大肠杆菌代谢网络中具有调控相互作用的模块

大肠杆菌代谢与生长中的普适标度关系与临界性

Universal scaling relation and criticality in metabolism and growth of Escherichia coli

本研究采用最大熵方法分析大肠杆菌代谢网络，发现不同营养环境和模型中存在普适标度关系，并证实其代谢运行在接近最大费雪信息的临界状态，在生长与适应间取得折中作为波动环境下的生存策略。

基于MaxEnt模型的代谢网络的Van-Der-Waals图：固有的双稳态和难以捉摸的共存

A Van-Der-Waals picture for metabolic networks from MaxEnt modeling: inherent bistability and elusive coexistence

本文定义了生长速率的一阶矩和二阶矩约束下的代谢网络稳态空间的最大熵分布。快和慢表型的固有双稳态，类似于范德瓦尔斯图，出现在考虑控制平均增长（优化/抑制）及其波动（异质性）。这适用于大肠杆菌的碳分解代谢核心，其中它与关于持久性表型的一些程式化事实一致，并且它提供了具有代谢通量的定量图，从而为从通量数据检测共存的可能性打开了大门。另一方面，对标准条件下大肠杆菌培养物数据的初步分析显示，在共存区域中延伸的推断参数具有简并性。

A system-wide network reconstruction of gene regulation and metabolism in Escherichia coli

Genome-scale metabolic models have become a fundamental tool for examining metabolic principles. However, metabolism is not solely characterized by the underlying biochemical reactions and catalyzing enzymes, but also affected by regulatory events. Since the pioneering work of Covert and co-workers as well as Shlomi and co-workers it is debated, how regulation and metabolism synergistically characterize a coherent cellular state. The first approaches started from metabolic models which were extended by the regulation of the encoding genes of the catalyzing enzymes. By now, bioinformatics datab…

研究细菌代谢通路中调控控制回路的机器学习方法

A machine learning approach to investigate regulatory control circuits in bacterial metabolic pathways

提出一种机器学习方法，通过分析沿代谢通路的密码子使用和蛋白质丰度等多组学回路特征，识别受调控更强的细菌代谢通路，并以大肠杆菌糖酵解为例展示。

大肠杆菌基因调控网络耦合二维映射的稳定性与混沌性

Stability and chaos in coupled two-dimensional maps on Gene Regulatory Network of bacterium E.Coli

复杂网络上耦合二维混沌映射的集体动力学表现出丰富多样的涌现特性，这些特性在很大程度上取决于底层网络拓扑结构。我们研究了大肠杆菌基因调控网络的有向链接与时滞相互作用的Chirikov标准映射的集体运动。研究了孤立映射在不同耦合形式和耦合强度下的强混沌行为。在较小的耦合强度，网络诱导稳定和连贯的涌现动力学。随着耦合强度的增加，出现的不稳定行为仍然局限于一个连通的子网络。对于适当的耦合，网络表现出统计鲁棒的自组织动力学弱混沌政权。

比较研究了大肠杆菌转录调控网络。大肠杆菌和酵母：导致临界动态稳定性的结构特征

Comparative study of the transcriptional regulatory networks of E. coli and yeast: Structural characteristics leading to marginal dynamic stability

在随机布尔函数的框架下研究了{ \it Escherichia coli}和{ \it Saccharomyces cerevisiae}转录调控网络的动力学性质。这些网络对单点突变的动态响应的特征在于突变元素的数量作为时间的函数和弛豫时间到新的稳态的分布，这在两个网络中是不同的。与随机网络的行为比较，揭示了除平均连通性之外的相关结构特征，即电路的组织和入度分布的函数形式。在{ \it E. coli}和{ \it S. cerevisiae}将它们的动力学转向边缘稳定性，克服了它们的平均连通性所施加的限制，这被认为与活生物体中鲁棒性和适应性的同时存在有关。

代谢图中的通量网络

Flux networks in metabolic graphs

代谢模型可以表示为包括链接的反应和代谢物节点的二分图。在这里，它示出了如何保守的通量网络可以分配到这样的图的边缘相结合的反应通量与保守的代谢物的性质，如分子量。一个类似的通量网络可以通过结合原始和对偶解决方案的线性规划问题，通常出现在基于约束的建模。这样的构造可能有助于复杂代谢网络中的通量分布的可视化。该分析还解释了代谢物影子价格（双线性规划变量）和保守的代谢物特性之间的强相关性。该方法被应用到大肠杆菌，酿酒酵母，和甲烷八叠球菌最近的代谢模型。详细的结果报告为E。大肠杆菌;其他微生物也有类似的结果。

细菌代谢中的生长与熵：大肠杆菌经验生长率分布背后的表型权衡。杆菌

Growth against entropy in bacterial metabolism: the phenotypic trade-off behind empirical growth rate distributions in E. coli

细胞代谢的基因组规模模型的解决方案空间提供了物理上可行的通量配置和细胞代谢表型之间的映射，在最基本的水平上，由相应的生长速率。通过对E.大肠杆菌的代谢网络，我们表明，最近在实验中获得的经验增长率分布在单细胞分辨率可以解释在快速增长的表型和缓慢增长的较高的熵的较高的健身之间的权衡。在此基础上，我们提出了一个最小的模型，一个大的细菌种群的进化，捕捉这种权衡。在这样的框架中，在实验中观察到的缩放关系编码为与最大可实现生长速率的相同距离、相同的生长速率最大化程度和/或相同的表型变化速率。基于基因组尺度的代谢网络重建，这些结果允许多个含义和扩展，尽管基本的概念简单。

大肠杆菌全基因组代谢网络中的致死性和合成致死性

Lethality and synthetic lethality in the genome-wide metabolic network of Escherichia coli

