随机化基因组规模的代谢网络

环境多样性促进基因组规模代谢网络的模块化

Environmental versatility promotes modularity in genome-scale metabolic networks

模块在生物网络中的普遍存在可能是由于模块化组织的进化优势。例如，模块化可以增加适应性进化的速率，因为模块可以容易地组合成可以有益于它们的运营商的新布置。相反，模块化可能是某些特性的副产品。我们在这里问，最后一种情况是否可能在基因组规模的代谢网络中发挥作用，这些网络需要在一种或多种化学环境中维持生命。对于这样的网络，我们将网络模块定义为完全耦合的反应的最大集合，即，其通量只能以固定的比例变化。该定义通过利用反应之间的功能联系克服了纯粹基于图的代谢分析的局限性。如果一个代谢网络能从环境中的营养物质合成生物体的所有生物质化合物，我们就称它在给定的化学环境中是可行的。如果一个有机体能在许多不同的化学环境中维持生命，那么它的新陈代谢就具有高度的多样性。我们在这里要问的是，多功能性是否会影响代谢网络的模块化。

基因组尺度代谢网络中不可行通量循环的计数和校正

Counting and correcting thermodynamically infeasible flux cycles in genome-scale metabolic networks

热力学限制了反应网络中物质的流动，使其通过吉布斯能降低的路线发生，这意味着可行的稳态通量模式应该没有封闭的反应循环。不幸的是，从计算的角度来看，识别和删除大型反应网络中的循环可能是一项极具挑战性的任务。在这里，我们提出了一种方法，通过结合松弛算法和蒙特卡洛过程来检测循环，与特设规则（详细讨论），以消除它们。作为测试用例，我们解决了（a）在E中识别不可行循环的问题。大肠杆菌代谢网络和（b）校正15个人类细胞类型特异性代谢网络的通量平衡分析解决方案中的热力学不可行性的问题。将（a）的结果与以前对同一问题的分析进行比较，同时将（b）的结果与替代方法进行权衡，以根据最小化特定的全球量来检索可行的通量模式。我们的方法一方面优于以前的技术，另一方面，纠正了通量平衡分析的循环解决方案。作为一个副产品，它还能够揭示模型重建中可能存在的不一致性。

大肠杆菌全基因组代谢网络中的致死性和合成致死性

Lethality and synthetic lethality in the genome-wide metabolic network of Escherichia coli

最近对细胞代谢网络的基因组分析表明，跨酶的反应通量是多样的，并在其分布中表现出幂律行为。虽然人们可能猜测，具有较大通量的反应在其催化基因产物或基因敲除的阻断下更可能是致死性的，但我们通过计算机模拟通量分析发现，由于\textit{Escherichia coli}的全基因组代谢中固有的广泛备用途径，致死性很少与通量水平相关。在布尔网络方案和通量平衡分析中识别了删除会导致后续反应级联失效直至生物质反应的致命反应。反应的雪崩规模，定义为在其移除后随后被阻断的反应的数量，结果证明是一个有用的致命性测量。作为一种手段来阐明表型稳健性的一个单一的删除，我们调查合成致死性反应水平，同时删除一对非致死性反应导致失败的生物质反应。通过通量平衡和布尔方案确定的合成致命物一直显示出在平行途径中起作用，以这样一种方式工作，即备用机器受到损害。

通过局部应用无环约束加速基因组尺度代谢模型中的通量平衡计算

Accelerating flux balance calculations in genome-scale metabolic models by localizing the application of loopless constraints

背景资料：基因组尺度的代谢网络模型和基于约束的建模技术已成为分析细胞代谢的重要工具。热力学不可行循环（TIC）导致的代谢通量范围不受限制是经常遇到的问题。TIC满足质量平衡和方向性约束，但违反热力学第二定律。目前的做法涉及实施额外的约束，以确保不仅是最佳的，但也无环通量分布。然而，需要解决的混合整数线性规划问题在计算上变得难以处理的基因组规模的代谢模型。结果：我们的目的是确定所需的最少的约束条件下，无循环的要求，足以达到最优。我们发现，只有共享基本通量模式代表TIC与反应的目标函数的一部分的反应，需要无环约束。我们提出了本地化的无环约束（LLC）的概念，以执行这一最小的无环约束的要求。通过结合最小零空间计算的新程序，与原始无环约束相比，无环通量变化分析的计算时间减少了10-150倍，与目前最快的方法Fast-SNP相比减少了4-20倍，并且百分比改进随着模型大小而增加。重要的是，LLC提供了一种可扩展的策略，用于以前不可行的非常大尺寸（例如>104个反应）的多室/多生物体模型的无环通量计算。Matlab函数可在https://github.com/maranasgroup/lll-FVA上获得。

使用深度学习解锁基因组规模代谢网络中缺失反应的通用框架

A generalizable framework for unlocking missing reactions in genome-scale metabolic networks using deep learning

研究提出深度学习工具CLOSEgaps，将补缺问题建模为超图中的超边预测问题，通过学习超拓扑特征识别缺失反应，在多种GEMs中准确填补超96%缺口并显著提升表型预测和代谢物生产能力。

探索基因组尺度代谢网络吉布斯能景观的可扩展算法

A scalable algorithm to explore the Gibbs energy landscape of genome-scale metabolic networks

将各种类型的基因组数据整合到生物网络的预测模型中是计算生物学目前面临的主要挑战之一。基于约束的模型，特别是发挥关键作用，试图在基因组规模获得定量的细胞代谢的理解。从本质上讲，他们的目标是基于最小假设来构建生物体的代谢能力，这些假设通过合适的化学计量约束来描述底层反应网络的稳态，特别是质量平衡和能量平衡（即热力学可行性）。然而，这些要求的实现以产生反应通量的可行配置和/或测试给定通量分布的热力学可行性可以证明是计算密集型的。我们在这里提出了一个快速和可扩展的基于化学计量的方法来探索吉布斯能量景观的生化网络在稳态。该方法适用于重建吉布斯能量景观的问题，在人类红细胞的代谢活动，并确定和删除在大肠杆菌代谢网络（iAF 1260）的不可行的反应循环。在前一种情况下，我们产生一致的细胞内代谢物的化学势（或对数浓度）的预测;在后者中，我们确定了一组有限的循环（共23个）在周质和细胞质核心的起源热力学不可行性在一个大样本（$10^6$）的通量配置随机产生的和兼容的反应可逆性与现有的信息。

