The role of loop stacking in the dynamics of DNA hairpin formation
我们使用一个核苷酸水平的DNA粗粒度模型oxDNA研究DNA发夹形成的动力学。特别是，我们探讨了环堆积相互作用和非天然碱基配对对发夹闭合时间的影响。我们发现发夹闭合时间随温度的非单调变化，与Wallace等人的实验工作一致。Sci. USA 2001，98，5584-5589]。发夹闭合过程包括茎之间的一个或两个键的初始核的形成，随后茎的快速拉链化。在高温下，通常高于发夹熔化温度，观察到有效的负活化焓，因为核具有比开放状态低的焓。相比之下，在低温下，活化焓变为正，主要是由于弯曲环的能量成本增加，该环随着温度降低而变得越来越高度堆叠。我们表明，堆叠必须是非常强大的诱导实验观察到的行为，以及沿着环的存在，只有几个薄弱的堆叠点可以大大抑制it. Non-native碱基对观察到只有一个小的影响，略有加速发夹的形成。
2014-10-05 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Unfolding kinetics of periodic DNA hairpins
具有周期性碱基序列的DNA发夹分子可以预期表现出规则的粗粒度自由能景观（FEL）作为开放碱基对的数量和施加的机械力的函数。使用一个常用的模型，我们首先分析的序列类型的一个特别简单的景观结构预测，其中部分未折叠状态之间的向前和向后的能量障碍线性下降的力量。随后用动力学蒙特卡罗模拟生成了这种分子与简单自由电子激光的随机展开轨迹。引入可以从这些轨迹采样的概率，它示出了如何表征自由电子激光的参数可以估计。已经有300个轨迹，通常在实验中产生的，提供忠实的结果的自由电子激光参数。
2013-12-15 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
Complex folding pathways in a simple beta-hairpin
蛋白质折叠机制的确定对于理解可以传播阿尔茨海默病和克雅氏病等的拓扑变化至关重要。计算社区已经相当关注这个问题，然而，相关的时间尺度，通常在毫秒或更长的顺序，代表了一个艰巨的挑战。从长分子动力学（MD）模拟或系综动力学的从头算蛋白质折叠是不可行的，与普通的计算设施和新的技术必须引入。在这里，我们提出了一个详细的研究折叠的16个残基的β-发夹，描述了一个通用的能量模型，并使用激活松弛技术。从300 K时总共90条轨迹中，出现了三条折叠路径。所有这些都涉及完整的疏水和氢键相互作用的同时优化。前两个与之前理论研究观察到的结果密切相关。第三种途径，以前的全原子折叠，解折叠和平衡模拟从未观察到，可以描述为β折叠的一条链相对于另一条链的爬行运动。这种爬行运动表明，非天然相互作用可以发挥主导作用的二级结构的折叠。这些结果指向了一个比简单的β-发夹更复杂的折叠图。
2003-11-08 q-bio.BM
Role of helicity in DNA hairping folding dynamics
我们研究发夹折叠动力学通过广泛的计算机模拟，特别注意到螺旋度的折叠时间$τ$的影响。我们发现，在三维空间中，当双螺旋度被去除时，长度为N的发夹的反常标度$τ\sim N^α$的动力学指数$α$从1.6（$1+ν$）变为1.2（$2ν$）。无旋转发夹折叠中的$α= 2ν$关系在二维（$ν= 0.75$）和幽灵链（$ν= 0.5$）中得到进一步验证。据我们所知，这是对$α$的理论下限的第一次观察，该理论下限是早先根据聚合物通过孔移位的能量守恒来预测的。我们的研究结果表明，在长螺旋链的折叠动力学是由双链动力学，对比早期的理解的基础上的茎花图片的不成对的片段。我们提出了一个缩放参数$α= 1+ν$在螺旋链，假设双链松弛所需的定向定位的下一对基地是限速过程。
2018-06-22 physics.bio-ph q-bio.BM
Nanoplasmonic Tweezers Visualize Protein p53 Suppressing Unzipping of Single DNA-Hairpins
在这里，我们报告使用双纳米孔（DNH）光镊作为一种无标记和自由溶液的单分子探针蛋白质-DNA相互作用。使用这种方法，我们证明了解压缩的个人10个碱基对DNA发夹，并量化肿瘤抑制基因p53蛋白如何延迟解压缩。从Arabius行为，我们发现p53引入的解压缩的能量势垒是$2\times 10^{-20}$ J，而cys 135 ser突变体p53不显示解压缩的抑制，这给出了其功能上不能抑制肿瘤生长的线索。这种变革性的单分子分析方法允许对蛋白质-DNA相互作用进行超灵敏检测和定量，从而彻底改变对遗传疾病的斗争。
2014-03-16 physics.bio-ph q-bio.BM
Dynamic force spectroscopy of DNA hairpins. II. Irreversibility and dissipation
我们研究了在机械力作用下，单分子以两态方式协同折叠/展开的不可逆性和耗散。我们应用路径热力学推导出两态系统的平均耗散功和平均跳跃数的解析表达式。它示出了如何这些数量只依赖于两个参数，其特征在于折叠/展开动力学的分子：脆弱性和共存跳跃率。后者必须重新调整，以考虑到适当的实验设置。最后，我们在一个专门设计的DNA发夹结构中进行了光镊拉伸实验，该发夹结构显示了两态合作折叠。然后，我们使用这些实验结果来验证我们的理论预测。
2009-02-20 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
Thermodynamics of the Hairpin Ribozyme from All-Atom Simulations
