Anomalous dynamics of DNA hairpin folding
通过对一个粗粒DNA模型的计算机模拟，我们证明了DNA发夹拉链动力学是反常的，即特征时间T与N成非线性比例，发夹长度T ~ N^a，a>1.这与T ~ N的拉链模型的预测形成鲜明对比。我们发现，异常动力学起源于拉链由于建立在关闭股的张力在摩擦增加。从一个简单的聚合物模型，我们得到a = 1+ nu = 1.59，nu的弗洛里指数，这是与模拟一致的结果。我们讨论的过渡路径时间数据，这种影响应该被检测到。
2014-06-01 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Hairpins Participating in Folding of Human Telomeric Sequence Quadruplexes Studied by Standard and T-REMD Simulations
DNA G-发夹是参与人端粒鸟嘌呤四链体（GQ）折叠的潜在关键结构。我们通过从折叠态开始的标准MD模拟和从未折叠态开始的长T-REMD，累积约130 μs的原子模拟来研究它们的性质。反平行G-发夹应该在折叠的所有阶段自发形成，以支持横向和对角环，它们之间有亚μs尺度的重排。我们发现没有明确的倾向直接折叠成特定的GQ拓扑结构与特定的顺/反模式。我们的关键预测源于T-REMD是一个理想的未折叠的合奏完整的GQ序列填充所有4096顺/反组合的四个G-伸展。模拟可以提出理想化的折叠途径，但我们解释说，这种少数国家的途径可能是误导。在现有的实验数据的背景下，模拟强烈表明，GQ折叠可以最好地理解的动力学分区机制与一组深竞争的最小值的折叠景观，只有一小部分的分子直接折叠到本机倍。景观应进一步包括非特异性的崩溃过程，其中分子通过扩散和连续的随机罕见跃迁移动，这可能，例如，螺旋桨的结构
2015-09-22 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
An exactly solvable model for a beta-hairpin with random interactions
我调查一个混乱的版本的简化模型的蛋白质折叠，与二进制自由度，适用于一个理想的β-发夹结构。通过假设接触能是独立同分布的随机变量引入无序。研究了该模型的平衡自由能，对其猝灭值进行了精确计算，并证明了其自平均特性。
2010-10-21 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Characterization of Protein Folding by Dominant Reaction Pathways
我们评估最近开发的方法命名为显性反应途径（DRP）的可靠性，通过研究折叠的16个残基的β-发夹，在一个粗粒度的GO型模型。我们表明，DRP的预测与分子动力学模拟，在同一模型中进行的结果是定量一致的。另一方面，在DRP方法中，与时间尺度解耦相关的计算困难被严格地绕过。重要的过渡途径的分析支持的图片的β-发夹折叠，其中反应是由疏水簇的崩溃启动。
2008-06-23 cond-mat.soft q-bio.BM
Folding thermodynamics of three beta-sheet peptides: A model study
我们使用简化的基于序列的全原子模型研究了一个β-发夹和两个三链β-折叠肽的折叠热力学，其中折叠主要由骨架氢键和有效的疏水吸引力驱动。这三个序列获得的本地人口与实验数据吻合良好。我们还表明，明显的本地人口取决于可观察的研究，疏水性能量和本地氢键的数量给出不同的结果。这种依赖性的大小与在两个不同的β-发夹实验中获得的结果很好地匹配。
2003-12-30 cond-mat.soft q-bio.BM
Dynamic force spectroscopy of DNA hairpins. II. Irreversibility and dissipation
我们研究了在机械力作用下，单分子以两态方式协同折叠/展开的不可逆性和耗散。我们应用路径热力学推导出两态系统的平均耗散功和平均跳跃数的解析表达式。它示出了如何这些数量只依赖于两个参数，其特征在于折叠/展开动力学的分子：脆弱性和共存跳跃率。后者必须重新调整，以考虑到适当的实验设置。最后，我们在一个专门设计的DNA发夹结构中进行了光镊拉伸实验，该发夹结构显示了两态合作折叠。然后，我们使用这些实验结果来验证我们的理论预测。