MetaboTools：用于分析基因组规模代谢模型的综合工具箱

MetaboTools: A comprehensive toolbox for analysis of genome-scale metabolic models

代谢组学数据集提供了细胞表型的直接读出，并越来越多地用于研究生物学问题。我们以前的工作揭示了使用基于约束的建模在代谢模型的背景下分析细胞外代谢组学数据的潜力。通过这项工作，其中包括一个协议，一个工具箱和两个用例的教程，我们使我们的方法可用于更广泛的科学界。该协议描述了，在一个逐步的方式，数据集成和计算分析的工作流程。MetaboTools包含完成方案中描述的工作流程所需的Matlab代码。Türgen解释了整合两个不同数据集的计算步骤，并展示了一套全面的方法，用于代谢模型的计算分析和不同表型的分层。所提出的工作流程支持多组学数据集的综合分析。重要的是，所有分析工具都可以应用于代谢模型，而无需执行整个工作流程。总之，该协议构成了一个全面的指南，细胞外代谢组学数据的模型内分析和资源提供了广泛的生物医学和非生物医学研究社区的计算分析工具。

基因组缩减模型细菌代谢中结构应力的预测效应

Predicting effects of structural stress in a genome-reduced model bacterial metabolism

我们通过跟踪有害扰动后在其代谢网络上传播的损伤，研究了基因组减少的模式细菌生物肺炎支原体中结构应力的计算机效应。首先，我们分析了从单个反应和成对反应传播的失败级联，并将结果与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌中的结果进行了比较。为了提醒潜在的损害所造成的个别反应的失败，我们提出了一个通用的预测的基础上，确定目标反应的结构脆弱性的本地信息。相对于反应对的同时失败，我们检测到强的非线性放大效应，可以通过在单级联的交叉点中存在特定的基序来预测。我们进一步连接了M. pneumoniae通过酶活性，并研究了敲除单个基因和基因簇的后果。单基因敲除造成的损害揭示了基因组规模的级联大的影响和基因的重要性之间的强相关性。与此同时，我们发现控制高损伤反应的基因倾向于在功能隔离中运作，作为一种代谢保护机制。我们的结论是M.与其它更复杂的模式细菌生物体类似，肺炎克雷伯氏菌在代谢和基因组水平上似乎已经朝着增加的结构稳健性进化，尽管其基因组大小减小并且其代谢网络线性更大。我们的方法，虽然动机生化，是通用的，足以对任何二分复杂网络的结构应力的分析和预测传播的潜在用途。

鼠疫耶尔森氏菌91001株代谢网络的基因组规模重建

Genome-scale reconstruction of the metabolic network in Yersinia pestis, strain 91001

革兰氏阴性菌鼠疫耶尔森氏菌是淋巴腺鼠疫的病原体，是人类已知的最致命的病原体之一。尽管鼠疫在历史上享有盛誉，但它是一种现代疾病，每年折磨着成千上万的人。公共安全的考虑极大地限制了对这种微生物的临床实验，因此开发理论工具来分析这种病原体的能力是至关重要的。在这里，我们报告的第一个基因组规模的代谢模型的基础上，鼠疫耶尔森氏菌生物变种Mediaevalis最近注释的基因组，生理和生化数据的文献。我们的模型与Y.鼠疫菌已知的代谢需要和能力。自从Y.鼠疫是一种小型营养生物，我们已经开发了CryptFind，一种系统的方法来识别所有负责已知和理论小型营养现象的候选隐藏基因。除了发现所有已知的Y染色体隐性基因外。在鼠疫杆菌中，我们对鼠李糖发酵途径的分析表明betB是负责的隐藏基因。尽管我们的医学有了很大的进步，但我们仍然没有淋巴腺鼠疫的疫苗。最近发现的鼠疫耶尔森氏菌的抗生素耐药菌株，再加上鼠疫被用作生物恐怖主义武器的威胁，迫使我们开发新的工具来研究这种致命病原体的生理学。使用我们的理论模型，我们可以研究不同情况下的细胞表型行为，并确定可能用于开发治疗方法的代谢弱点。此外，隐藏基因的自动识别扩展了基因组数据用于制药目的的用途。

C4植物的多尺度代谢模拟：将非线性基因组尺度模型与发育中的玉米叶片的叶尺度代谢相联系

Multiscale metabolic modeling of C4 plants: connecting nonlinear genome-scale models to leaf-scale metabolism in developing maize leaves

C4植物，如玉米，将二氧化碳集中在其叶片静脉周围的专门隔室中，以提高二氧化碳同化的效率。二氧化碳和氧气水平与反应速率之间的非线性关系是其生理学的关键，但不能用基于约束的代谢建模的标准技术来处理。我们证明，将这些关系作为反应速率的约束条件，并解决由此产生的非线性优化问题，产生现实的预测C4系统对环境和生化扰动的响应。使用一个新的基因组规模的玉米代谢重建，我们建立了一个18000反应，非线性约束模型描述叶肉和束鞘细胞在15个段的发育中的玉米叶，通过代谢物交换相互作用，并使用RNA-seq和酶活性测量预测代谢状态的空间变异的一种新的方法，优化通量和表达数据之间的相关性。虽然这样的相关性是已知的一般是弱的，在这里预测的通量实现与数据的高度相关性，成功地捕捉实验观察到的碳输入组织和碳输出组织之间的基部到尖端的过渡，并包括非零的生长速率，在其他系统中的类似方法的先前结果相比。我们认为，发展梯度可能是特别适合从表达数据的代谢通量的推断。

PROSO Toolbox：用于菌株设计与优化的统一蛋白质约束基因组规模建模框架

PROSO Toolbox: a unified protein-constrained genome-scale modelling framework for strain designing and optimization

本研究推出PROSO Toolbox这一统一易用的蛋白质约束基因组规模代谢模型工具box，支持自动建模、菌株设计模拟及基因表达代谢分析，配套详细教程文档且免费开源，便利不同背景研究者开展微生物代谢相关研究。