最近对细胞代谢网络的基因组分析表明，跨酶的反应通量是多样的，并在其分布中表现出幂律行为。虽然人们可能猜测，具有较大通量的反应在其催化基因产物或基因敲除的阻断下更可能是致死性的，但我们通过计算机模拟通量分析发现，由于\textit{Escherichia coli}的全基因组代谢中固有的广泛备用途径，致死性很少与通量水平相关。在布尔网络方案和通量平衡分析中识别了删除会导致后续反应级联失效直至生物质反应的致命反应。反应的雪崩规模，定义为在其移除后随后被阻断的反应的数量，结果证明是一个有用的致命性测量。作为一种手段来阐明表型稳健性的一个单一的删除，我们调查合成致死性反应水平，同时删除一对非致死性反应导致失败的生物质反应。通过通量平衡和布尔方案确定的合成致命物一直显示出在平行途径中起作用，以这样一种方式工作，即备用机器受到损害。

子网使用模式揭示了大肠杆菌转录调控网络中不同的调控尺度

Patterns of subnet usage reveal distinct scales of regulation in the transcriptional regulatory network of Escherichia coli

由转录因子介导的基因间的调控相互作用形成了物种的转录调控网络（TRN）。通过将该网络与测量的基因表达数据进行比较，可以识别TRN的功能特性并获得对转录控制的一般了解。我们定义一个节点的子网为子图，由该节点拓扑下游的所有节点组成，包括它自己。利用大肠杆菌的大量微阵列表达数据，我们发现不同大肠杆菌中的基因表达在响应环境变化和基因型突变时表现出结构化的模式。表达模式变化较小的亚群具有较高比例的前馈环基序和较低比例的小RNA靶标。我们的研究表明，TRN由几个规模的调节组织：1）与更多的不同的基因表达控制的转录因子和转录后RNA调控，和2）与较少的变化基因表达有更多的前馈环和较少的转录后RNA调控的TRN。

大肠杆菌核心与生物合成代谢的紧凑模型

A compact model of Escherichia coli core and biosynthetic metabolism

本文提出了针对大肠杆菌K-12 MG1655的手动精选中等规模代谢模型iCH360，聚焦核心能量与生物合成代谢，克服了基因组规模模型难分析的问题，并展示了其在多种分析场景中的实用潜力。

用于iPSCs的具有多重同位素示踪剂的代谢调控网络动力学建模

Metabolic Regulatory Network Kinetic Modeling with Multiple Isotopic Tracers for iPSCs

本文针对iPSCs培养过程开发了一个聚焦中枢碳代谢网络的机制动力学模型，利用多重同位素示踪剂等多条件数据学习代谢调控机制，经交叉验证能有效预测细胞代谢与培养动态，从而支持最优培养条件选择及再生医学的大规模制造。

鉴定E.根据代谢优化原理，

Identifying essential genes in E. coli from a metabolic optimization principle

从化学计量学和基本生化网络的拓扑结构来理解细胞代谢中反应通量的组织是系统生物学的中心问题。在这项任务中，重要的是设计合理的近似方案，只依赖于化学计量数据，因为全尺度动力学方法是计算负担得起的，只有小网络（例如红细胞，约50个反应）。通常采用的方法是基于找到满足代谢物质量平衡条件的固定通量配置，通常将它们与局部优化规则（例如生物质产量的最大化）耦合，以将解空间的大小减小到单个点。这些方法已被广泛应用，并已证明能够在特定条件下重现相对简单的生物体的实验结果。在这里，我们定义和研究一个基于约束的细胞代谢模型，其中既不假设质量平衡，也不假设通量平稳性，并且相关的通量配置优化了系统的全局增长。在E.大肠杆菌，稳定的通量状态恢复的解决方案，虽然质量平衡的条件被违反了一些代谢物，这意味着后者的非零净生产。这样的解决方案进一步证明提供了正确的统计流量的细菌E。大肠杆菌在不同的环境中，并比较以及与现有的实验证据的个人通量。保守代谢池在确定生长速率和通量变异性方面起着关键作用。最后，我们能够连接现象学基因的本质与'冻结'通量（即通量与较小的允许变异）在E。大肠杆菌代谢

利用基因调控信息加速基元通量模式的计算

Utilizing gene regulatory information to speed up the calculation of elementary flux modes

尽管近年来取得了显著的进展，大型甚至基因组规模的代谢网络的基本通量模式的完整集合的计算仍然是不可能的。我们引入了一种新的方法，通过将转录调控信息引入到代谢网络的分析中来加快基本通量模式的计算。考虑到基因调控显着减少了解决方案的空间，并允许所提出的算法不断消除生物不可行的模式在计算过程的早期阶段。因此，计算成本，如运行时间，内存使用和磁盘空间大大减少。因此，使用所提出的模式消除算法将可以通过基本通量模式研究的代谢网络的大小推到新的极限。

Feedbacks from the metabolic network to the genetic network reveal regulatory modules in E. coli and B. subtilis

The genetic regulatory network (GRN) plays a key role in controlling the response of the cell to changes in the environment. Although the structure of GRNs has been the subject of many studies, their large scale structure in the light of feedbacks from the metabolic network (MN) has received relatively little attention. Here we study the causal structure of the GRNs, namely the chain of influence of one component on the other, taking into account feedback from the MN. First we consider the GRNs of E. coli and B. subtilis without feedback from MN and illustrate their causal structure. Next we a…

代谢网络解空间大小的估计

Estimating the size of the solution space of metabolic networks

在这项工作中，我们提出了一种新的算法策略，允许一个有效的表征与代谢约束兼容的整套稳定通量。该算法基于著名的Bethe近似，允许在多项式时间内计算高维非全维凸多面体的体积。我们的算法的结果匹配密切的预测基于蒙特卡罗的估计的流量分布的红细胞代谢网络，但在无比短的时间。我们还分析了大肠杆菌代谢网络中反应的平均通量的统计特性，并最终测试基因敲除对大肠杆菌中心代谢的解空间大小的影响。

产量-成本权衡决定了大肠杆菌在碳限制生长中在发酵和呼吸之间的选择

A yield-cost tradeoff governs Escherichia coli's decision between fermentation and respiration in carbon-limited growth