2009-02-20 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
Folding and Stabilization of Native-Sequence-Reversed Proteins
虽然序列反转蛋白质折叠的问题在很大程度上是未探索的，但人们可能会推测，反转的天然蛋白质序列应该比纯粹的随机杂聚物序列明显更可折叠。在这篇文章中，我们通过研究一系列结构复杂性增加的小蛋白（α-螺旋、\b{eta} -发夹、α-螺旋束和α/ \b{eta} -蛋白）来研究天然蛋白的反向序列如何折叠。采用串联的蛋白质结构预测算法和分子动力学模拟方法，我们发现，反向序列采用天然样的折叠的能力是强烈的蛋白质的大小和天然疏水核心的灵活性的影响。对于具有不能折叠的反向序列的\b{eta} -发夹，我们采用简单的突变策略来指导稳定的发夹形成，该策略涉及将氨基酸插入到\b{eta} -转角区域中。这种对反向序列二元性的系统研究为蛋白质序列-结构映射问题提供了新的思路，并可能有助于激发新的蛋白质设计和蛋白质结构预测方案。
2016-06-16 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Monovalent ions modulate the flux through multiple folding pathways of an RNA pseudoknot
RNA假结（PKs）是核糖核酸（ribozyme）和核糖核蛋白（ribonucleoprotein）复合物的最小三级结构基序，其功能由其结构、稳定性和动力学决定。因此，重要的是要阐明其热力学/折叠机制的一般原则。在这里，我们结合实验和模拟来研究VPK假结的折叠/展开途径，VPK假结是参与核糖体移码的小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）PK的变体。荧光核苷酸类似物（2-氨基嘌呤和pyrrolocytidine）放置在不同的茎/环的PK位置，激光温度跳跃的方法作为本地探针，使我们能够监测组装的顺序VPK与两个螺旋具有不同的内在稳定性。实验和分子模拟表明，在50 mM KCl的优势折叠途径人口只有更稳定的部分折叠的发夹。随着盐浓度的增加，平行折叠途径出现，涉及不太稳定的发夹结构作为替代中间体。值得注意的是，通道之间的通量由离子强度调制。这些发现支持了PK结构形成的顺序由发夹的相对稳定性决定的原理，发夹的相对稳定性可以通过序列变异或盐浓度来改变。我们的研究不仅明确地表明，PK折叠的平行途径，但也建立了定量描述的RNA自组装需要一个协同的实验和模拟相结合。
2017-10-18 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Compaction and tensile forces determine the accuracy of folding landscape parameters from single molecule pulling experiments
我们建立了一个框架，用于评估是否生物聚合物的过渡态位置，这可以从单分子拉伸实验推断，对应于具有相等的概率达到折叠或未折叠状态（Pfold = 0.5）的结构的合奏。使用结果的强制展开的RNA发夹，一个完全可溶的模型和分析理论，我们表明，Pfold是唯一确定的s，一个实验测量的分子张力整体性参数，这是一个比例的张力和压实力，稳定的折叠状态。应用于折叠景观的DNA发夹和亮氨酸拉链与两个障碍提供了一个结构的解释单分子的实验数据。我们的理论可以用来评估分子延伸是否是一个很好的反应坐标使用测量的自由能分布。
2011-03-02 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Thermodynamics of alpha- and beta-structure formation in proteins
一个原子蛋白质模型与最低限度的潜力开发，然后测试的α-螺旋和β-发夹，使用完全相同的参数为两种肽。我们发现，这些序列的熔化曲线，以一个很好的近似可以描述一个简单的两态模型，与实验数据在合理的定量协议的参数。尽管熔化曲线具有明显的两态特征，但发现能量分布缺乏明显的双峰形状，对此进行了详细讨论。我们还进行了基于Monte Carlo的动力学研究，并发现，根据实验数据，α-螺旋的形成速度比β-发夹。
2003-12-30 cond-mat.soft q-bio.BM