自切割发夹状核酶的结构被很好地表征，并且其折叠已经在本体中和通过单分子荧光进行了检查，建立了阳离子，特别是镁在天然折叠的稳定性中的重要性。在这里，我们描述了第一个全原子折叠模拟的发夹核酶，使用一个版本的围棋潜力与单独的二级和三级结构的能量贡献。三级/二级相互作用能的比率用作非特异性阳离子结合的代表：高比率对应于高浓度，而低比率模拟低浓度。通过研究RNA在一定温度和三级/二级能量范围内的解折叠行为，出现了三态相图，其中包括折叠、解折叠（卷曲）和瞬时折叠/解折叠三级结构物质。通过对相图各区域的折叠模拟验证了热力学。三相行为与实验观察到的状态相对应，因此这个简单的模型抓住了RNA折叠热力学的基本方面。
2006-11-24 q-bio.BM
Characterization of Protein Folding by Dominant Reaction Pathways
我们评估最近开发的方法命名为显性反应途径（DRP）的可靠性，通过研究折叠的16个残基的β-发夹，在一个粗粒度的GO型模型。我们表明，DRP的预测与分子动力学模拟，在同一模型中进行的结果是定量一致的。另一方面，在DRP方法中，与时间尺度解耦相关的计算困难被严格地绕过。重要的过渡途径的分析支持的图片的β-发夹折叠，其中反应是由疏水簇的崩溃启动。
2008-06-23 cond-mat.soft q-bio.BM
Hairpins Participating in Folding of Human Telomeric Sequence Quadruplexes Studied by Standard and T-REMD Simulations
DNA G-发夹是参与人端粒鸟嘌呤四链体（GQ）折叠的潜在关键结构。我们通过从折叠态开始的标准MD模拟和从未折叠态开始的长T-REMD，累积约130 μs的原子模拟来研究它们的性质。反平行G-发夹应该在折叠的所有阶段自发形成，以支持横向和对角环，它们之间有亚μs尺度的重排。我们发现没有明确的倾向直接折叠成特定的GQ拓扑结构与特定的顺/反模式。我们的关键预测源于T-REMD是一个理想的未折叠的合奏完整的GQ序列填充所有4096顺/反组合的四个G-伸展。模拟可以提出理想化的折叠途径，但我们解释说，这种少数国家的途径可能是误导。在现有的实验数据的背景下，模拟强烈表明，GQ折叠可以最好地理解的动力学分区机制与一组深竞争的最小值的折叠景观，只有一小部分的分子直接折叠到本机倍。景观应进一步包括非特异性的崩溃过程，其中分子通过扩散和连续的随机罕见跃迁移动，这可能，例如，螺旋桨的结构
2015-09-22 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Folding thermodynamics of three beta-sheet peptides: A model study
我们使用简化的基于序列的全原子模型研究了一个β-发夹和两个三链β-折叠肽的折叠热力学，其中折叠主要由骨架氢键和有效的疏水吸引力驱动。这三个序列获得的本地人口与实验数据吻合良好。我们还表明，明显的本地人口取决于可观察的研究，疏水性能量和本地氢键的数量给出不同的结果。这种依赖性的大小与在两个不同的β-发夹实验中获得的结果很好地匹配。
2003-12-30 cond-mat.soft q-bio.BM
Electrochemical DNA Hairpin Sensors for Differentiating Small Molecule Intercalation from Minor Groove Binding
Johns Hopkins University（约翰斯·霍普金斯大学）；University of North Carolina at Chapel Hill（北卡罗来纳大学教堂山分校）；St. John's University（圣约翰大学）
研究通过设计不同茎长和序列的发夹结构，优化电化学DNA传感器，实现对嵌入剂的灵敏检测，并能区分嵌入剂与小沟结合剂。
2026-06-23 physics.bio-ph q-bio.BM
An exactly solvable model for a beta-hairpin with random interactions
我调查一个混乱的版本的简化模型的蛋白质折叠，与二进制自由度，适用于一个理想的β-发夹结构。通过假设接触能是独立同分布的随机变量引入无序。研究了该模型的平衡自由能，对其猝灭值进行了精确计算，并证明了其自平均特性。
2010-10-21 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Transition states in protein folding kinetics: Modeling Phi-values of small beta-sheet proteins
小的单结构域蛋白质通常在变性和天然状态之间仅表现出单个自由能垒或过渡态。这些蛋白质的折叠动力学通常通过突变分析来探索。一个核心问题是，哪些关于过渡态的结构信息可以从突变数据中得到。在这篇文章中，我们的模型和结构解释突变的Phi值的两个小β折叠蛋白，PIN和FBP WW域。这些WW结构域的天然结构包含形成三链β-折叠的两个β-发夹。在我们的模型中，我们假设过渡态由两种构象组成，其中任何一种形成发夹结构。这种过渡态最近已被观察到的分子动力学折叠-展开模拟的一个小的设计的三链β-折叠蛋白质。我们获得了很好的协议与实验数据（i）通过分裂的突变引起的自由能变化的条款为两个发夹和小疏水核心的蛋白质，和（ii）通过拟合一个单一的参数，发夹1和2的相对程度形成的过渡态。该模型有助于理解突变如何影响WW结构域的折叠动力学，并捕获难以解释的负Phi值。
2007-09-21 q-bio.BM
Folding and Stabilization of Native-Sequence-Reversed Proteins