已知许多微生物系统响应于例如由营养应激或抗生素诱导的生长条件的变化而主动重塑其蛋白质组。这种重新分配的部分原因是，由于生长速率受到特定代谢活动的限制，细胞只是通过微调蛋白质组来做出反应，将更多的资源投入到限制性活动中（即合成更多的蛋白质）。然而，这通常伴随着代谢的全面重组，旨在通过不同途径重新布线资源来提高限制下的生长产量。虽然这两种效应都会影响蛋白质组的组成，但后者是对应激的更复杂的全身反应的基础。通过对E.大肠杆菌的“乙酸开关”，我们使用数学建模和重新分析的经验数据表明，从一个主要的发酵过渡到一个主要的呼吸代谢在碳限制生长的结果之间的权衡最大化的生长产量和最小化其成本方面所需的蛋白质组份额。特别是E.大肠杆菌的代谢表型似乎是帕累托最优的这些目标函数在广泛的稀释度。

稳态生长过程中代谢网络的统计力学

Statistical mechanics for metabolic networks during steady-state growth

代谢网络的哪些性质可以仅仅从网络组成反应的化学计量信息中推导出来？通过通量平衡分析（FBA），通过假定细胞在允许的化学计量内设定代谢通量以使其生长最大化，已经获得了预测结果。在这里，我们将这个框架推广到单细胞水平，使用统计物理学中的最大熵模型。我们定义和计算，大肠杆菌的核心代谢，在所有通量的联合分布，产生实验观察到的增长率。这种解决方案，含有FBA作为限制性的情况下，提供了一个更好的匹配，在野生型和几个突变体中测得的通量。我们发现E.大肠杆菌代谢接近，但不是在，由FBA假设的最优。此外，我们的模型进行了广泛的预测：（i）通量变化，其调节，以及各个细胞之间的通量相关性;（ii）化学计量约束与生长速率优化的相对重要性;（iii）单细胞生长速率分布的定量缩放关系。我们使用来自在不同亚抑制抗生素浓度下在微流体装置中生长的单个细菌细胞的数据来验证这些缩放预测。在温和的动力学假设下，波动响应关系进一步预测的自相关时间尺度的增长数据和增长率适应时间的环境扰动。

大肠杆菌转录调控网络中操纵子空间分布的统计分析

Statistical analysis of the spatial distribution of operons in the transcriptional regulation network of Escherichia coli

我们对大肠杆菌转录调控网络中操纵子的空间分布进行了统计分析。分析表明，相互调节的操纵子和共同调节的操纵子往往在基因组上彼此相邻。此外，这些操纵子对倾向于在不同的方向上转录。操纵子的这种空间排列允许上游调控区相互干扰。这提供了额外的调节控制，如前馈回路的平均场分析所示。我们的研究结果表明，调节控制可以提供一个选择压力，驱动操纵子在进化过程中一起。

基于信息量的大肠杆菌基因调控网络拓扑性质模型

Information content based model for the topological properties of the gene regulatory network of Escherichia coli

基因调控网络（GRN）正在研究越来越精确的定量工具，并可以提供一个试验场的想法，关于复杂的生物网络的出现和进化。我们分析了原核生物大肠杆菌的转录调控网络的全局统计特性，确定了每个操纵子与网络的一个节点。我们提出了一个空模型，这个网络使用基于内容的方法应用于真核生物酿酒酵母。（Balcan等人，代表启动子区域和结合序列的随机序列与节点相关联。从相关数据库中提取这些序列的长度分布。通过测试启动子区域内结合序列的出现来构建网络。涌现网络的集合产生指数衰减的入度分布和假定的幂律依赖的出度分布与平尾，与数据一致。聚类系数，度度相关性，丰富的俱乐部系数和k-核心可视化都同意定性与经验网络的程度尚未达到任何其他计算模型，据我们所知。这些显著的统计差异为进一步研究E. coli GRN。

大肠杆菌基因组的环境依赖性调控图谱

The Environment-Dependent Regulatory Landscape of the E. coli Genome

该研究结合诱变、大规模并行报告检测、质谱与理论建模，在39种环境中解析大肠杆菌100多个基因的环境依赖性调控架构，并揭示 y-ome、毒素-抗毒素系统及调控模块的新功能。

基于高通量质谱数据的代谢网络质量守恒及推断

Mass Conservation And Inference of Metabolic Networks from High-throughput Mass Spectrometry Data

我们提出了一个步骤，从代谢分析数据，如质谱的细胞代谢反应网络的代谢组范围的计算推理。重建的基础上确定的不可约的统计之间的相互作用的代谢物的活动，使用ARACNE逆向工程算法和约束可能的代谢转化，以满足质量守恒。由此产生的算法进行验证合成数据从一个简化的计算模型大肠杆菌代谢。常规观察到用于鉴定完整代谢反应的准确率超过50%，并且还观察到超过20%的召回率。

E.的调控网络。大肠杆菌代谢作为一个布尔动力学系统，既表现出稳态，又表现出响应的灵活性

The regulatory network of E. coli metabolism as a boolean dynamical system exhibits both homeostasis and flexibility of response

阐明细胞的大规模遗传调控网络的结构和动力学是系统生物学的重要目标。我们研究了大肠杆菌的遗传网络，调节其代谢的系统级动力学特性，并展示了它的设计如何导致生物有用的细胞特性。我们的研究使用数据库（Covert et al.，Nature 2004），包含583个基因和96个外部代谢物，它不仅描述了网络连接，还描述了每个基因节点处的布尔规则，该规则控制基因的开关作为其输入的函数。我们已经研究了如何从这个数据库构建的布尔动力系统的吸引子依赖于基因的初始条件和各种环境条件对应的缓冲最小媒体。我们发现，该系统表现出稳态，它的吸引子，原来是固定点或低周期周期，是高度不敏感的初始条件或扰动的基因配置为任何给定的固定环境。同时，当外部介质变化时，吸引子显示出很大的变化，这意味着系统对变化的环境条件具有高度灵活的响应。调节动力学作用于在改变的培养基下提高细胞生长速率。我们的研究表明，在{ \it E. coli}是分层的、模块化的，并且在很大程度上是非循环的，环境变量控制层次结构的根。这种结构使细胞对基因构型的扰动具有高度鲁棒性，并对环境变化具有高度响应性。该动力系统虽然没有接近混沌的边缘，但仍然具有稳态和响应灵活性的双重特性。