结合氘代谢成像与基因组尺度代谢建模的不确定性感知整合揭示小鼠骨骼肌中与饮食相关的可行空间重塑

Uncertainty-aware integration of deuterium metabolic imaging with genome-scale metabolic modeling reveals diet-associated feasible-space remodeling in mouse skeletal muscle

本研究开发了不确定性感知工作流程，整合氘代谢成像与基因组尺度代谢建模，揭示高脂饮食小鼠不同骨骼肌代谢可行空间的差异重塑。

A Comparison of the Pathway Tools Software with the Reactome Software

This document compares SRI's Pathway Tools (PTools) software with the Reactome software. Both software systems serve the pathway bioinformatics area, including representation and analysis of metabolic pathways and signaling pathways. The comparison covers pathway bioinformatics capabilities, but does not cover other major facets of Pathway Tools that are completely absent from the Reactome software: Pathway Tools genome-informatics capabilities, regulatory informatics capabilities, and table-based analysis tools (SmartTables). Our overall findings are as follows. (1) PTools is significantly ah…

识别基因组规模代谢网络中所有不可还原的保守代谢物库：通用方法和大肠杆菌案例

Identifying all irreducible conserved metabolite pools in genome-scale metabolic networks: a general method and the case of Escherichia coli

代谢网络的化学计量通常会产生一系列特定代谢物集合的聚集浓度守恒定律，这不仅限制了网络的动力学，而且还提供了对细胞生产能力的关键见解。当守恒量与一个化学部分相同时，从化学计量学中提取所有这些守恒定律相当于找到NP-难规划问题的所有整数解。在这里，我们提出了一种新的和有效的计算策略，结合蒙特卡罗，消息传递，和松弛算法来计算一个给定的化学计量矩阵的完整的一套不可约整数守恒律，也提供了一个证书的正确性和最大值的解决方案。该方法部署在不同的生长介质中的细菌大肠杆菌的代谢的两个大规模重建的完整的一套不可约的整数池的分析。此外，我们发现了一个缩放关系，链接的大小不可约池的基础上的代谢物的数量，我们提出了一个分析解释。

连续细胞培养中基因组尺度代谢网络稳态的表征

Characterizing steady states of genome-scale metabolic networks in continuous cell cultures

我们提出了一个连续细胞培养耦合细胞内代谢的细胞外变量描述的生物反应器的状态，考虑到细胞的生长能力和有毒副产物积累的影响的模型。我们提供了一种方法来确定这个系统的稳定状态，是易于处理的任意复杂的代谢网络。我们首先在玩具模型中展示了我们的方法，然后在中国仓鼠卵巢细胞系的基因组规模的代谢网络中展示了我们的方法，获得了与实验观察定性一致的结果。更重要的是，我们从模型中得出了一些独立于参数值的结果。首先，细胞密度和稀释率之间的比率是理想的控制参数，以固定具有跨灌注系统不变的期望代谢性质的稳态。这一结论即使在存在多稳定性的情况下也是稳健的，这在我们的模型中通过由于有毒副产物积累导致的细胞生长的负反馈回路来解释。此外，从我们的模拟中出现了连续细胞培养中稳态的复杂景观，包括多个代谢开关，这也解释了为什么在分批培养中进行的细胞系和培养基基准不能外推到灌注。另一方面，我们预测不同参数的连续细胞培养之间的不变性规律。一个实际的结果是，恒化器是一个理想的实验模型，大规模的高密度灌注文化，其中代谢转换的复杂景观是忠实地再现。因此，为了实际反映灌注中的预期行为，细胞系和培养基的性能基准应在恒化器中进行。

基于网络的基因组尺度代谢重建置信度评分系统

Network-based confidence scoring system for genome-scale metabolic reconstructions

复杂生物网络重建的可靠性仍然是一个问题。虽然观测结果越来越精确，但数据收集过程仍容易出错，证据显示出不一致的确定性。在代谢网络的情况下，目前采用的置信度评分系统根据表示不同水平的实验证据或基于模型的可能性的离散化的小标签集对反应进行评级。在这里，我们提出了一个基于计算网络的反应评分系统，利用复杂的层次结构和统计的代谢网络作为一个二分图。我们用大肠杆菌代谢的例子来说明我们的方法。我们的模型根据观察结果进行调整，以获得单个代谢产物-反应对之间的连接概率，并且在验证后，我们整合单个链接信息以评估每个反应在概率方面的可靠性。这种基于网络的评分系统打破了目前采用的分数的简并性，能够进一步确认建模结果，揭示可能在功能上或进化上重要的非常具体的反应，并确定突出的实验目标以供进一步验证。鉴于许多生物相互作用的自然网络双偶性，我们预见了我们的方法的广泛潜在应用。

Opportunities at the interface of network science and metabolic modelling

Metabolism plays a central role in cell physiology because it provides the molecular machinery for growth. At the genome-scale, metabolism is made up of thousands of reactions interacting with one another. Untangling this complexity is key to understand how cells respond to genetic, environmental, or therapeutic perturbations. Here we discuss the roles of two complementary strategies for the analysis of genome-scale metabolic models: Flux Balance Analysis (FBA) and network science. While FBA estimates metabolic flux on the basis of an optimisation principle, network approaches reveal emergent …

利用代谢网络预测微生物的来源营养物

Prediction of source nutrients for microorganisms using metabolic networks

通过代谢网络建模预测未培养微生物的营养需求，为培养和分离实验提供指导

COVRECON：结合基因组尺度代谢网络重建与数据驱动逆向建模以揭示代谢相互作用网络的变化

COVRECON: Combining Genome-scale Metabolic Network Reconstruction and Data-driven Inverse Modeling to Reveal Changes in Metabolic Interaction Networks

COVRECON通过自动重建代谢网络结构并采用稳健的逆向微分Jacobian算法，从大规模代谢组学数据中推断代谢相互作用网络，解决了传统方法依赖人工结构信息和数值不稳定的问题。