虽然序列反转蛋白质折叠的问题在很大程度上是未探索的，但人们可能会推测，反转的天然蛋白质序列应该比纯粹的随机杂聚物序列明显更可折叠。在这篇文章中，我们通过研究一系列结构复杂性增加的小蛋白（α-螺旋、\b{eta} -发夹、α-螺旋束和α/ \b{eta} -蛋白）来研究天然蛋白的反向序列如何折叠。采用串联的蛋白质结构预测算法和分子动力学模拟方法，我们发现，反向序列采用天然样的折叠的能力是强烈的蛋白质的大小和天然疏水核心的灵活性的影响。对于具有不能折叠的反向序列的\b{eta} -发夹，我们采用简单的突变策略来指导稳定的发夹形成，该策略涉及将氨基酸插入到\b{eta} -转角区域中。这种对反向序列二元性的系统研究为蛋白质序列-结构映射问题提供了新的思路，并可能有助于激发新的蛋白质设计和蛋白质结构预测方案。
2016-06-16 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Monovalent ions modulate the flux through multiple folding pathways of an RNA pseudoknot
RNA假结（PKs）是核糖核酸（ribozyme）和核糖核蛋白（ribonucleoprotein）复合物的最小三级结构基序，其功能由其结构、稳定性和动力学决定。因此，重要的是要阐明其热力学/折叠机制的一般原则。在这里，我们结合实验和模拟来研究VPK假结的折叠/展开途径，VPK假结是参与核糖体移码的小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）PK的变体。荧光核苷酸类似物（2-氨基嘌呤和pyrrolocytidine）放置在不同的茎/环的PK位置，激光温度跳跃的方法作为本地探针，使我们能够监测组装的顺序VPK与两个螺旋具有不同的内在稳定性。实验和分子模拟表明，在50 mM KCl的优势折叠途径人口只有更稳定的部分折叠的发夹。随着盐浓度的增加，平行折叠途径出现，涉及不太稳定的发夹结构作为替代中间体。值得注意的是，通道之间的通量由离子强度调制。这些发现支持了PK结构形成的顺序由发夹的相对稳定性决定的原理，发夹的相对稳定性可以通过序列变异或盐浓度来改变。我们的研究不仅明确地表明，PK折叠的平行途径，但也建立了定量描述的RNA自组装需要一个协同的实验和模拟相结合。
2017-10-18 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Compaction and tensile forces determine the accuracy of folding landscape parameters from single molecule pulling experiments
我们建立了一个框架，用于评估是否生物聚合物的过渡态位置，这可以从单分子拉伸实验推断，对应于具有相等的概率达到折叠或未折叠状态（Pfold = 0.5）的结构的合奏。使用结果的强制展开的RNA发夹，一个完全可溶的模型和分析理论，我们表明，Pfold是唯一确定的s，一个实验测量的分子张力整体性参数，这是一个比例的张力和压实力，稳定的折叠状态。应用于折叠景观的DNA发夹和亮氨酸拉链与两个障碍提供了一个结构的解释单分子的实验数据。我们的理论可以用来评估分子延伸是否是一个很好的反应坐标使用测量的自由能分布。
2011-03-02 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Single-molecule stochastic resonance
随机共振是动力系统中的一种常见现象。它包括随机噪声辅助下系统响应的放大和优化。在这里，我们进行了第一次实验研究SR在单一的DNA发夹，表现出合作折叠/展开过渡的作用下施加的振荡机械力与光镊。通过改变力振荡的频率，我们研究了在周期性驱动的自由能势中DNA发夹的折叠/去折叠动力学。我们测量了几个SR量化器在不同条件下的实验装置，如陷阱刚度和长度的分子手柄用于单分子操作。我们发现，信噪比（SNR）的测量波动的DNA发夹的分子延伸的光谱密度是一个很好的量化的SR。SNR的频率依赖性表现出一个峰值的共振匹配条件下给出的频率值。最后，我们进行了实验，显示如何SR可能是有用的，以提高检测低信噪比的构象分子转换的短发夹。
2012-12-11 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
Hidden complexities in the unfolding mechanism of a cytosine-rich DNA strand
我们通过分子动力学模拟研究了富含胞嘧啶的DNA发夹结构的解折叠途径。我们的研究结果表明，在展开过程中存在一个隐藏的复杂性。我们表明，这种复杂的行为是由于非随机的贡献，有一个重要的影响描述的动态集体变量。
2011-09-26 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.comp-ph
Hydrophobic and ionic-interactions in bulk and confined water with implications for collapse and folding of proteins
水和水介导的相互作用决定了蛋白质折叠、蛋白质聚集和在有限空间中自组装的热力学和动力学。为了深入了解水在折叠问题中的作用，我们描述了一些相关模型系统的计算机模拟。二十烷的塌缩动力学表明，在排出水时，线性烃链采用具有1.5圈的有序螺旋发夹结构。二十烷分子的二聚体的结构具有两个彼此垂直堆叠的有序螺旋发夹。作为研究受限空间中折叠的前奏，我们使用模拟来了解纳米液滴中疏水和离子相互作用的变化。在纳米水滴中，疏水和带电物种的溶剂化发生了剧烈的变化。疏水性物种定位在边界处。离子在水密度低的边界处的倾向随着电荷密度的降低而增加。疏水性、极性和带电残基之间的相互作用在密闭空间中也发生了深刻的变化。使用计算机模拟的结果，并占链熵损失后限制，我们认为，然后证明，使用模拟在明确的水，通用两亲性肽序列的有序状态应稳定在圆柱形纳米孔。