代谢网络交替最优和近似最优流量分布中高流量骨干的守恒性

Conservation of high-flux backbone in alternate optimal and near-optimal flux distributions of metabolic networks

基于约束的通量平衡分析（FBA）已被证明在预测不同环境条件下代谢网络的通量分布方面是成功的。FBA找到使生物质生产率最大化的备选最优解之一。Almaas等人已经表明，通量分布遵循幂律，并且可能与大多数代谢物相关的两个反应分别最大限度地产生和消耗给定代谢物。这一观察结果导致了代谢网络中高通量骨架（HFB）的概念。在以前的工作中，HFB已经使用通过FBA获得的特定最优值进行了计算。本文研究了在给定的培养基下，E. coli和革兰氏阳性菌S.啤酒。使用通量变异性分析（FVA），我们提出了一种方法来确定反应，保证在HFB，而不考虑替代解决方案。我们发现，在E. coli中，而在S.啤酒。然而，在两种生物体中，特定的近最佳状态的HFB在交替的近最佳状态之间显示出较大的变化。我们证明了HFB中的保守反应集与本质反应和唯一消耗（UC）和唯一产生（UP）的反应有很大的重叠.我们的研究结果表明，代谢网络的结构在接近最佳的流动模式中具有高度的冗余性和可塑性，从而增强了系统在给定环境条件下的鲁棒性。

代谢网络控制原理

Control principles of metabolic networks

破译代谢的控制原则及其与其他细胞功能的相互作用是生物医学和生物技术的核心。然而，理解代谢通量的有效控制对于大规模代谢网络仍然是难以捉摸的。现有的方法要么需要指定一个蜂窝目标，或者由于计算复杂性而限于小型网络。在这里，我们开发了一个有效的计算框架，通过引入一套完整的磁通耦合关系的磁通控制。我们分析了来自所有生命王国的23个代谢网络，并确定了促进其大规模控制的驱动反应。我们发现大多数单细胞生物比多细胞生物需要更少的控制。鉴定的驱动反应在大肠杆菌中处于强转录调控下。在人类癌细胞中，驱动反应在肿瘤发展中起着关键作用，代表着潜在的治疗靶点。所提出的框架有助于我们解开复杂疾病的调控原则，并在基因调控、信号传导和代谢的界面设计新的工程策略。

酵母菌半乳糖调控与代谢消耗的数学模型

Mathematical model of galactose regulation and metabolic consumption in yeast

半乳糖网络是负责半乳糖代谢的复杂系统。它已被广泛的实验和数学研究在单细胞水平上，以扩大我们的理解，其调节机制，在更高层次的物种。虽然参与该系统的代谢和调节过程的关键分子参与者已经知道了几十年，但它们的相互作用和化学动力学仍然不完全清楚。数学模型可以从定量和定性的角度提供另一种方法来研究这个网络的动态。在这里，我们采用这种方法来解开半乳糖网络的主要属性，包括平衡二进制和时间响应，作为一种方式来破译其适应积极变化的输入。我们结合了网络的两个主要组成部分，即，遗传分支，它允许响应，和代谢分支，包括相关的代谢过程和葡萄糖抑制反应。我们使用这两种计算工具来估计模型参数的基础上公布的实验数据，以及分叉分析破译系统的性能在不同的参数制度。我们的模型分析表明，诱导剂（半乳糖）和阻遏物（葡萄糖）之间的相互作用，创造了双稳态制度，决定了系统的时间响应。基于同样的分叉技术，我们也可以解释为什么系统对基因突变和分子不稳定性具有鲁棒性。这些发现可以为实验者提供一个理论框架，在此基础上，他们可以确定半乳糖网络在各种条件下的功能。

复杂生物化学网络中的流：低度节点的作用

Flows in complex biochemical networks: Role of low degree nodes

代谢网络有两个通常被认为是不相关的特性：一，它们具有代谢反应，其单一敲除对生物体是致命的;二，它们具有形成功能模块的相关反应集。在这篇评论中，我们认为，必要性和模块性似乎出现作为一个结果相同的结构属性：低度代谢物的存在。这一观察允许从关于代谢网络的纯结构信息预测（a）作为病原微生物中潜在药物靶标的基本代谢反应和（b）生物网络内的调节模块。

蛋白质调控系统生物学：通过自然分解方法揭示的枯草芽孢杆菌和大肠杆菌功能结构的共同原则

Prokaryotic regulatory systems biology: Common principles governing the functional architectures of Bacillus subtilis and Escherichia coli unveiled by the natural decomposition approach

大肠杆菌和枯草芽孢杆菌是两种研究得最好的原核模式生物。先前对它们的转录调控网络的分析表明，它们在进化过程中表现出高度的可塑性，并表明两者都收敛到无标度样结构。然而，除了这一建议之外，没有进行任何分析，以确定管理这些有机体的系统一级的共同组成部分和原则。在这里，我们表明，这两个遗传学上遥远的生物遵循一套共同的新的生物一致的系统的原则，揭示了数学和生物学上成立的自然分解方法。所发现的共同功能架构是一个菱形的，matryoshka样的，三层（协调，处理和整合）的层次结构，表现出反馈，这是由四个系统水平的组件：全球转录因子（全球TF），局部自治模块，基础机械和模块间基因。在B上重新评估了识别全局TF的第一个数学标准，即$κ$值。枯草芽孢杆菌，并确认其高预测能力，确定所有以前报道的，加上三个潜在的，主调节器和八西格玛因素。通过直向同源基因和非直向同源保守功能，确定了模块的功能保守核心、基底细胞机制和一组非直向同源共同生理全局响应。这项研究揭示了两种遗传学上遥远的生物体之间保持的新的共同系统原则，并提供了他们的生活方式适应的比较。我们的研究结果揭示了细菌维持生命所需的系统级原理和基本功能。