Macromolecular crowding modulates folding mechanism of alpha/beta protein apoflavodoxin
细胞中的蛋白质动力学可能不同于体外稀释溶液中的蛋白质动力学，因为细胞中的环境与其他大分子高度浓缩。这种体积排斥由于大分子拥挤的预测影响平衡和动力学过程，涉及蛋白质构象的变化。为了量化大分子拥挤效应对蛋白质折叠机制的影响，在这里，我们研究了折叠能量景观的α/β蛋白质，脱辅基黄素氧还蛋白，在惰性大分子拥挤剂的存在下，使用在硅片和体外方法。通过粗粒分子模拟和基于拓扑的势相互作用，我们探讨了拥挤剂体积分数（phi_c）的增加以及拥挤剂几何形状（球形或球柱形）在高phi_c下的影响。在Ficoll（sphere）和Dextran（spherocylinder）合成拥挤剂的存在下，用纯化的脱硫脱硫脱辅基黄素氧还蛋白在体外进行平行动力学折叠实验。总之，我们已经在计算机上确定了最好地增强蛋白质稳定性的拥挤条件，并发现在操纵拥挤条件时，经历拓扑挫折的折叠路线可以被增强或减轻。试管实验证实，脱辅基黄素氧还蛋白的时间分辨折叠路径受到拥挤剂几何形状的调节。我们认为，大分子拥挤效应可能是一种工具，用于操纵蛋白质折叠和功能在活细胞中。
2008-10-12 q-bio.BM
Thermal Folding and Mechanical Unfolding Pathways of Protein Secondary Structures
通过类GO模型的分子动力学模拟研究了二级结构的机械拉伸。力-位移曲线作为牵引装置的刚度和速度的函数进行了研究。拉伸事件的连续性，如通过接触破裂的顺序所测量的，与热折叠和展开期间的事件序列进行比较。发现$α$ -螺旋和$β$ -发夹结构存在相反的交叉相关性。在两个$α$ -螺旋的串联中，两个组成螺旋几乎同时解开。同时与顺序解开的重复单元的一个简单的条件。
2001-12-11 cond-mat.soft q-bio.BM
Topological Methods for Exploring Low-density States in Biomolecular Folding Pathways
瞬态中间或过渡态的表征对于描述生物分子折叠途径至关重要，然而这在实验和计算机模拟中都是困难的。这样的瞬态在模拟样本中通常是低群体的。即使对于RNA发夹这样的简单系统，最近也有越来越多的关于多个中间状态存在的争论。在本文中，我们开发了一种计算方法来探索相对较低的人口过渡或中间状态的生物分子折叠途径，基于拓扑数据分析工具，映射器，模拟数据从大规模分布式计算。该方法的灵感来自于数学中经典的Morse理论，该理论通过一些函数水平集来表征高维形状的拓扑结构。在本文中，我们利用一个条件密度过滤器，使我们能够专注于结构的途径，其次是聚类分析的水平集，这有助于分离低人口中间高人口不感兴趣的结构。一个成功的应用，这种方法给出了一个激励的例子，RNA发夹与GCAA tetraloop，在那里我们能够提供结构的证据，从计算机模拟的多个中间状态，并展示不同的图片展开和重折叠途径。该方法能有效处理分布的高度异质性，捕捉多个途径的结构特征，并且比非线性降维或几何嵌入方法对距离度量不敏感。它为我们探索复杂生物分子折叠系统中的低密度中间态提供了一个系统的工具。
2008-12-17 q-bio.BM q-bio.QM
Folding thermodynamics of peptides
一个简化的相互作用势蛋白质折叠的研究在原子水平上进行了讨论和测试的一组肽与约20个残基。测试集包含α-螺旋（Trp笼，Fs）和β-折叠（GB 1 p，GB 1 m2，GB 1 m3，Betanova，LLM）肽。该模型完全基于序列，能够针对同一个模型参数选择折叠这些不同的肽。此外，肽的熔融行为与实验数据具有良好的定量一致性。比较使用不同可观测量获得的表观折叠群体，并且发现对于一些肽（例如，Betanova）。在其他情况下（特别是GB 1 m2和GB 1 m3），不同的估计值相当一致，表明更像两个状态的熔化行为。
2004-12-03 q-bio.BM
Thermal denaturation and folding rates of single domain proteins: size matters