2011-05-05 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Hotter isn't faster for a melting RNA hairpin
本文通过粗粒化模拟发现RNA发夹解链时间随温度非单调变化，在熔点以上存在最快解链温度，并揭示单向与双向解链两种路径及其标度律，阐明螺旋结构在非平衡变性动力学中的关键作用。
2024-11-05 cond-mat.soft q-bio.BM
DNA folding: structural and mechanical properties of the two-angle model for chromatin
我们提出了一个理论分析的30纳米染色质纤维的结构和机械性能。我们的研究是基于Woodcock等人（Woodcock，C. L.，S. A.格里戈里耶夫河A. Horowitz和N.惠特克1993. PNAS 90：9021-9025），其根据核小体DNA的进出角和相邻核小体相对于彼此的旋转设置来描述染色质纤维几何形状。我们分析探讨了不同的结构，从这个建设原则，并证明，具有最高密度的几何形状是接近一个在生理条件下发现在天然染色质纤维。在此基础上计算了纤维在拉伸过程中的力学性能。我们得到的应力-应变特性的表达式与最近的拉伸实验结果（Cui，Y.，和C.布斯塔曼特2000. PNAS 97：127-132）和计算机模拟（Katritch，V.，C. Bustamante和W. K.奥尔森2000. J. Mol. 295：29-40），并且其提供了对染色质的结构和弹性性质之间的相关性的简单物理见解。
2001-02-07 cond-mat.soft q-bio.BM
Folding Kinetics of Riboswitch Transcriptional Terminators and Sequesterers
核糖开关作为响应环境信号的基因调控元件，必须在适当的时间尺度上采用特定的二级结构。我们采用动力学Monte Carlo模拟TPP核糖开关表达平台转录过程中的时间依赖性折叠。根据我们的模拟，核糖开关转录终止子，它必须采取一个特定的发夹结构的时候，他们已经被转录，折叠效率高于Shine-Dalgarno隔离，其正确的结构是只需要在核糖体结合的时候。我们的研究结果表明，核糖开关转录终止子序列已被自然选择的高折叠效率，螯合剂可以保持其功能，即使在存在显着的错误折叠。
2013-07-15 physics.bio-ph q-bio.BM
Promoting single-file DNA translocations through nanopores using electroosmotic flow
双链DNA在沿着其长度的某处被捕获时，以线性、单列方式或以折叠的发夹构象移位通过足够大的纳米孔。我们表明，DNA的折叠状态可以通过改变测量缓冲液的电解质浓度，pH值和PEG含量来控制。在1 M LiCl或0.35 M KCl中性pH下，单列易位占总数的90%以上。我们属性的影响，从孔在低离子强度的电渗流的发病。我们的假设的关键作用的流量是支持的首选方向进入的一条链已被折叠成一个多螺旋结构的一端。对DNA折叠的控制对于纳米孔传感方法是至关重要的，该方法使用沿着DNA链的修饰和相关的次级电流降来编码信息。
2018-03-27 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Topological Methods for Exploring Low-density States in Biomolecular Folding Pathways
瞬态中间或过渡态的表征对于描述生物分子折叠途径至关重要，然而这在实验和计算机模拟中都是困难的。这样的瞬态在模拟样本中通常是低群体的。即使对于RNA发夹这样的简单系统，最近也有越来越多的关于多个中间状态存在的争论。在本文中，我们开发了一种计算方法来探索相对较低的人口过渡或中间状态的生物分子折叠途径，基于拓扑数据分析工具，映射器，模拟数据从大规模分布式计算。该方法的灵感来自于数学中经典的Morse理论，该理论通过一些函数水平集来表征高维形状的拓扑结构。在本文中，我们利用一个条件密度过滤器，使我们能够专注于结构的途径，其次是聚类分析的水平集，这有助于分离低人口中间高人口不感兴趣的结构。一个成功的应用，这种方法给出了一个激励的例子，RNA发夹与GCAA tetraloop，在那里我们能够提供结构的证据，从计算机模拟的多个中间状态，并展示不同的图片展开和重折叠途径。该方法能有效处理分布的高度异质性，捕捉多个途径的结构特征，并且比非线性降维或几何嵌入方法对距离度量不敏感。它为我们探索复杂生物分子折叠系统中的低密度中间态提供了一个系统的工具。
2008-12-17 q-bio.BM q-bio.QM
Direct measurements reveal non-Markovian fluctuations of DNA threading through a solid-state nanopore
聚合物链穿过小孔是聚合物动力学中的经典问题，并且是纳米孔传感技术的基础。然而，在固态纳米孔中的聚合物运动的重要实验方面，例如在移位期间的速度变化的准确测量，仍然是难以捉摸的。在这项工作中，我们分析了易位通过锥形石英纳米孔的7 kbp的DNA双链标记的六个标记物沿其轮廓等距。这些标记，构建从DNA发夹，提供直接的实验访问的易位动力学。平均而言，我们测量到在移位期间速度降低5%。我们还发现了一个惊人的相关性的衰减常数为100 μs的速度波动。这些结果揭示了迄今尚未解决的问题，在动力学的DNA易位，并提供指导实验，试图确定沿DNA链的位置信息。