用于基因组尺度代谢网络模型中基因功能主动学习的布尔矩阵逻辑编程

Boolean matrix logic programming for active learning of gene functions in genome-scale metabolic network models

本文提出布尔矩阵逻辑编程方法BMLP及主动学习系统$BMLP_{active}$，通过可解释逻辑程序编码GEM并指导低成本实验，以更少样本学习基因相互作用、优化代谢模型。

超越动作熵：用于基因组尺度代谢模型修复的商空间探索

Beyond Action Entropy: Quotient-Space Exploration for Genome-Scale Metabolic Model Repair

针对基因组尺度代谢模型修复的多对一结构问题，提出QuotientPO将等价修复归为典型机制并在商空间优化探索，在2212个GEM上提升了Success@32并增加了独特成功核心的发现数。

一种基因排序框架提高了在时间限制下的基因组规模约束代谢网络设计效率

A Gene Ranking Framework Enhances the Design Efficiency of Genome-Scale Constraint-Based Metabolic Networks under Time Limits

本文提出了一种基因排序框架，通过加速混合整数线性规划问题的求解来提高基因组规模约束代谢网络设计的效率，该方法在相同时间内提升了成功率37%至186%。

人类可理解的基因组规模代谢网络主动学习

Human Comprehensible Active Learning of Genome-Scale Metabolic Networks

提出基于归纳逻辑编程的ILP-iML1515框架，通过溯因推理和主动学习，在基因组规模代谢模型中高效探索假设空间，降低基因功能学习的实验成本。

原核生物代谢网络进化的遗传模型及其调控

Toolbox model of evolution of prokaryotic metabolic networks and their regulation

据报道，在原核基因组中编码的转录因子的数量与它们的基因总数近似成二次方。我们提出了一个概念性的解释这一发现，并说明它使用一个简单的模型，在该模型中，代谢和调控网络的原核生物的共同调节代谢途径的水平基因转移的形状。适应由新的转录因子（例如，学习使用另一种营养素）包括获得新的酶和重新使用一些已经编码在基因组中的酶。随着生物体的酶库（工具箱）变得越来越大，它可以更频繁地重复使用其酶工具，因此需要更少的新工具来掌握每项新任务。从这一观察结果中，逻辑上可以得出，功能任务及其调节因子的数量随着编码酶的基因总数的增加而增加，而不是线性增加。基因组也可以缩小，例如，这是因为环境中的营养素损失，随后其调节因子和所有酶的缺失变得多余。我们提出了几个简单的网络演化模型，阐述了这个工具箱的论点，并再现了经验观察到的二次缩放。在我们的模型中的路径分支的长度分布与大肠杆菌的现实生活中的代谢网络。因此，我们的模型为原核生物中调节子大小的广泛分布提供了定性解释。

基于酶丰度预测基因组规模通量的超立方体收缩算法

Predict genome-scale fluxes based solely on enzyme abundance by a novel Hyper-Cube Shrink Algorithm

基因组尺度代谢建模的一个长期期望的目标是评估扰动酶对通量分布的影响。无论是常微分方程（ODE）模型还是基于约束的模型，如通量平衡分析（FBA），都缺乏对大规模网络进行代谢控制分析（MCA）的空间。在这项研究中，我们开发了一个超立方体收缩算法（HCSA），将酶的性质的FBA模型，通过引入一个伪反应的酶参数的约束。我们的算法不仅能够处理敲除菌株的预测，而且还能够处理表达水平或活性的定量调整菌株。我们首先证明了HCSA的概念，一个最简单的三节点网络。然后，我们通过与ODE和酿酒酵母中生产伏拉菌素和类似物的合成网络进行比较来验证其预测。最后，我们将其应用到酵母的孢子形成中，展示了它在基因组规模网络中预测通量分布的能力。

任意拓扑网络上代谢途径演化的一个新模型

Toolbox model of evolution of metabolic pathways on networks of arbitrary topology

在原核生物基因组中，转录调控因子的数量与蛋白质编码基因的总数成二次方。最近提出了一个新的模型来解释代谢酶及其调节因子的这种标度性。根据其规则，生物体的代谢网络通过来自其他物种的途径的水平转移而进化。这些通路是由所有物种特异性网络联合形成的更大的“通用”网络的一部分。然而，这个普遍网络的拓扑性质如何影响基因组功能内容的标度律，仍有待理解。在这项研究中，我们回答了这个问题，首先分析工具箱模型的任意树型通用网络的标度特性。我们从数学上证明了临界分支拓扑，其中一个节点的上游邻居的平均数等于一，是必要的和充分的二次缩放。相反，工具箱模型的树指数膨胀，超临界拓扑的特点是线性标度与对数校正。我们进一步推广我们的模型，包括与多种底物/产物以及分支或环状代谢途径的反应。与原始模型不同，新版本采用进化优化的途径，实现代谢任务所需的反应数量最少。在KEGG数据库的通用网络上对这个最真实的模型进行数值模拟，再次产生了近似二次缩放。我们的研究结果表明，为什么，尽管他们的“小世界”的拓扑结构，现实生活中的代谢网络的特点是广泛分布的路径长度和大小的代谢调节调控网络。

分析代谢网络的复杂网络理论

Complex networks theory for analyzing metabolic networks

后基因组信息学的主要任务之一是系统地研究活细胞内的所有分子及其相互作用，以了解这些分子及其相互作用与生物体功能的关系，而网络是对各种相互作用的适当抽象描述。近年来，复杂网络理论的发展取得了巨大的成就，揭示了各种复杂的生物、技术和社交网络的形成和演化的组织原理。本文综述了基于基因组的代谢网络的研究进展，并介绍了如何应用复杂网络理论分析代谢网络。

大肠杆菌核心与生物合成代谢的紧凑模型

A compact model of Escherichia coli core and biosynthetic metabolism

本文提出了针对大肠杆菌K-12 MG1655的手动精选中等规模代谢模型iCH360，聚焦核心能量与生物合成代谢，克服了基因组规模模型难分析的问题，并展示了其在多种分析场景中的实用潜力。

代谢网络的Bow-tie拓扑特征及其功能意义

Bow-tie topological features of metabolic networks and the functional significance