代谢网络中嵌套bow-tie的层次模块性

Hierarchical modularity of nested bow-ties in metabolic networks

探索基于基因组的大规模代谢网络的结构拓扑和组织原理对于研究代谢网络的结构和功能之间的可能关系至关重要。图模型的拓扑分析常被用来研究复杂代谢网络的结构特征，本文从拓扑学的角度研究了75种生物的代谢网络。对大肠杆菌（Escherichia coli）、嗜热厌氧酵母（Aeropyrum pernix）和酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的网络分解表明，几乎所有的子网络都呈现出与全局代谢网络相似的高度模块化的蝴蝶结拓扑结构.此外，这些小蝴蝶结分层嵌套到较大的蝴蝶结中，并共同整合到一个大的代谢网络中，并且在随机洗牌网络中没有观察到这种模块化的重要特征。此外，这种蝴蝶结模式似乎存在于某些化学上分离的功能模块和空间上分离的模块中，分别包括碳水化合物代谢、胞质溶胶和胞内子。高度模块化的蝴蝶结模式存在于代谢网络的不同层次和尺度，以及不同的化学和空间模块中，这可能是进化过程的结果，而不是随机事件。对这种模式的识别和分析有助于理解代谢网络的设计原理，并促进其建模。

一种基于拓扑的机器学习模型在预测代谢基因必需性方面显著优于通量平衡分析

A Topology-Based Machine Learning Model Decisively Outperforms Flux Balance Analysis in Predicting Metabolic Gene Essentiality

本文提出基于代谢网络拓扑特征的 RandomForestClassifier，用于预测大肠杆菌核心网络的基因必需性，并证明其显著优于传统 FBA。

大肠杆菌条件性pH应激反应系统的诱导动力学

Induction kinetics of a conditional pH stress response system in Escherichia coli

微生物应激反应系统的分析可以揭示调控和适应的分子策略。本文重点介绍了E.大肠杆菌对酸性胁迫的反应，只有当赖氨酸可用时，它才能在低pH条件下被激活。当表达时，Cad系统通过在H+消耗下将赖氨酸转化为尸胺并输出尸胺以交换外部赖氨酸来抵消升高的H+浓度。令人惊讶的是，即使其诱导条件持续存在，cad操纵子也会显示出短暂的反应。为了定量表征的CAD模块的调节，我们已经实验记录和理论建模的重要系统变量的动态。我们建立了一个定量模型，充分描述和预测的瞬态表达行为的各种初始条件。我们对Cad系统的定量分析支持由外部尸胺作为瞬态响应的起源的负反馈。此外，该分析通过调节蛋白CadC对信号转导的精确机制提出了因果约束。

从节点与代谢网络的可控性

Slave nodes and the controllability of metabolic networks

最近关于合成拯救的工作表明，特定代谢基因的靶向缺失通常可用于拯救否则不能存活的突变体。这就提出了一个基本的生物物理学问题：通过限制网络中一个或多个反应的通量，可以在多大程度上控制一个大型代谢网络的全细胞行为？这涉及到这样一个网络所包含的自由度的数量的问题。使用大肠杆菌的代谢网络作为模型系统，在这里，我们从理论上解决这个问题，探索不仅反应缺失，但也是一个连续的所有可能的反应表达水平。我们表明，代谢网络的行为可以在很大程度上操纵的钉扎表达的一个单一的反应。特别是，代谢反应的相关部分表现出渠道化的相互作用，因为一个反应通量的规格确定细胞生长以及最佳稳态下的大多数其他反应的通量。因此，单个反应的活性可用作监测和可能控制细胞生长和其他全细胞行为的替代物。除了它的影响，控制过程的研究，我们的方法提供了一种新的方法来研究如何集成动态的整个代谢网络出现从其组成部分的协调行为。

基于约束的代谢网络逆向建模：概念证明

Constraint-based inverse modeling of metabolic networks: a proof of concept

本文研究了从经验通量数据推断代谢网络模型中通量构型概率分布的问题。对于要检索实验平均值的简单情况，数据由玻尔兹曼分布（$\propto e^{F/T}$）描述，其中$F$是通量的线性组合，“温度”参数$T\geq 0$允许波动。零温度极限对应于通量平衡分析场景，其中目标函数（$F$）被最大化。作为一个测试，我们逆建模，通过玻尔兹曼学习，大肠杆菌的分解代谢核心在葡萄糖限制的有氧静止生长条件。当$F$是生物质生产和葡萄糖摄取的简单组合并且温度是有限的（这意味着存在波动）时，经验平均值被最好地再现。这里提出的方案有可能提供新的定量了解细胞代谢。然而，我们的实现是计算密集型的，并强调了对代谢网络的高维解空间进行采样的有效算法在该领域可以发挥的主要作用。

Flux-dependent graphs for metabolic networks

Cells adapt their metabolic fluxes in response to changes in the environment. We present a framework for the systematic construction of flux-based graphs derived from organism-wide metabolic networks. Our graphs encode the directionality of metabolic fluxes via edges that represent the flow of metabolites from source to target reactions. The methodology can be applied in the absence of a specific biological context by modelling fluxes probabilistically, or can be tailored to different environmental conditions by incorporating flux distributions computed through constraint-based approaches such…

代谢网络的解空间：乘积、鲁棒性和涨落

The solution space of metabolic networks: producibility, robustness and fluctuations

通量分析是一类研究生化反应网络的基于约束的方法：它们基于确定与给定的化学计量和热力学约束相容的反应通量配置。其主要应用领域之一是细胞代谢网络的研究。我们简要地和选择性地回顾了这个问题的主要方法，然后，在最近的工作的基础上，我们提供了一个表征的生产能力的代谢网络的细菌大肠杆菌在一个指定的生长介质中的可生产的生化物种。虽然一个强有力的和具有生理意义的生产概况（包括生物质成分、生物质产品、废物等）已清楚地显现出来，潜在的制约因素仍然允许甚至ATP等关键代谢物的显著波动，因此，显然为非常不同的增长情景奠定了基础。