2016-07-15 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Large-scale chromosome folding versus genomic DNA sequences: A discrete double Fourier transform technique
使用最先进的技术，结合成像方法和高通量基因组作图工具，导致在详细描述各种生物体的染色体结构方面取得了重大进展。然而，在快速增长的染色体折叠结构数据和大规模基因组组织之间仍然存在差距。染色体折叠的部分信息是否可以直接从大量储存在数据库中的基因组DNA序列中获得？为了回答这个问题，我们开发了一个原始的离散双傅立叶变换（DDFT）。DDFT用于检测与不同层次染色体折叠的结构域/单元相关的大规模基因组序列。该方法是通用的，可以应用于基因组DNA序列和相应的物理化学参数，如碱基配对自由能。后者与复制和转录密切相关，也可用于评估温度或超螺旋对染色体折叠的影响。我们在大肠杆菌K-12的基因组上测试了该方法，发现与实验建立的注释结构域/单元具有良好的对应关系。作为DDFT进一步能力的简要说明，还增加了噬菌体PHIX 174和细菌Caulobacter crescentus的大规模基因组组织研究。结合实验，建模和生物信息学的DDFT分析应该产生更完整的知识的染色体结构和基因组组织。
2017-04-23 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.QM
Mean Field Approach for a Statistical Mechanical Model of Proteins
我们研究了Galzitskaya和Finkelstein提出的描述蛋白质折叠的拓扑模型的物理性质。我们设计并测试了三种不同的平均场方法的模型，简化了治疗，而不破坏的描述。通过将其应用于免疫球蛋白结合蛋白（GB 1）的$β$ -发夹片段，并与现有的实验数据和模拟结果进行比较，检查模型及其平均场近似的有效性。我们的结果表明，只要仔细选择模型的参数，该模型是解释折叠实验数据的一个相当简单且相当好的工具。平均场方法基本上恢复所有相关的精确结果，并代表可靠的替代蒙特卡罗模拟。
2003-05-13 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Unfolding mechanism and the free energy landscape of a single stranded DNA i-motif
我们提出了分子动力学模拟的单链非质子化DNA的i-模体在明确的溶剂。我们的研究结果表明，在非酸性溶液中，在300 K的天然结构是不稳定的，完全消失的时间尺度高达10 ns。两个解折叠机制与最初相互作用的核碱基之间的连接性降低，可以确定其中一个途径的特征在于熵更有利。熵偏好主要可以通过路径上几种出现的结构的氢键产生的强水有序效应来解释。最后，我们能够通过自由能计算表明，最稳定的配置属于不同的发夹结构，与实验结果吻合良好。
2011-05-19 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Mechanical unfolding of RNA hairpins
机械展开轨迹，通过施加恒定的力在光镊实验中产生的，显示RNA发夹和P5 abc亚结构域的组I内含子可逆地展开。我们使用粗粒度的Go-样模型的RNA发夹，探索在广泛的温度范围内的强制展开。提出了一些经得起实验检验的预测。在临界力下，发夹在折叠和未折叠构象之间跳跃，而没有填充任何可辨别的中间体。在力-温度（f，T）平面上的相图显示发夹通过全或无过程展开。在低温下，未折叠转变的协同性显著增加。自由能的稳定性，从时间平均的机械展开轨迹，符合合奏平均建立遍历性。在相边界上，自然吸引域（NBA）和展开吸引域之间的跳跃时间急剧增加。热解折叠是随机的，而机械解折叠发生在“量子化步骤”中，步长变化很大。在力淬火时，从拉伸状态到NBA的再折叠时间比通过温度淬火的折叠时间大“至少一个数量级”。在从拉伸状态强制淬火时，NBA在至少三个阶段中达到。在初始阶段，平均端到端距离几乎连续下降，只有在最后阶段才突然过渡到NBA。由于结果的普遍性，我们建议，类似的行为应观察到在强制淬火蛋白质的复性。
2005-03-18 q-bio.BM q-bio.QM
Cooperativity in the annealing of DNA origamis
基于DNA的纳米结构建立在长的单链DNA支架上，称为DNA折纸，提供了在一锅实验中在纳米尺度上组织各种分子的可能性。支架的折叠是由短的单链DNA序列（订书钉）的存在保证的，这些序列将支架的不同区域保持在一起。在本文中，我们模拟了这些DNA结构的退火熔化特性。该模型捕获了重要的特征，如熔化和退火之间的滞后，以及对支架拓扑结构的依赖性。我们表明，订书钉之间的协同性是至关重要的定量解释的DNA折纸的折叠过程。
2012-10-02 cond-mat.mes-hall physics.bio-ph q-bio.BM
Coupled dynamics of RNA folding and nanopore translocation
结构化的RNA或DNA分子通过狭窄的孔的移位需要打开所有的碱基对。在这里，我们研究的动力学易位和碱基配对理论之间的相互作用，使用动力学蒙特卡罗模拟和分析方法。我们发现，在基态不发生的碱基对的瞬时形成可以显着加快易位。
2005-09-29 cond-mat.soft q-bio.BM
Consensus for the Fip35 folding mechanism?