探索基于基因组的大规模代谢网络的结构拓扑对于研究结构与功能之间可能的关系至关重要。可视化将有助于获得有关结构组织的即时信息。在这项工作中，代谢网络的75个生物体进行了研究，从拓扑的角度来看。提出了一种扩展的蝴蝶结模型，以清晰地显示代谢网络的蝴蝶结结构。揭示的拓扑模式有助于设计更有效的算法，特别是代谢网络。这个粗粒度的图还可视化了网络中的脆弱连接，因此可能对疾病研究和药物靶点识别具有重要意义。此外，通过对蝴蝶结结构中GSC部分的相互联系和主核的分析，还发现代谢网络的蝴蝶结结构具有与随机网络显著不同的内在显著特征。

细菌代谢中的生长与熵：大肠杆菌经验生长率分布背后的表型权衡。杆菌

Growth against entropy in bacterial metabolism: the phenotypic trade-off behind empirical growth rate distributions in E. coli

细胞代谢的基因组规模模型的解决方案空间提供了物理上可行的通量配置和细胞代谢表型之间的映射，在最基本的水平上，由相应的生长速率。通过对E.大肠杆菌的代谢网络，我们表明，最近在实验中获得的经验增长率分布在单细胞分辨率可以解释在快速增长的表型和缓慢增长的较高的熵的较高的健身之间的权衡。在此基础上，我们提出了一个最小的模型，一个大的细菌种群的进化，捕捉这种权衡。在这样的框架中，在实验中观察到的缩放关系编码为与最大可实现生长速率的相同距离、相同的生长速率最大化程度和/或相同的表型变化速率。基于基因组尺度的代谢网络重建，这些结果允许多个含义和扩展，尽管基本的概念简单。

PyNetMet：用于高效处理网络和代谢模型的Python工具

PyNetMet: Python tools for efficient work with networks and metabolic models

背景：基因组尺度的代谢模型及其网络的研究是系统生物学的重要领域之一。这些模型及其描述的复杂性使得计算工具的使用成为其研究中的一个基本要素。因此，在这一领域的研究，有一个高效和通用的计算工具的强烈需求。结果：在本文中，我们介绍了PyNetMet，一个用于网络和代谢模型的Python工具库。这些都是在Python平台上使用的开源免费工具，与类似的桌面软件相比，这大大增加了它们的多功能性。另一方面，这些工具允许使用不同标准的代谢模型（OptGene和SBML），并且它们是用Python编程的，这一事实打开了与任何其他现有Python工具有效集成的可能性。因此，PyNetMet是一个计算工具的集合，将促进代谢模型和网络的研究工作。

代谢网络稳态的均匀采样：异质尺度和舍入

Uniform sampling of steady states in metabolic networks: heterogeneous scales and rounding

凸多面体的均匀采样是一个有趣的计算问题，在线性约束推理中有许多应用，但采样算法的性能会受到病态性的影响。这是推断代谢网络模型中的可行稳态的情况，因为它们可以显示异构的时间尺度。在这项工作中，我们专注于四舍五入程序的基础上建立一个椭球体，密切匹配的采样空间，可用于定义一个有效的打了就跑（HR）马尔可夫链蒙特卡罗。通过这种方式，严格保证了感兴趣的凸空间的采样均匀性，这与非马尔可夫方法不一致。我们分析和比较三种舍入方法，以采样的可行的稳态代谢网络的三个模型的增长规模的基因组规模。第一种是基于主成分分析（PCA），第二次线性规划（LP），最后，我们采用的洛瓦兹椭球方法（LEM）。我们的研究结果表明，四舍五入的程序是强制性的HR在这些推理问题的应用，并建议LEM或LP与随后的PCA的组合执行最好的。最后，我们比较了HR的分布与两个基于以牺牲为中心的打了就跑（ACHR），gpSampler和optGpSampler的概率。他们表现出很好的协议与HR的小网络的结果，而在基因组规模的模型存在不一致。

代谢网络中嵌套bow-tie的层次模块性

Hierarchical modularity of nested bow-ties in metabolic networks

探索基于基因组的大规模代谢网络的结构拓扑和组织原理对于研究代谢网络的结构和功能之间的可能关系至关重要。图模型的拓扑分析常被用来研究复杂代谢网络的结构特征，本文从拓扑学的角度研究了75种生物的代谢网络。对大肠杆菌（Escherichia coli）、嗜热厌氧酵母（Aeropyrum pernix）和酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的网络分解表明，几乎所有的子网络都呈现出与全局代谢网络相似的高度模块化的蝴蝶结拓扑结构.此外，这些小蝴蝶结分层嵌套到较大的蝴蝶结中，并共同整合到一个大的代谢网络中，并且在随机洗牌网络中没有观察到这种模块化的重要特征。此外，这种蝴蝶结模式似乎存在于某些化学上分离的功能模块和空间上分离的模块中，分别包括碳水化合物代谢、胞质溶胶和胞内子。高度模块化的蝴蝶结模式存在于代谢网络的不同层次和尺度，以及不同的化学和空间模块中，这可能是进化过程的结果，而不是随机事件。对这种模式的识别和分析有助于理解代谢网络的设计原理，并促进其建模。

代谢网络的进化原理

Principles in the Evolution of Metabolic Networks

理解复杂细胞组织的设计原理是生物学的主要挑战之一。最近对大规模细胞组织的分析揭示了代谢和蛋白质网络的无标度性质和鲁棒性。然而，创造这种细胞组织的基本进化过程并没有完全阐明。为了解决这个问题，我们分析了126种生物体的代谢网络，这些生物体的基因组草图或完整的基因组序列已经发表。该分析揭示了代谢网络的进化过程遵循与细菌、细菌和真核生物中相同且令人惊讶的简单原则;其中高度连接的代谢物比较少连接的代谢物更动态地改变其化学连接。在这里，我们证明了这种丰富的旅行更多的机制，而不是以前提出的丰富的越来越丰富的机制可以产生观察到的无标度组织的代谢网络。这些发现说明了代谢网络进化的普遍规律，并表明代谢网络在整个进化过程中具有显著的灵活性。

原子跃迁网络的图论分析识别代谢网络中的保守基团

Identification of conserved moieties in metabolic networks by graph theoretical analysis of atom transition networks

