzymes

本文提出QuTIE方法，将酶靶标识别这一NP完全问题转化为QUBO形式并在量子计算机上求解，在27个代谢网络上取得最优或接近最优结果，并验证了14类疾病的已知酶靶标。

大分子拥挤效应下的最优胞质密度和流量平衡模型

Optimal cytoplasmatic density and flux balance model under macromolecular crowding effects

大分子占据细胞质的34 - 44%，约为三维球体最大堆积密度的一半。然而，人们对这种价值的特殊性没有明确的认识。为了解决这个基本问题，我们研究了大分子拥挤对细胞代谢的影响。我们开发了一个细胞尺度的通量平衡模型，捕捉在不同的营养吸收和大分子密度的细胞代谢的主要特征。使用这个模型，我们发现有两个代谢制度，在低和高营养吸收。后者的特点是最佳的胞质密度，其中限制反应速率的增加和扩散减慢反应速率的降低达到平衡。更重要的是，预测的最佳密度在实验确定的E.杆菌我们的结论是，细胞已经发展到一个细胞质密度导致的最大代谢率的营养物质的可用性和大分子拥挤的影响，并报告一个通量平衡模型占其效果。

Metabolic graphs, LIFE method and the modeling of drug action on Mycobacterium tuberculosis

This paper serves as a framework for designing advanced models for drug action on metabolism. Drug treatment may affect metabolism by either enhancing or inhibiting metabolic reactions comprising a metabolic network. We introduce the concept of \textit{metabolic graphs}, a generalization of hypergraphs having specialized features common to metabolic networks. Linear-in-flux-expression (briefly LIFE) is a methodology for analyzing metabolic networks and simulating virtual patients. We extend LIFE dynamics to be compatible with metabolic graphs, including the more complex interactions of enhance…

与基因表达耦合的代谢网络的动态优化

Dynamic optimization of metabolic networks coupled with gene expression

通过调节酶表达水平来调节代谢活性对于在变化的环境中维持细胞生长至关重要。代谢网络通常在稳态下使用基于约束的模型和优化技术进行研究。然而，由基因表达的变化驱动的代谢适应不能通过稳态模型进行分析，因为这些不能解释生物质组成的时间变化。在这里，我们提出了一个动态优化框架，集成了代谢网络与生物质生产和组成的动态，明确考虑到酶的生产成本和酶的能力。与已建立的动态通量平衡分析相反，我们的方法允许预测代谢适应过程中代谢通量和生物量组成的动态变化。我们在两个案例研究中应用了我们的算法：一个最小的营养吸收网络，以及细菌核心代谢过程的抽象。在最小的模型中，我们表明，优化的摄取率再现经验Monod细菌培养物的增长。对于核心代谢过程的网络，动态优化算法预测通常观察到的代谢适应，例如具有对不同营养素的偏好排名的二次开关，在原始底物耗尽后废物的再利用，以及对即将发生的营养素耗尽的代谢适应。这些例子说明了如何动态适应酶的表达可以预测单独从优化原则。

合成致死突变体的代谢可塑性：高成本下的生存能力

Metabolic plasticity in synthetic lethal mutants: viability at higher cost

代谢网络中最常见的成对合成致死（SL）形式被称为可塑性合成致死（PSL）。当成对的功能性和沉默的代谢反应或基因的同时抑制是致命的，而成对的功能性反应或基因的默认被沉默的一个激活支持时，就会发生这种情况。基于一个复杂的系统的方法，并通过使用计算技术对细菌基因组规模的代谢重建，我们发现，失败的功能PSL合作伙伴触发一个关键的重组通量，以确保在突变体中的生存能力，这不仅影响SL对，但其他相互关联的反应，形成我们所谓的SL集群的一个显着的部分。有趣的是，SL集群表现出很强的纠缠在沉默的同质反应，结合在一起形成备份系统，和其他功能和沉默的反应在代谢网络。这种强烈的重叠，也在基因水平上检测到，减轻了获得的脆弱性和增加的结构和功能成本，这些成本为基本可塑性提供的鲁棒性付出了代价。最后，在不同的SL集群中的同质反应和基因的参与是非常异质的，并且在许多SL集群的交叉点处的那些可以作为在复杂疾病的治疗中更有效的药物作用的超级靶标，并且阐明针对减少病原体中对化学物质的不期望的抗性的改进策略。

代谢反应空间中的基因型网络

Genotype networks in metabolic reaction spaces

背景：代谢基因型包括生物体可以通过其基因组中编码的酶催化的所有化学反应。如果一个基因型能够产生生物体生存和繁殖所需的所有生物质成分，那么它在给定的环境中是可行的。以前的工作主要集中在单个基因型的属性，而很少有人知道如何基因组规模的代谢网络与一个给定的功能，可以改变他们的反应内容。结果：我们在这里的特征空间，这样的基因型。具体来说，我们研究代谢基因型，其表型是在最小的化学环境中的生存能力，不同的唯一碳源。我们发现，无论在代谢基因型的反应的数量，一个给定的表型的基因型通常形成巨大的，连接的，和非结构化的集-基因型网络-几乎跨越整个基因型空间。在这样的空间中，代谢表型对随机反应去除的鲁棒性具有高平均值的窄分布。不同的碳源在其基因型网络中的代谢基因型的数量上不同;随着基因型需要在增加数量的碳源上存活，该数量减少，但比在不同化学环境中独立使用代谢反应少得多。结论：我们的工作表明，表型保留基因型网络具有通用的组织属性，这些属性是不敏感的代谢基因型中的反应的数量。