计算能力和模拟程序的最新进展最终提供了第一个具有全原子描述的小蛋白质可逆折叠的例子。但是，掌握了这个过程的原子论细节并不能直接解释这个机制。对于Fip 35 WW-domain的情况，其中多个100 μs长轨迹可从D. E.萧氏研究，不同的解释出现。其中有些是相互矛盾的，而另一些则是定性一致的。在这里，我们提出了一个基于网络的分析相同的数据，通过查看传统的序参量的局部波动折叠。我们发现折叠通过两个主要途径发生，一个几乎是另一个的四倍。每个途径都涉及与天然构型的两个发夹中的一个形成中间体。我们的结果与最先进的反应坐标优化程序的定量协议，以及与其他马尔可夫状态模型和不同的模拟方案的定性协议提供了强有力的证据，多个折叠途径的情况下，中间体的存在。
2013-04-22 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph physics.chem-ph
Visualizing DNA reaction trajectories with deep graph embedding approaches
University of British Columbia（不列颠哥伦比亚大学）
针对DNA反应折叠路径模拟结果可视化需求，提出结合深度图嵌入与降维的ViDa方法，可在二维空间区分不同折叠机制的轨迹，性能优于现有最优水平。
2023-11-06 cs.AI cs.HC cs.LG
Modelling DNA Origami Self-Assembly at the Domain Level
我们提出了一个建模框架，和基本的模型参数化，在DNA结构域水平的DNA折纸折叠的研究。我们的方法是明确的动力学，并没有假设一个特定的折叠途径。每个钉的结合与自由能变化相关，自由能变化取决于钉序列、与相邻结构域同轴堆叠的可能性以及通过插入钉交叉来约束支架的熵成本。一个严格的热力学模型是很难实现的结果，复杂的，多连接的几何形状的支架：我们提出了一个解决这个问题的平面折纸。同轴堆叠和熵项，特别是当回路闭合指数被认为是大于那些理想链，引入钉书钉之间的相互作用。这些合作的相互作用导致预测的尖锐的组装过渡与显着的滞后，与实验观察是一致的。我们表明，该模型再现实验观察到的后果，减少钉浓度，加速冷却和缺乏钉。我们还提出了一个更简单的方法，给出了一致的结果，并可用于研究更广泛的系统，包括非平面折纸。
2016-01-24 cond-mat.soft q-bio.BM
Transition states in protein folding
单结构域小分子蛋白质的折叠动力学是当前模拟和实验的热点。这些蛋白质中的许多是“双态折叠子”，即从变性状态直接折叠到天然状态的蛋白质，而不占据亚稳态中间状态。一个中心问题是如何表征不稳定的，部分折叠的构象的两个状态的蛋白质，特别是限速的变性和天然状态之间的过渡态构象。这些部分折叠的构象是短暂的，不能在实验中直接观察到。然而，从折叠动力学的详细突变分析的实验数据提供了间接访问过渡态。这些数据的解释，特别是过渡态构象的重建，需要模拟和建模。突变数据的传统解释旨在重建过渡态中单个残基的结构形成程度，而新的解释旨在合作子结构（如α-螺旋和β-发夹）的结构形成程度。通过将突变引起的自由能变化分裂成二级和三级结构组分，新的解释解决了传统解释的一些不一致之处。
2009-04-21 q-bio.BM
Simulations of Protein Folding
我们已经开发了一个简单的，现象学的，蒙特卡罗代码，预测的三维结构的球状蛋白质的DNA序列，定义他们。我们已经将该代码应用于两种小蛋白质，绒毛蛋白头片段（1VII）和cole1 rop（1ROP）。我们的代码将两种蛋白质折叠到其天然结构的5A rms内。
1999-09-17 cond-mat.soft hep-lat physics.bio-ph
Frictional Effects on RNA Folding: Speed Limit and Kramers Turnover
我们研究了摩擦对人端粒酶发夹（hTR HP）和甜菜西部黄色病毒（BWYV PK）的H型假结的折叠速率的影响，使用模拟的三个相互作用位点（TIS）模型的RNA。从TIS模型模拟，使用温度副本交换模拟计算的热容量，再现几乎定量的可用实验数据的hTR HP。BWYV PK的相应结果用作预测。我们计算了折叠率（$k_\mathrm{F}$）从100多个折叠轨迹的每个值的溶剂粘度（$η$），固定盐浓度为200 mM。通过使用理论估计（$\propto$ $\sqrt{N}$，其中$N$是核苷酸的数目）用于折叠自由能垒，两种RNA的$k_\mathrm{F}$数据使用一维Kramers理论定量拟合，其中两个参数指定未折叠盆地和屏障顶部中的曲率。在高摩擦机制（$η\gtrsim10^{-5}\,\textrm{Pa\ensuremath{\cdot}s}$）中，对于HP和PK，$k_\mathrm{F}$随$1/η$降低，而在低摩擦机制中，$k_\mathrm{F}$值随$η$增加而增加，导致在中等粘度（$\sim10^{-6}\,\textrm{Pa\ensuremath{\cdot}s}$）下的最大折叠速率，这是Kramers周转。拟合结果表明，水粘度下RNA折叠的速度极限在1 ~ 4 $\mathrm{μs}$之间，这与我们以前的理论预测以及几个单分子实验的结果一致.两种RNA构建体通过平…
2018-09-14 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Evaluating force field accuracy with long-time simulations of a tryptophan zipper peptide
我们结合了自定义实现的快速多时间步进LN积分器与并行回火探索折叠性能的小肽在隐式溶剂上的时间尺度为微秒。我们将该算法应用于合成的β-发夹trpzip 2及其序列变体之一W2 W 9。每次模拟都包含超过12 μs的聚合虚拟时间。折叠行为的几个措施显示收敛，允许与实验平衡性能进行比较。我们的模拟表明，色氨酸侧链的静电相互作用是负责大部分的天然折叠的稳定性。我们的结论是，ff 99力场结合ff 96 π和π二面角的能量和隐式溶剂可以重现合理的折叠行为在trpzip 2和W2 W 9。
2010-09-01 physics.bio-ph q-bio.BM