保守部分是在代谢网络的所有反应中保持完整的原子团。保守部分的鉴定使我们深入了解代谢网络的结构和功能，并促进代谢建模。所有的基团保守关系都可以表示为化学计量矩阵左零空间中的非负整数向量。存在仅基于反应化学计量来计算这样的向量的算法，但是它们的计算复杂性限制了它们对相对小的代谢网络的应用。此外，现有算法返回的向量一般不代表具有定义的原子结构的特定部分的保守性。在这里，我们表明，保守的部分的识别需要数据的反应原子映射除了化学计量。我们提出了一种新的方法来确定保守的部分在代谢网络的图论分析其基础原子过渡网络。我们的方法返回属于每个保守部分的确切原子群以及化学计量矩阵的左零空间中的相应向量。它可以实现为多项式时间算法的流水线。我们的实施在一个具有4,000多个质量平衡反应的代谢网络上在五分钟内完成。该方法的可扩展性使现有的应用程序的部分保守关系的基因组规模的代谢网络。我们还给出了新的应用程序的例子，通过阐明保守部分的原子结构成为可能。

代谢循环的顽固根源

The Stubborn Roots of Metabolic Cycles

对代谢网络结构进行分类的努力已经产生了非常详细的、基因组规模的细胞生化反应图谱。不幸的是，这些图谱无法捕捉代谢反应的动力学细节，而只能提供\textit{topological}信息来进行预测。因此，研究经常考虑代谢网络的拓扑结构在多大程度上决定其动态行为，而不考虑动力学细节。在这里，我们研究了一类称为非自催化代谢循环的代谢网络，并分析证明了一个关于其稳态稳定性的公开猜想。重要的是，我们的研究结果是不变的动力学参数，速率定律，平衡通量和代谢物浓度的选择。出乎意料的是，我们的证明暴露了一个基本的，但显然是公开的问题，定位两个多项式S = P+Q的和的根，当被加数多项式P和Q的根是已知的。我们得出两个新的结果命名的顽固根定理，提供了充分的条件下，S的根保持定性相同的根P.我们的工作说明了如何互补反馈，从经典领域，如动力系统，生物学，反之亦然，可以暴露基本的和潜在的被忽视的问题。

RatGene：基于生长与生产比率的基因删除-添加算法，用于约束型代谢网络中的生长耦合生产

RatGene: Gene deletion-addition algorithms using growth to production ratio for growth-coupled production in constraint-based metabolic networks

RatGene算法通过生长与生产比率方法同时优化基因删除和添加，显著提高生长耦合生产策略的识别成功率，为微生物代谢设计提供更高效的计算工具。

代谢网络的模块协同进化

Modular co-evolution of metabolic networks

生物网络的结构具有高度的模块性，网络的拓扑模块与已知的功能模块在一定程度上重叠。然而，分子网络的模块拓扑结构如何影响其成员蛋白质的进化仍不清楚。在这项工作中，智人（H。sapiens）代谢网络。网络分解表明，代谢网络以高度模块化的核心-外围方式组织，核心模块紧密联系在一起，执行基本的代谢功能，而外围模块只与少数模块相互作用，完成相对独立和专业化的功能。此外，超过一半的模块表现出协同进化的特征，属于特定的进化年龄。外围模块往往比核心模块发展得更快、更紧密。功能模块性、进化模块性和拓扑模块性之间的相关性表明，代谢系统的进化历史和功能要求已经烙印在代谢网络的架构中。这种系统水平的分析可以展示基因的进化如何被放置在基因组规模的网络环境中，为分子进化提供了一个新的视角。

紧致上下文特定代谢网络模型的快速重构

Fast Reconstruction of Compact Context-Specific Metabolic Network Models

研究生物细胞或组织的系统方法越来越依赖于使用特定环境的代谢网络模型。从高通量数据重建这样的模型通常涉及在不同条件下的大量测试和广泛的参数调整，这需要快速算法。我们提出了FASTCORE，一种通用算法，用于从全球基因组范围的代谢网络模型（如Recon X）重建特定于上下文的代谢网络模型。FASTCORE将已知在感兴趣的上下文中活跃的反应的核心集合（例如，细胞或组织），并且它搜索包含来自核心集合的所有反应和附加反应的最小集合的全局网络的通量一致子网络。我们的关键观察是，最小的一致性重建可以通过一组稀疏模式的全球网络来定义，FASTCORE通过一系列线性规划迭代计算这样的集合。肝脏数据上的实验表明，几个数量级的加速，并显着更紧凑的重建，在一个主要的竞争对手的方法。由于其简单性和优异的性能，FASTCORE可以形成许多未来代谢网络重建算法的骨干。

揭示隐藏在代谢网络背后的几何结构

Uncovering the hidden geometry behind metabolic networks

代谢是生命和疾病背后的迷人细胞机制，基因组规模的重建为我们提供了对其复杂性的迷人看法。然而，破译代谢结构和功能之间的关系仍然是一个重大挑战。特别是，将观察到的结构性的神经元转化为系统功能的组织原则是一项至关重要的任务，在赋予代谢的复杂网络表示以几何距离的概念之后，这一任务可以得到显著解决。在这里，我们设计了一个代谢网络的地图，通过将它们嵌入到一个简单的几何图形中，为它们观察到的网络拓扑结构提供了一个自然的解释，并将节点邻近度编码为隐藏的结构相似性的度量。我们假设一个简单的和一般的连接性法律，使更多的概率相互作用的代谢物/反应对更接近的隐藏空间。值得注意的是，我们发现了一个惊人的一致性之间的建筑E。大肠杆菌和人类细胞的代谢和基本的几何结构。此外，形式主义揭示了一个骨干样结构的基础上的定量串扰连接的生化途径。因此，通路获得了一个新的视角，挑战了它们作为独立功能单元的经典观点。

利用基因调控信息加速基元通量模式的计算

Utilizing gene regulatory information to speed up the calculation of elementary flux modes