从高通量代谢物谱数据重建代谢网络：红细胞代谢的计算机分析

Reconstruction of metabolic networks from high-throughput metabolite profiling data: in silico analysis of red blood cell metabolism

我们调查的转录调控网络的逆向工程重建代谢网络从高通量代谢物分析数据的算法的能力。为此，我们基于成熟的红细胞代谢模型生成合成代谢谱以用于基准测试。各种数据集的产生，占真实代谢网络的不同属性，如实验噪声，代谢物的相关性，和时间动态。这些数据集可在网上查阅。我们应用ARACNE，一个主流的转录网络逆向工程算法，这些数据集和观察性能相媲美的转录域，该算法最初设计的。

代谢网络的功能分类

Functional classification of metabolic networks

本文提出了一种基于Grassmann距离的代谢网络分类方法，用于比较生物体的代谢特征，揭示代谢距离与系统发育距离的差异，展示了其在多种化学反应系统中的应用潜力。

RatGene：基于生长与生产比率的基因删除-添加算法，用于约束型代谢网络中的生长耦合生产

RatGene: Gene deletion-addition algorithms using growth to production ratio for growth-coupled production in constraint-based metabolic networks

RatGene算法通过生长与生产比率方法同时优化基因删除和添加，显著提高生长耦合生产策略的识别成功率，为微生物代谢设计提供更高效的计算工具。

动力学代谢网络中的酶分配问题：最优解是基本通量模式

Enzyme allocation problems in kinetic metabolic networks: Optimal solutions are elementary flux modes

细胞和生物体的生存和增殖需要高度协调的细胞资源分配，以确保细胞成分的有效合成。特别是，细胞代谢的总酶能力受到所有酶之间共享的有限资源的限制，例如胞质空间，氨基酸合成的能量消耗或微量营养素。虽然已经做了大量的工作来研究仅基于化学计量信息的约束优化问题，但表征动力学代谢网络中的最佳通量的数学结果仍然很少。在这里，我们研究约束酶分配问题与一般动力学，使用理论的定向拟阵。我们给出了一个严格的证明的事实，即非线性优化问题的最优解是基本通量模式。这一发现对于我们理解代谢网络的最优性以及识别代谢开关和计算动力学代谢网络中的最优通量分布具有重要意义。

Opportunities at the interface of network science and metabolic modelling

Metabolism plays a central role in cell physiology because it provides the molecular machinery for growth. At the genome-scale, metabolism is made up of thousands of reactions interacting with one another. Untangling this complexity is key to understand how cells respond to genetic, environmental, or therapeutic perturbations. Here we discuss the roles of two complementary strategies for the analysis of genome-scale metabolic models: Flux Balance Analysis (FBA) and network science. While FBA estimates metabolic flux on the basis of an optimisation principle, network approaches reveal emergent …

原子跃迁网络的图论分析识别代谢网络中的保守基团

Identification of conserved moieties in metabolic networks by graph theoretical analysis of atom transition networks

保守部分是在代谢网络的所有反应中保持完整的原子团。保守部分的鉴定使我们深入了解代谢网络的结构和功能，并促进代谢建模。所有的基团保守关系都可以表示为化学计量矩阵左零空间中的非负整数向量。存在仅基于反应化学计量来计算这样的向量的算法，但是它们的计算复杂性限制了它们对相对小的代谢网络的应用。此外，现有算法返回的向量一般不代表具有定义的原子结构的特定部分的保守性。在这里，我们表明，保守的部分的识别需要数据的反应原子映射除了化学计量。我们提出了一种新的方法来确定保守的部分在代谢网络的图论分析其基础原子过渡网络。我们的方法返回属于每个保守部分的确切原子群以及化学计量矩阵的左零空间中的相应向量。它可以实现为多项式时间算法的流水线。我们的实施在一个具有4,000多个质量平衡反应的代谢网络上在五分钟内完成。该方法的可扩展性使现有的应用程序的部分保守关系的基因组规模的代谢网络。我们还给出了新的应用程序的例子，通过阐明保守部分的原子结构成为可能。

大肠杆菌基因调控网络耦合二维映射的稳定性与混沌性

Stability and chaos in coupled two-dimensional maps on Gene Regulatory Network of bacterium E.Coli

复杂网络上耦合二维混沌映射的集体动力学表现出丰富多样的涌现特性，这些特性在很大程度上取决于底层网络拓扑结构。我们研究了大肠杆菌基因调控网络的有向链接与时滞相互作用的Chirikov标准映射的集体运动。研究了孤立映射在不同耦合形式和耦合强度下的强混沌行为。在较小的耦合强度，网络诱导稳定和连贯的涌现动力学。随着耦合强度的增加，出现的不稳定行为仍然局限于一个连通的子网络。对于适当的耦合，网络表现出统计鲁棒的自组织动力学弱混沌政权。

噪声鲁棒性与代谢负荷决定了中心法则调控的原理

Noise robustness and metabolic load determine the principles of central dogma regulation

本研究构建数学模型探索代谢负荷与生长鲁棒性的权衡，揭示了中心法则调控的新原理：最佳蛋白表达常过量、必需基因转录有下限、表达依赖转录与翻译的负荷平衡，这些原理决定了基因表达的全局调控。