E.进化中的层次和反馈。大肠杆菌转录网络

Hierarchy and Feedback in the Evolution of the E. coli Transcription Network

大肠杆菌转录网络具有本质上的前馈结构，然而，在自我调节水平上具有丰富的反馈。在这里，我们研究这些属性是如何在进化过程中出现的。基于蛋白质结构域结构的基因复制的作用的评估表明，（i）转录自动调节主要是通过复制产生的，而（ii）预期的反馈环源于其初始的交叉调节强烈选择反对。这需要转录因子DNA结合位点及其各自的DNA顺式调节区的不同协同进化。此外，我们发现网络倾向于通过扩展现有的分层计算层来增长，而不是通过增加新的层。我们还认为，由于突变/选择新的转录因子/DNA结合相互作用的调控链接的重新布线似乎没有显着影响网络的全球层次结构，水平转移的基因主要是在底部添加，作为新的目标节点。这些研究结果突出了重要的进化作用的复制和选择性删除之间的串扰autoregulators在大肠杆菌的分层转录网络的出现。

从高通量代谢物谱数据重建代谢网络：红细胞代谢的计算机分析

Reconstruction of metabolic networks from high-throughput metabolite profiling data: in silico analysis of red blood cell metabolism

我们调查的转录调控网络的逆向工程重建代谢网络从高通量代谢物分析数据的算法的能力。为此，我们基于成熟的红细胞代谢模型生成合成代谢谱以用于基准测试。各种数据集的产生，占真实代谢网络的不同属性，如实验噪声，代谢物的相关性，和时间动态。这些数据集可在网上查阅。我们应用ARACNE，一个主流的转录网络逆向工程算法，这些数据集和观察性能相媲美的转录域，该算法最初设计的。

分子相互作用的随机方法和代谢与遗传调节的计算理论

Stochastic approach to molecular interactions and computational theory of metabolic and genetic regulations

配体与大分子特定位点的结合和解离是细胞内最基本的分子相互作用之一，体现了生物调控的计算过程。转录因子与基因操纵子之间的相互作用以及配体与变构酶的结合位点之间的相互作用是这种分子相互作用的典型例子。为了获得生物调控的一般数学框架，我们制定这些相互作用作为有限的马尔可夫过程，并建立了一个计算理论的大分子调控活动的基础上，主要是图形分析其状态转移图。主要贡献如下：（1）给出了Michaelis-Menten方程的随机解释。(2)详细平衡引入了\textit{probability flow}的概念。(3)一个随机类比的\textit{Wegscheider condition}给出有关的循环中的状态转移图。(4)一个简单的图形方法计算的配体的浓度方面的调节活性得到Wegscheider的情况下。

复杂生物网络的结构和动力学研究

Study of the structure and dynamics of complex biological networks

在这篇论文中，我们利用图论、计算生物学和动力系统的工具研究了某些生物网络的大尺度结构和系统级动力学。我们研究了大肠杆菌、酿酒酵母和金黄色葡萄球菌这三种生物体内大规模代谢网络的结构和动力学。我们还研究了控制E.大肠杆菌代谢我们试图解释观察到的系统级动力学性质，这些网络的基础结构。我们对这些大规模生物网络的系统级动力学的研究提供了一个不同的视角，与纯粹的结构研究相比，它们的功能。我们的研究也导致了一些新的见解的功能，如鲁棒性，脆弱性和模块化的这些大规模的生物网络。我们还阐明了细胞内的不同网络，如代谢网络和遗传网络是如何相互关联的。

分析了B.枯草杆菌转录调控网络

Analysis of the hierarchical structure of the B. subtilis transcriptional regulatory network

基因表达的转录调控是由相互作用的基因组成的复杂网络所协调的。越来越多的证据表明，这些转录调控网络（TRN）在细菌中有一个固有的层次结构，虽然这种类型的组织提供的设计原则和具体的优势尚未完全阐明。在这项研究中，我们专注于TRN的革兰氏阳性细菌枯草芽孢杆菌的层次结构，并进行了比较分析与TRN的革兰氏阴性细菌大肠杆菌。使用图论方法，我们组织了B的TRN中的转录因子（TF）和sigma因子。subtilis和E.大肠杆菌分为三个层次（顶部，中间和底部），并研究了它们之间的几个结构和功能特性。除了许多相似之处，我们还发现了具体的差异，解释了其中大部分与两种生物体中σ因子在分层水平上分布的变化。然后，我们研究了目标代谢基因的转录调节因子的控制，以表征三个不同的代谢子系统（catalysts，analysts和中央能量代谢）的差异调节。这些结果表明，我们在B。枯草杆菌代表了其TRN的有效组织，以实现对不同刺激的响应的灵活性。

Spin Glass Theory of Interacting Metabolic Networks

We cast the metabolism of interacting cells within a statistical mechanics framework considering both, the actual phenotypic capacities of each cell and its interaction with its neighbors. Reaction fluxes will be the components of high-dimensional spin vectors, whose values will be constrained by the stochiometry and the energy requirements of the metabolism. Within this picture, finding the phenotypic states of the population turns out to be equivalent to searching for the equilibrium states of a disordered spin model. We provide a general solution of this problem for arbitrary metabolic netw…

低次甲基取代基解释生物网络中的基本反应并增强模块性

Low Degree Metabolites Explain Essential Reactions and Enhance Modularity in Biological Networks

最近，人们对在生物体的遗传和代谢网络水平上识别模块以及识别生物体所必需的单个基因和反应产生了很大的兴趣。计算和系统生物学的一个目标是超越识别，以特定的结构或进化约束来解释特定的模块和必需基因和反应。在E. coli、S. cerevisiae和S.在金黄色葡萄球菌中，我们鉴定了具有低连接度的代谢物，特别是那些仅在单个反应中产生和/或消耗的代谢物。使用FBA，我们还确定了这些代谢网络中生长所必需的反应。我们发现，在这些网络中确定为必不可少的大多数反应原来是那些涉及生产或消费的低度代谢产物。将图论方法应用于这些代谢网络，我们确定了这些低级代谢物的连接簇。在E.大肠杆菌中的酶被正确地预测为催化这些簇的反应的酶。我们独立地确定了通量完全相关的反应簇。我们发现，后者的“功能集群”的组成也在很大程度上解释了在这些生物体中的每一个低程度的代谢物的集群。我们的发现意味着大多数重要的代谢反应可以被一种或多种低级代谢物标记。这些反应是必不可少的，因为它们是产生或消耗各自标记代谢物的唯一途径。此外，通量强相关的反应可以被认为是由这些低级代谢物“粘在一起”。