我们分析了球形蛋白质的热变性转变和折叠速率与氨基酸残基数目、N。利用格点Go模型，我们证明了Δ T/T_F ~ N^-1，其中T_F是折叠转变温度，Δ T是折叠转变宽度。这一发现是一致的有限尺寸的影响，预计从无序相到有序相的相变系统。格点模型和57个蛋白质和多肽的数据集的折叠速率k_F对N的依赖性表明，如果0 < beta <= 2/3且C是常数，则k_F = k_F^0 exp（-CN^beta）提供了良好的拟合。我们发现，在大多数情况下，k_F = k_F^0 exp（-1.1N^0.5），其中k_F^0 =（0.4x10^-6 s）^-1可以估计最佳蛋白质折叠速率，误差在一个数量级以内。通过对一组具有β折叠拓扑结构的蛋白质使用这种拟合，我们发现k_F^0近似等于k_U^0，k_U^0是解折叠速率的前因子。这类蛋白质的k_U^0/k_F^0的最大比值为10。
2003-10-16 q-bio.BM
Dominant Folding Pathways of a WW Domain
我们研究了WW结构域Fip35的折叠机制，使用一个现实的原子力场，通过应用主导反应途径（DRP）的方法。我们发现的证据存在两个折叠途径，这两个发夹的形成顺序不同。这一结果与WW结构域折叠动力学实验数据的分析和大规模分子动力学（MD）模拟的结果是一致的。在两个粗粒度模型中进行的自由能计算支持我们的结果的鲁棒性，并表明主导路径的定性结构主要由本机相互作用形成。在48个CPU上计算原子细节的折叠轨迹只需要大约一个小时。计算效率的提高为系统研究大量球状蛋白质的折叠途径打开了大门。
2011-11-15 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Mechanically probing the folding pathway of single RNA molecules
我们从理论上研究了单个RNA分子的机械拉伸变性，重点是分子波动中的（非）折叠途径的签名。我们的模型描述了核苷酸之间的相互作用，将实验确定的RNA二级结构的自由能规则，而外部的单链区域被建模为自由连接的链。对于示例性RNA序列（发夹和嗜热四膜虫I组内含子），我们计算了当分子通过在相对端上拉动而展开时端到端距离的准平衡波动。与平均准平衡力延伸曲线不同，这些波动揭示了单个结构元素展开的清晰特征。我们发现，这些签名的分辨率取决于测力装置的弹性常数，最佳值介于非常刚性和非常软之间。我们将我们的结果与Liphardt等人[Science 292，733-737（2001）]最近的实验进行了比较和关联。
2003-01-02 cond-mat.soft q-bio.BM
Evaluating force field accuracy with long-time simulations of a tryptophan zipper peptide
我们结合了自定义实现的快速多时间步进LN积分器与并行回火探索折叠性能的小肽在隐式溶剂上的时间尺度为微秒。我们将该算法应用于合成的β-发夹trpzip 2及其序列变体之一W2 W 9。每次模拟都包含超过12 μs的聚合虚拟时间。折叠行为的几个措施显示收敛，允许与实验平衡性能进行比较。我们的模拟表明，色氨酸侧链的静电相互作用是负责大部分的天然折叠的稳定性。我们的结论是，ff 99力场结合ff 96 π和π二面角的能量和隐式溶剂可以重现合理的折叠行为在trpzip 2和W2 W 9。
2010-09-01 physics.bio-ph q-bio.BM
Markov modeling of peptide folding in the presence of protein crowders
我们使用马尔可夫状态模型（MSMs）来分析动态的$β$ -发夹形成肽在Monte Carlo（MC）模拟与相互作用的蛋白质拥挤，两种不同类型的拥挤蛋白质[牛胰胰蛋白酶抑制剂（BPTI）和GB 1]。在这些系统中，在使用的温度下，肽可以折叠或解折叠，并与拥挤分子结合或不结合。可以确定四个或五个主要的自由能极小值。为了估计肽的主要MC弛豫时间，我们使用一系列不同的时间分辨率或滞后时间来构建MSM。我们表明，稳定的弛豫时间的估计，可以通过拟合自相关数据的MSM特征函数。本征函数保持足够的准确性，允许稳定的松弛时间估计到小的滞后时间，在这一点上，简单的估计相应的本征值的基础上有很大的系统不确定性。拥挤物的存在对肽具有稳定作用，特别是对于BPTI拥挤物，这可归因于降低的解折叠速率$k_\text{u}$，而折叠速率$k_\text{f}$基本保持不变。
2018-01-29 physics.bio-ph q-bio.BM
Consensus for the Fip35 folding mechanism?