Markov modeling of peptide folding in the presence of protein crowders
我们使用马尔可夫状态模型（MSMs）来分析动态的$β$ -发夹形成肽在Monte Carlo（MC）模拟与相互作用的蛋白质拥挤，两种不同类型的拥挤蛋白质[牛胰胰蛋白酶抑制剂（BPTI）和GB 1]。在这些系统中，在使用的温度下，肽可以折叠或解折叠，并与拥挤分子结合或不结合。可以确定四个或五个主要的自由能极小值。为了估计肽的主要MC弛豫时间，我们使用一系列不同的时间分辨率或滞后时间来构建MSM。我们表明，稳定的弛豫时间的估计，可以通过拟合自相关数据的MSM特征函数。本征函数保持足够的准确性，允许稳定的松弛时间估计到小的滞后时间，在这一点上，简单的估计相应的本征值的基础上有很大的系统不确定性。拥挤物的存在对肽具有稳定作用，特别是对于BPTI拥挤物，这可归因于降低的解折叠速率$k_\text{u}$，而折叠速率$k_\text{f}$基本保持不变。
2018-01-29 physics.bio-ph q-bio.BM
First-Passage Time Distributions in Two-State Protein Folding Kinetics: Exploring the Native-Like States vs Overcoming the Free Energy Barrier
使用β-发夹蛋白作为双态折叠器的代表性例子，我们研究了天然样状态的探索如何影响折叠动力学。已经发现，首次通过时间（FPT）分布基本上是单指数的，不仅对于克服分离未折叠态和类天然态的自由能势垒的时间，而且对于在类天然态中找到天然态的时间。如果蛋白质探索类天然状态的时间比克服自由能垒的时间长得多，这被发现是高温的特征，则达到天然状态的所得FPT分布保持接近指数，但平均FPT（MFPT）不是由自由能垒的高度决定的，而是由探索类天然状态的时间决定的。克服自由能垒的平均时间被发现是在合理的协议与Kramers率公式，一般远短于MFPT达到原生状态。在类本征态中找到本征态的时间随温度而增加，这解释了MFPT对温度的已知U形依赖性。
2020-08-06 q-bio.BM
Simulations of DNA-origami self-assembly reveal design-dependent nucleation barriers
成核是许多自组装过程动力学中的速率决定步骤。然而，成核在DNA折纸自组装动力学中的重要性尚不清楚，DNA折纸自组装涉及钉合链的结合和支架链的折叠。在这里，使用蒙特卡罗模拟的晶格模型的DNA折纸，我们发现，一些，但不是所有的设计可以有一个成核障碍，这个障碍消失在较低的温度下，合理化等温组装的成功。我们表明，成核屏障的高度主要取决于同轴堆叠的钉是相邻的同一螺旋，一个参数，可以修改与钉设计。为DNA-折纸组装创建成核屏障可以用于优化组装时间和产量，而消除屏障可以允许快速分子传感器，其可以响应于环境的变化而无滞后地组装/拆卸。
2023-03-21 cond-mat.soft q-bio.BM
Salt Effects on the Thermodynamics of a Frameshifting RNA Pseudoknot under Tension
由于-1程序性核糖体移码与假结（PK）RNA对力的响应之间的潜在联系，已经对PK进行了许多单分子牵拉实验以破译程序性核糖体移码的机制。部分受这些实验的启发，我们使用RNA的粗粒度模型进行模拟，以描述PK在一定范围的机械力（$f$ s）和单价盐浓度（$C$ s）下的响应。粗粒度模拟定量再现实验中观察到的多步热熔融，从而验证了我们的模型。在模拟中得到的自由能变化与实验非常吻合。通过改变$f$和$C$，我们计算了显示一系列结构转变的相图，填充不同的中间状态。当$f$和$C$发生变化时，茎环三级相互作用首先断裂，然后是$3^{\prime}$末端发夹（$\textrm{I}\rightleftharpoons\textrm{F}$）的解折叠。最后，$5^{\prime}$末端的发夹散开，产生一种延伸状态（$\textrm{E}\rightleftharpoons\textrm{I}$）.对相界的理论分析表明，断裂临界力的尺度为$\left(\log C_{\textrm{m}}\right)^α$ + $α=1\,(0.5)$ + $\textrm{E}\rightleftharpoons\textrm{I}$（$\textrm{I}\rightleftharpoons\textrm{F}$）相变。这种关系被用来获得优先离子-RNA相互作用系数，它可以在单分子实验中定量测量，如以前对DNA…
2016-06-21 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Coarse-grained simulations of RNA and DNA duplexes
虽然RNA发挥许多细胞功能，但对这些分子的动力学和热力学知之甚少。原则上，全原子分子动力学模拟可以研究这些问题，但与目前的计算机设备，这些模拟已被限制到小RNA和短时间。HiRe-RNA是最近提出的一种高分辨率粗粒度RNA，它捕获了许多几何细节，如碱基配对和堆叠，能够在很短的计算时间内将RNA分子折叠成接近天然的结构。到目前为止，它已被应用于简单的发夹，在这里，我们提出了它的应用，几十个核苷酸的双链体，并显示如何与我们的模型和双链交换分子动力学（REMD），我们可以很容易地预测正确的双螺旋从一个完全随机的配置和研究的解离曲线。为了显示我们的模型的通用性，我们提出了一个应用程序的双链DNA分子以及。重建算法使我们能够获得完整的原子结构的粗粒度模型。通过原子分子动力学（MD），我们可以从低温复制品的代表性结构或从实验结构开始比较动力学，并显示两者在统计上是如何相同的，突出了结构化RNA和DNA的粗粒度方法的有效性。
2013-01-21 physics.bio-ph q-bio.BM
Folding of guanine quadruplex molecules -- funnel-like mechanism or kinetic partitioning? An overview from MD simulation studies