调控网络在不断变化的环境中朝着适应性和稳定性的方向发展

Evolution of regulatory networks towards adaptability and stability in a changing environment

多样性生物网络表现出不同于随机网络的普遍特征，引起了人们对多样性生物网络起源和意义的关注。在这里，我们提出了一个最小的进化模型的布尔调控网络，有选择地重新布线的链接，提高适应性不断变化的环境和稳定性对动态扰动的发展。我们发现，稀疏和异构的连接模式出现，这表明与真正的转录调控网络和代谢网络的定性协议。稳定性的特征标度行为反映了鲁棒性和灵活性之间的平衡。扰动传播中的波动标度显示出动态交叉，通过分别研究内部动力学的随机性和网络结构的不同，这取决于演化路径进行了分析。我们的研究描绘了进化的矛盾压力如何塑造生物网络，这可能有助于研究与环境相互作用的一般复杂系统。

为什么最佳状态在代谢网络中招募较少的反应

Why Optimal States Recruit Fewer Reactions in Metabolic Networks

一个活细胞的代谢网络涉及几百或几千个相互联系的生化反应。先前的研究表明，在现实条件下，这些反应中只有一小部分在任何给定的细胞中同时活跃。这部分取决于养分的可利用性，但也强烈依赖于代谢功能和网络结构。在这里，我们建立严格的界限表明，活跃的反应的分数是较小的（而不是较大的）在代谢网络进化或工程优化特定的代谢任务，我们表明，这在很大程度上是由网络中的化学不可逆反应的存在下确定的。我们还表明，由不可逆性确定的一定数量的反应的失活可以产生通过网络传播的二级反应失活的级联。数学结果补充与大肠杆菌和人类细胞的代谢网络的数值模拟，这表明，违反直觉，即使在网络中的总反应通量的最大化，导致活性反应的数量减少。

遗传和代谢网络界面负反馈环的结构和功能

Structure and function of negative feedback loops at the interface of genetic and metabolic networks

生物体中的分子网络由转录/翻译调节、蛋白质相互作用/修饰和代谢网络组成，共同形成允许细胞对存在于其环境中的多种信号分子敏感地响应的系统。因此，整个分子调控系统的一个关键部分是遗传和代谢网络之间的界面。在这个界面上经常出现的基序是用于调节信号分子水平的负反馈环。在这项工作中，我们使用数学模型来研究不同的负反馈回路的稳态和动态行为。特别是，我们发现，信号分子不引起转录因子从DNA中解离的反馈环比分子通过隔离转录因子从DNA中分离的反馈环反应更快。我们使用了三个例子，E.大肠杆菌，以说明这种反馈回路的行为。

Fast-SL：一种识别代谢网络中合成致死反应集的有效算法

Fast-SL: An efficient algorithm to identify synthetic lethal reaction sets in metabolic networks

合成致死反应/基因组是反应/基因组，其中只有同时去除该组中的所有反应/基因才能消除生物体的生长。在计算机上，可以通过模拟从生物体的重建的基因组规模代谢网络中去除基因集的效果来识别合成的致死集。基于线性规划的通量平衡分析（FBA）已成为代谢网络计算机分析的有力工具。为了识别所有可能的合成致死反应组合，对所有可能的组合进行穷举采样在计算上是昂贵的。我们克服了穷举搜索的计算复杂性，通过迭代限制搜索的反应组合的样本空间，从而大大减少了运行时间。在这里，我们提出了一个算法，快速SL，它提供了一种有效的方法来分析代谢网络的高阶致死反应集。Fast-SL通过大规模减少合成致命武器的搜索空间提供了显著的加速; Fast-SL将合成致死三联体的搜索空间减少了4000倍以上。Fast-SL还可以与Suthers等人（2009）的SL算法（用于识别合成致死集的算法）相媲美，该算法涉及双层混合线性规划问题的解决方案。我们在MATLAB中实现了Fast-SL算法，建立在COBRA工具箱v2.0的基础上。

基于模块和直接方法的转录调控网络逆向工程比较分析

Comparative analysis of module-based versus direct methods for reverse-engineering transcriptional regulatory networks

我们利用大肠杆菌和酿酒酵母的基准表达数据和已知转录调控相互作用数据库，比较了最近开发的用于反向工程转录调控网络的基于模块的算法LeMoNe和基于互信息的直接算法CLR。使用查全率对查准率曲线的全局比较隐藏了推断网络的拓扑上的不同性质，并且没有提供关于每种方法最适合的特定子任务的信息。度分布分析和调节器特定比较表明，CLR是“以调节器为中心”的，可对更多调节器进行真实预测，而LeMoNe是“以目标为中心”的，可对更少调节器恢复更多已知目标，两种方法之间的预测相互作用重叠有限。详细的生物学例子在E. coli和革兰氏阳性菌S.并证明每种方法都能够推断出另一种方法失败的网络部分。推断网络的生物学验证警告不要过度解释使用不完整参考网络计算的召回率和精确度值。

在大型化学反应网络中枚举自催化子系统

Enumeration of Autocatalytic Subsystems in Large Chemical Reaction Networks

本文提出了一种高效算法，用于在大型化学反应网络中枚举自催化子系统和核心，通过 bipartite König 表示法推导出充分条件，并展示了在大肠杆菌等生物体中的应用。