尽管近年来取得了显著的进展，大型甚至基因组规模的代谢网络的基本通量模式的完整集合的计算仍然是不可能的。我们引入了一种新的方法，通过将转录调控信息引入到代谢网络的分析中来加快基本通量模式的计算。考虑到基因调控显着减少了解决方案的空间，并允许所提出的算法不断消除生物不可行的模式在计算过程的早期阶段。因此，计算成本，如运行时间，内存使用和磁盘空间大大减少。因此，使用所提出的模式消除算法将可以通过基本通量模式研究的代谢网络的大小推到新的极限。

Modularity of the metabolic gene network as a prognostic biomarker for hepatocellular carcinoma

Abnormal metabolism is an emerging hallmark of cancer. Cancer cells utilize both aerobic glycolysis and oxidative phosphorylation (OXPHOS) for energy production and biomass synthesis. Understanding the metabolic reprogramming in cancer can help design therapies to target metabolism and thereby to improve prognosis. We have previously argued that more malignant tumors are usually characterized by a more modular expression pattern of cancer-associated genes. In this work, we analyzed the expression patterns of metabolism genes in terms of modularity for 371 hepatocellular carcinoma (HCC) samples…

Fast-SL：一种识别代谢网络中合成致死反应集的有效算法

Fast-SL: An efficient algorithm to identify synthetic lethal reaction sets in metabolic networks

合成致死反应/基因组是反应/基因组，其中只有同时去除该组中的所有反应/基因才能消除生物体的生长。在计算机上，可以通过模拟从生物体的重建的基因组规模代谢网络中去除基因集的效果来识别合成的致死集。基于线性规划的通量平衡分析（FBA）已成为代谢网络计算机分析的有力工具。为了识别所有可能的合成致死反应组合，对所有可能的组合进行穷举采样在计算上是昂贵的。我们克服了穷举搜索的计算复杂性，通过迭代限制搜索的反应组合的样本空间，从而大大减少了运行时间。在这里，我们提出了一个算法，快速SL，它提供了一种有效的方法来分析代谢网络的高阶致死反应集。Fast-SL通过大规模减少合成致命武器的搜索空间提供了显著的加速; Fast-SL将合成致死三联体的搜索空间减少了4000倍以上。Fast-SL还可以与Suthers等人（2009）的SL算法（用于识别合成致死集的算法）相媲美，该算法涉及双层混合线性规划问题的解决方案。我们在MATLAB中实现了Fast-SL算法，建立在COBRA工具箱v2.0的基础上。

代谢网络结构中的算术简单性特征

Signatures of arithmetic simplicity in metabolic network architecture

代谢网络在活细胞中执行一些最基本的功能，包括能量转导和构件生物合成。虽然这些是生命系统中最具特征的网络，但了解它们的进化历史和复杂的布线构成了生物学中最迷人的开放问题之一，与生命起源本身的谜团密切相关。新陈代谢的进化是否服从于普遍的原则，超越了不可预测的多重历史事件的积累？在这里，我们寻找这样的原则，适用于人工化学宇宙的一些方法，为研究基因组规模的细胞代谢模型。特别是，我们使用代谢通量约束为基础的模型来彻底搜索人工化学途径，可以最佳地执行一系列的基本代谢功能。尽管所采用的模型简单，我们发现，随后的途径显示出令人惊讶的丰富的属性，包括存在的自催化循环和分层模块，普遍优选的代谢产物和反应的外观，以及作为输入/输出分子大小的函数的途径长度的对数趋势。这些属性中的一些可以通过分析推导出来，借用以前在密码学中使用的方法。此外，通过将生化网络映射到简化的碳原子反应骨架上，我们发现人工化学模型预测的几个属性适用于真实的代谢网络。这些发现表明，优化原则和算术简单性可能隐藏在生化复杂性的某些方面。

变分动力学：通过圆锥优化的基元反应动力学

Variational kinetics: elementary reaction kinetics via conic optimisation

针对基因组规模建模与实验技术在反应动力学研究上的矛盾，提出变分动力学方法，通过数学重新表述和指数圆锥优化，满足稳态反应动力学，放宽非线性约束，经计算验证该方法可处理多种相关情况。

A system-wide network reconstruction of gene regulation and metabolism in Escherichia coli

Genome-scale metabolic models have become a fundamental tool for examining metabolic principles. However, metabolism is not solely characterized by the underlying biochemical reactions and catalyzing enzymes, but also affected by regulatory events. Since the pioneering work of Covert and co-workers as well as Shlomi and co-workers it is debated, how regulation and metabolism synergistically characterize a coherent cellular state. The first approaches started from metabolic models which were extended by the regulation of the encoding genes of the catalyzing enzymes. By now, bioinformatics datab…

MetaboX库：从KEGG数据库建立代谢网络

The MetaboX library: building metabolic networks from KEGG database

在代谢组学的许多关键应用中，如毒理学或营养基因组学，人们感兴趣的是分析和检测代谢过程中的变化，通常以途径的形式表示。作为一种替代办法，更广泛的视角将使调查人员能够更好地了解不同进程中实体之间的关系。因此，将一个可能的扰动与几个已知过程联系起来是这一研究领域的一种新方法。我们建议使用的反应物，酶和代谢物的代谢网络表示。为了模拟这些系统，可以描述酶和代谢物之间的反应和关系。通过这种方式，分析某些代谢物或酶的变化对不同过程的影响更容易理解，检测和预测。结果：我们发布了MetaboX库，这是一个开源PHP框架，用于从一组化合物开发代谢网络。该库使用存储在Kyoto Encyclopedia for Genes and Genomes（KEGG）数据库中的数据，并使用其REST风格的应用程序编程接口（API）和方法来增强对KEGG Web服务返回的信息的操作。MetaboX库包括提取有关感兴趣资源（例如代谢物，反应和酶）的信息以及构建反应物网络，二分酶-代谢物和单分酶网络的方法。这些网络可以以不同的格式导出，以便使用标准工具进行数据可视化。作为一个案例研究，从糖酵解途径的一个子集建立的网络进行了描述和讨论。结论：使用这样的库的优点意味着能够用由代谢物KEGG ID的集合表示的很少的起始信息对复杂系统进行建模。