背景：鸟嘌呤四链体（GQ）在许多细胞过程中起着重要作用，并作为药物靶点而备受关注。与许多结构研究的可用性相反，对GQ折叠的了解仍然有限。审查范围：我们回顾了最近的分子动力学（MD）模拟研究的GQ的折叠，重点支付给人类端粒DNA GQ。我们解释的基本原则和限制的所有类型的MD方法用于研究展开和折叠的方式访问非专业人士。我们讨论了G-发夹，G-三链体和替代GQ中间体在折叠过程中的潜在作用。我们认为，在一般情况下，GQs的折叠是从根本上不同的漏斗状折叠的小快速折叠蛋白质，可以最好地描述动力学分区（KP）机制。KP是至少两种（但通常是许多）分离良好且结构不同的构象集合之间的竞争。主要结论：KP机制是唯一合理的方法来解释实验报告长时间尺度的GQ折叠和长寿命的子状态的存在。GQ的自由能景观的自然划分的一个重要部分来自于GQ形成序列在它们的G束中填充大量顺-反模式的能力。GQ的KP的极端复杂性通常阻止仅使用几个序参数或集合变量来适当地描述折叠景观。一般意义：我们调和现有的计算和实验研究的GQ折叠和制定基本原则表征GQ折叠景观
2016-12-18 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Molecular Dynamics Simulations of a Nucleosome and Free DNA
核小体组织DNA折叠成染色质，并显着影响转录，复制，调节和修复。本文对核小体及其146个碱基对的游离DNA进行了全原子分子动力学模拟。从每个轨迹中提取DNA螺旋参数，以比较核小体DNA与游离DNA的构象、有效力常数、持续长度测量和波动。提出了一种利用傅立叶分析对核小体的构象和动力学进行分解和重构的方法。结果表明，核小体中DNA的超螺旋路径是不规则的。核小体DNA构象中的长长度变异被鉴定为不同于与螺旋重复相关的那些。需要这些变化来创建一个建议的四体构象或定性重建核小体超螺旋的1.75圈。游离DNA在溶液中获得足够的弯曲和剪切，以产生理想的核小体超螺旋，但这些变形没有组织，因此构象基本上是线性的。利用选择的长波长构象变化重建游离DNA可以产生左手或右手超螺旋。DNA在核小体中比在溶液中游离时更不灵活，然而这样的测量是长度尺度依赖性的。
2004-10-14 q-bio.BM
Optimal reconstruction of the folding landscape using differential energy surface analysis
在实验和模拟中，系统的状态的自由能可以从状态被占据的概率确定。然而，通常需要在系统上施加偏置电势，以便以足够的频率对高能量状态进行采样。无偏能量通常使用加权直方图分析方法（WHAM）从数据中获得。在这里，我们提出了微分能量表面分析（DESA），其中能量表面的梯度，dE/dx，从一系列谐波偏置电位的数据中提取。结果表明，DESA产生的折叠景观梯度的最大似然估计。通过分析来自模拟系统的数据以及来自单分子展开实验的数据来证明DESA，在该实验中测量DNA发夹的端到端距离。结果表明，从DESA得到的能量表面是不可区分的能量表面时，WHAM被施加到相同的数据。确定了两个标准，用以表明经社部的结果是否自洽。结果发现，这些标准可以检测的情况下，能量不是一个单值函数的测量反应坐标。实验数据分析表明，端到端距离是一个很好的反应坐标。DESA和光阱分析的组合，其中结构在谐波约束下被破坏，有利于非常准确地测量折叠能量表面。
2013-02-27 physics.bio-ph q-bio.BM
Combining Coarse-Grained Protein Models with Replica-Exchange All-Atom Molecular Dynamics
我们描述了一个组合的所有原子模拟与CABS，一个成熟的粗粒度蛋白质建模工具，到一个单一的多尺度协议。模拟方法已在蛋白G的C-末端β发夹上进行了测试，蛋白G是蛋白质折叠的模型系统。在重建原子细节后，对CABS模拟得到的构象进行了复制交换分子动力学模拟，并在显式溶剂中使用OPLS-AA和AMBER99sb力场。这样的组合加速系统收敛几次相比，从扩展链构象的全原子模拟，表现出的熔解曲线的分析，作为时间和二级结构传播的函数的天然样构象的数量。结果表明，建议的多尺度方法可能是一个有效的和准确的工具，高分辨率的蛋白质折叠动力学研究在较大的系统。
2013-08-11 physics.bio-ph q-bio.BM
Modeling Bacterial DNA: Simulation of Self-avoiding Supercoiled Worm-Like Chains Including Structural Transitions of the Helix
在超螺旋约束下，裸露的DNA，如大部分细菌DNA，折叠成称为plectonemes的编织结构。双螺旋也可以经历局部结构转变，导致变性气泡和其他替代结构的形成。已经开发了各种聚合物模型来捕获这些特性，其中Monte-Carlo（MC）方法专用于推断热力学特性。在本章中，我们将解释如何执行这样的蒙特卡罗模拟，以下两个目标。一方面，我们提出了自回避超螺旋蠕虫样链（ssWLC）模型，这是已知的捕捉超螺旋DNA的折叠特性，并提供了一个标准的MC模拟方法的详细解释。另一方面，我们解释了如何扩展这个ssWLC模型，包括螺旋结构的转变。
2017-08-07 physics.bio-ph q-bio.BM
Ab Initio Nucleic Acid Folding Simulations Using a Physics-Based Atomistic Free Energy Model
进行核酸折叠的全分辨率原子模拟一直是生物分子建模的挑战。了解核酸如何折叠以及它们在展开和再折叠时如何在不同折叠结构之间转换对生物学具有重要意义。本文报道了DNA反向重复序列从头折叠的理论模型和计算机模拟。该配方是基于通过链闭合的糖-磷酸骨架的全原子构象模型，并且它结合了三个主要的分子水平驱动力-碱基堆积，反离子诱导的骨架自相互作用和碱基配对-通过单独的分析理论，旨在捕获和再现溶剂的影响，而无需在模拟中明确的水和离子。为了加快计算吞吐量，一个混合的数值/分析算法计算的骨干构象体积被纳入到Monte Carlo模拟，并采用特殊的随机采样技术，以实现所需的计算效率从头开始折叠核酸。本文介绍了实施细节，基准测试结果和这种方法的优点和技术挑战。
2022-01-24 q-bio.BM