化学反应系统的灵敏度与网络拓扑

Sensitivity and Network Topology in Chemical Reaction Systems

在活细胞中，生化反应由特定的酶催化，并通过共享底物和产物相互连接，形成复杂的网络。在我们以前的研究中，我们建立了一个框架，确定酶扰动的反应只从网络拓扑结构，然后证明了一个定理，称为本地化的法律，解释响应模式的网络拓扑结构。在本文中，我们将这些结果推广到具有守恒浓度的反应网络，这使我们能够研究任何反应系统。我们还提出了新的网络特征量化鲁棒性。我们比较了E.大肠杆菌代谢网络与随机重布线网络的鲁棒性，发现E.大肠杆菌网络的最优解显著高于随机网络。

低显性抑制了二倍体负自调节的进化

Under-dominance constrains the evolution of negative autoregulation in diploids

调控网络已经进化到允许基因表达快速跟踪环境中的变化，以及在没有变化的情况下缓冲扰动和维持细胞内稳态。在大肠杆菌中的理论工作和实验研究表明，负性自调节赋予快速的响应时间和降低的内在噪音，这反映在几乎一半的大肠杆菌转录因子是负性自调节的事实上。然而，在酿酒酵母的转录因子中，负自调节是极其罕见的。这种差异是更令人惊讶的，因为E。coli和革兰氏阳性菌S.酿酒酵母具有非常相似的网络模体序分布。在本研究中，我们首次发现果蝇和人类转录因子之间的调节相互作用具有与果蝇相似的缺乏负自调节的现象。啤酒。然后，我们提出了一个模型，证明了在物种之间使用的降噪策略的这种基本差异可以通过对二倍体中负自调节进化的限制来解释。我们发现，同一细胞内同源基因对之间的调控相互作用可导致显性不足突变，从而导致更强的自动调节，并降低纯合子中的噪声，矛盾的是，可导致杂合子中的噪声增加。这严重限制了二倍体进化负性自动调节作为降噪机制的能力。我们的工作提供了一个简单和一般的解释以前无法解释的差异，调节结构之间的E。大肠杆菌和酵母，果蝇和人类。它还表明，基因网络中的二倍体效应可能会产生违反直觉的后果，可能会深刻地影响进化的进程。

探索基因组尺度代谢网络吉布斯能景观的可扩展算法

A scalable algorithm to explore the Gibbs energy landscape of genome-scale metabolic networks

将各种类型的基因组数据整合到生物网络的预测模型中是计算生物学目前面临的主要挑战之一。基于约束的模型，特别是发挥关键作用，试图在基因组规模获得定量的细胞代谢的理解。从本质上讲，他们的目标是基于最小假设来构建生物体的代谢能力，这些假设通过合适的化学计量约束来描述底层反应网络的稳态，特别是质量平衡和能量平衡（即热力学可行性）。然而，这些要求的实现以产生反应通量的可行配置和/或测试给定通量分布的热力学可行性可以证明是计算密集型的。我们在这里提出了一个快速和可扩展的基于化学计量的方法来探索吉布斯能量景观的生化网络在稳态。该方法适用于重建吉布斯能量景观的问题，在人类红细胞的代谢活动，并确定和删除在大肠杆菌代谢网络（iAF 1260）的不可行的反应循环。在前一种情况下，我们产生一致的细胞内代谢物的化学势（或对数浓度）的预测;在后者中，我们确定了一组有限的循环（共23个）在周质和细胞质核心的起源热力学不可行性在一个大样本（$10^6$）的通量配置随机产生的和兼容的反应可逆性与现有的信息。

揭示隐藏在代谢网络背后的几何结构

Uncovering the hidden geometry behind metabolic networks

代谢是生命和疾病背后的迷人细胞机制，基因组规模的重建为我们提供了对其复杂性的迷人看法。然而，破译代谢结构和功能之间的关系仍然是一个重大挑战。特别是，将观察到的结构性的神经元转化为系统功能的组织原则是一项至关重要的任务，在赋予代谢的复杂网络表示以几何距离的概念之后，这一任务可以得到显著解决。在这里，我们设计了一个代谢网络的地图，通过将它们嵌入到一个简单的几何图形中，为它们观察到的网络拓扑结构提供了一个自然的解释，并将节点邻近度编码为隐藏的结构相似性的度量。我们假设一个简单的和一般的连接性法律，使更多的概率相互作用的代谢物/反应对更接近的隐藏空间。值得注意的是，我们发现了一个惊人的一致性之间的建筑E。大肠杆菌和人类细胞的代谢和基本的几何结构。此外，形式主义揭示了一个骨干样结构的基础上的定量串扰连接的生化途径。因此，通路获得了一个新的视角，挑战了它们作为独立功能单元的经典观点。

细菌调控网络中的不可逆性

Irreversibility in Bacterial Regulatory Networks

本文研究细菌大肠杆菌调控网络对瞬态单基因扰动的不可逆性响应，发现不可逆性发生率与受扰基因到正环路的距离正相关，且与对永久扰动的进化响应存在联系。

基因组尺度代谢网络中不可行通量循环的计数和校正

Counting and correcting thermodynamically infeasible flux cycles in genome-scale metabolic networks

热力学限制了反应网络中物质的流动，使其通过吉布斯能降低的路线发生，这意味着可行的稳态通量模式应该没有封闭的反应循环。不幸的是，从计算的角度来看，识别和删除大型反应网络中的循环可能是一项极具挑战性的任务。在这里，我们提出了一种方法，通过结合松弛算法和蒙特卡洛过程来检测循环，与特设规则（详细讨论），以消除它们。作为测试用例，我们解决了（a）在E中识别不可行循环的问题。大肠杆菌代谢网络和（b）校正15个人类细胞类型特异性代谢网络的通量平衡分析解决方案中的热力学不可行性的问题。将（a）的结果与以前对同一问题的分析进行比较，同时将（b）的结果与替代方法进行权衡，以根据最小化特定的全球量来检索可行的通量模式。我们的方法一方面优于以前的技术，另一方面，纠正了通量平衡分析的循环解决方案。作为一个副产品，它还能够揭示模型重建中可能存在的不一致性。