方向性是生物化学网络的一个固有属性

Directionality is an inherent property of biochemical networks

对反应方向的热力学约束是给定生化网络结构中固有的。然而，用于确定大规模代谢网络的可行反应方向的具体程序还没有很好地建立。这项工作介绍了一个系统的方法来计算反应方向，这是由质量平衡和热力学的约束，基因组规模的网络。此外，它表明，非凸的物理化学约束的解决方案空间可以近似由一组线性化的子空间，在其中的质量和热力学平衡得到保证。该方法可用于{ \it ab initio}预测基因组规模网络的反应方向。

通过整合微阵列数据快速重建紧凑的上下文特异性代谢网络

Fast reconstruction of compact context-specific metabolic networks via integration of microarray data

最近，我们提出了一种用于快速重建紧凑上下文特定代谢网络（FASTCORE）的算法，该算法允许将重建时间降低到秒的时间量级（Vlavis et al.，2014年）。这种极低的计算需求为提高模型的质量开辟了新的可能性。重建高质量的模型需要几轮模型重建、根据真实实验数据测试模型的预测、输入模型和核心反应集的管理步骤以及交叉验证分析。这些半自动化的模型策展步骤在这种程度上是不可能的竞争算法，由于他们的高计算需求。为了适应FASTCORE的集成微阵列数据，因此，我们提出了一个新的工作流程：FASTCORMICS。FASTCORMICS需要输入微阵列数据和基因组规模的重建。FASTCORMICS没有启发式参数设置，并且具有低计算需求，总体构建时间大约为几分钟。FASTCORMICS用离散化工具Barcode预处理微阵列数据（Zillox等，2007）。条形码使用关于给定微阵列平台的每个探针组的强度分布的先验知识，以在表达的基因和非表达的基因之间分离。该预处理步骤允许规避设置启发式表达阈值的需要，这对于输出模型是关键的，因为响应于该阈值，可能包括或排除替代路径或子系统，从而严重改变模型的功能。一般来说，FASTCORMICS优于竞争算法，并允许以高吞吐量的方式获得高质量，鲁棒的模型。这将允许使用代谢建模作为用于分析微阵列数据的常规过程，例如在个性化医学领域。

一种基于拓扑的机器学习模型在预测代谢基因必需性方面显著优于通量平衡分析

A Topology-Based Machine Learning Model Decisively Outperforms Flux Balance Analysis in Predicting Metabolic Gene Essentiality

本文提出基于代谢网络拓扑特征的 RandomForestClassifier，用于预测大肠杆菌核心网络的基因必需性，并证明其显著优于传统 FBA。

酶、化学反应和“计算机模拟”基因组规模网络的有限元方法

Finite Element Procedures for Enzyme, Chemical Reaction and 'In-Silico' Genome Scale Networks

预测和控制生物过程的能力也许是生物技术最重要的目标之一。计算模拟是生物过程设计和优化的既定方法，其中有限元法（FEM）是最先进的工程多物理场模拟系统，具有有限元分析（FEA）和计算流体动力学（CFD）等工具。虽然有限元分析和计算流体动力学目前应用于生物反应器的设计，大多数模拟是有限的，现有的软件包的多物理场的能力。本文通过对生物技术过程中最常见的酶机制的有限元程序进行全面的综述，如酶激活、米氏、竞争性抑制、非竞争性抑制、反竞争性抑制、底物竞争、顺序随机机制、乒乓双-双和Theorel-Chance，为有限元在计算生物技术中的巩固做出了贡献。最重要的是，该手稿开辟了将FEM与代谢网络的“计算机”模型以及化学网络结合使用的可能性，以模拟生物技术中复杂的生物过程，重点关注通量平衡分析，表型代谢组学在时间和空间上的空间探索，克服系统生物学计算中假设恒化器条件的局限性。

代谢过程中的手性涌现

The Emergence of Chirality from Metabolism

本研究通过模拟生物圈规模代谢网络演化，揭示了非手性分子如何产生手性分子并形成手性富集规律，为理解生命起源中的手性选择及寻找生物特征提供了新途径。

DCcov: Repositioning of Drugs and Drug Combinations for SARS-CoV-2 Infected Lung through Constraint-Based Modelling

The 2019 coronavirus disease (COVID-19) became a worldwide pandemic with currently no effective antiviral drug except treatments for symptomatic therapy. Flux balance analysis is an efficient method to analyze metabolic networks. It allows optimizing for a metabolic function and thus e.g., predicting the growth rate of a specific cell or the production rate of a metabolite of interest. Here flux balance analysis was applied on human lung cells infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) to reposition metabolic drugs and drug combinations against the replication o…

分子网络的结构和动力学：药物发现的新范例。全面审查

Structure and dynamics of molecular networks: A novel paradigm of drug discovery. A comprehensive review

尽管在基于基因组和蛋白质组的高通量筛选方法和合理药物设计方面取得了相当大的进展，但过去十年批准药物的增加与药物开发成本的增加不相称。网络描述和分析不仅可以从系统层面理解药物作用和疾病的复杂性，还可以帮助提高药物设计的效率。我们对网络拓扑和动力学的分析工具进行了全面的评估。综述了化学相似性、蛋白质结构、蛋白质相互作用、信号转导、遗传相互作用和代谢网络在药物靶点发现中的应用。我们建议网络定位遵循两个基本策略。中心打击策略选择性地靶向传染源或癌细胞的灵活网络的中心节点/边缘以杀死它们。网络影响策略可以对抗其他疾病，其中刚性网络的有效重新配置需要通过针对中心节点或边缘的邻居来实现。它示出了网络技术如何可以帮助识别单靶点、边缘、多靶点和异体网络候选药物靶点。我们回顾了最近网络方法的蓬勃发展，帮助命中识别，铅选择优化药物疗效，以及最大限度地减少副作用和药物毒性。通过感染、癌症、代谢性疾病、神经退行性疾病和衰老的例子，展示了成功的基于网络的药物开发策略。总结了1200多篇参考文献，我们提出了一个优化的网络辅助药物开发协议，并提供了一个药物质量的系统级标志列表。最后，我们强调了网络相关的药物开发趋势，有助于通过一种有凝聚力的全球方法实现这些标志。