计算能力和模拟程序的最新进展最终提供了第一个具有全原子描述的小蛋白质可逆折叠的例子。但是，掌握了这个过程的原子论细节并不能直接解释这个机制。对于Fip 35 WW-domain的情况，其中多个100 μs长轨迹可从D. E.萧氏研究，不同的解释出现。其中有些是相互矛盾的，而另一些则是定性一致的。在这里，我们提出了一个基于网络的分析相同的数据，通过查看传统的序参量的局部波动折叠。我们发现折叠通过两个主要途径发生，一个几乎是另一个的四倍。每个途径都涉及与天然构型的两个发夹中的一个形成中间体。我们的结果与最先进的反应坐标优化程序的定量协议，以及与其他马尔可夫状态模型和不同的模拟方案的定性协议提供了强有力的证据，多个折叠途径的情况下，中间体的存在。
2013-04-22 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph physics.chem-ph
Low energy pathways for reproducible in vivo protein folding
选择两种蛋白质，一种主要属于α类，另一种属于α/β类，以测试蛋白质折叠的动力学机制。应用靶向分子动力学从两种明确定义的初始构象开始产生这两种蛋白质的折叠途径：完全延伸的构象和α-螺旋构象。结果表明，对于这两种蛋白质的α-螺旋初始构象提供了整体较低的能量途径的天然状态。对于α/β蛋白，30%（40%）的来自初始α-螺旋（完全延伸）结构的途径导致未缠结的天然折叠，通过引入明确的中间结构，成功率可以增加到85%。这些结果为寻找蛋白质折叠问题的解决方案开辟了一个新的方向，详细内容将在最后介绍。
2011-01-03 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
From mechanical folding trajectories to intrinsic energy landscapes of biopolymers
在单分子激光光镊（LOT）拉动实验中，蛋白质或RNA被并置在连接到光阱中的珠子的DNA手柄之间。LOT在力的作用下根据珠子之间距离的时间依赖性变化生成折叠轨迹。如何从测量的时间序列构建完整的内在折叠景观（没有手柄和珠子）是一个主要的未解决的问题。通过使用严格的理论方法-这占波动的DNA处理，旋转的光学珠，施加的张力由于有限的陷阱刚度的变化，以及环境噪声和有限的带宽的设备-我们提供了一个易于处理的方法来获得固有的自由能配置文件。我们验证的方法表明，精确计算的固有自由能分布的广义劳斯模型，它模仿核酸发夹的两个状态的行为，可以准确地提取模拟时间序列在一个LOT设置，无论刚度的手柄。接下来，我们将该方法应用于基于GCN 4亮氨酸拉链的卷曲螺旋蛋白质的粗粒度LOT分子模拟的轨迹，并获得与没有珠子和手柄的模拟定量一致的自由能景观。最后，我们提取的内在自由能景观从实验的亮氨酸拉链，这是独立的陷阱参数的LOT测量。
2013-03-25 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Folding Pathways of a Knotted Protein with a Realistic Atomistic Force Field
我们报告的原子模拟折叠的天然打结的蛋白质，MJ 0366，基于一个现实的力场。据我们所知，这是第一次报道的努力，其中一个现实的力场是用来调查复杂的天然拓扑结构的蛋白质的折叠途径。通过使用显性反应途径方案，我们收集了大约30个成功的折叠轨迹的82个氨基酸长三叶结蛋白。尽管它们的初始展开构型不同，但这些轨迹通过一系列非常相似的步骤达到天然打结状态。特别地，发现打结基本上通过穿线机制发生，涉及C-末端通过在早期阶段形成天然β-折叠所产生的开放区域。在MJ 0366折叠模拟中，使用简化的以本地为中心的模型，没有观察到通过穿线机制打结的优势。这指出了以前未被充分认识的协同氨基酸相互作用的作用，包括非天然的，在帮助接触形成的适当顺序，以实现打结。
2013-02-08 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Variational Scheme to Compute Protein Reaction Pathways using Atomistic Force Fields with Explicit Solvent
我们引入了一个变分近似的微观动力学罕见的构象转变的大分子。在这个框架内，它是可能的模拟在一个小型计算机集群反应复杂的蛋白质折叠，使用最先进的全原子力场在明确的溶剂。我们测试这种方法对分子动力学（MD）模拟的折叠的α-和β-蛋白质进行相同的全原子力场上的安东超级计算机。我们发现，我们的方法产生的结果与MD模拟一致，在一个数量级较小的计算成本。
2015-02-18 cond-mat.soft q-bio.BM
