WW结构域的优势折叠途径

蛋白质折叠中的聚合物解交叉和打结及其在最小折叠途径中的作用

Polymer uncrossing and knotting in protein folding, and their role in minimal folding pathways

我们介绍了一种方法，用于计算在何种程度上链非交叉是重要的最有效的，最佳的轨迹或途径的蛋白质折叠。这涉及记录幽灵链的所有非物理交叉事件，并计算避免此类事件所需的最小非交叉成本。应用深度优先树搜索算法来找到折叠$α$、$β$、$α/β$和打结蛋白质的最小变换。在所有情况下，额外的非交叉/非交叉距离是幽灵链行进的总距离的一小部分。不同的结构类可以区分额外的不交叉距离的量，这种歧视的有效性进行了比较与其他序参数。可以看出，非交叉距离超过链长提供了结构和动力学类别之间的最佳区分。非交叉距离与链长的缩放意味着一个不可避免的交叉缠结为主的折叠机制足够长的链。我们进一步量化的最小折叠路径，通过收集的序列的uncrossing移动，这通常涉及腿，环，肘样uncrossing移动，并呈现这些移动的集合在展开的合奏作为一个多变换“对齐”。构建了共有最小途径，并示意性地显示了$α$、$β$和打结蛋白的代表性情况。重叠参数之间的途径定义，我们发现，$α$蛋白具有最小的重叠，表明不同的折叠途径，打结的蛋白质是高度约束，以遵循一个占主导地位的途径，和$β$蛋白介于两者之间。因此，我们已经展示了拓扑链约束如何在蛋白质折叠中诱导显性途径机制。

β-发夹结构的主要折叠途径

Dominant Folding Pathways of a Beta-Hairpin

我们使用的显性反应途径（DRP）的方法来研究的β-发夹的折叠的动力学，在一个模型，占本地和非本地的相互作用。我们比较了最可能的折叠路径与DRP方法直接从分子动力学（MD）模拟计算。我们发现，这两种方法给出了完全一致的结果。我们研究了非天然疏水相互作用对折叠动力学的影响，发现它们很小。

非天然接触在晶格蛋白折叠途径中的有限作用

The limited role of non-native contacts in folding pathways of a lattice protein

蛋白质能量学模型忽略了天然状态下不相邻的氨基酸之间的相互作用，例如Go模型，编码或支持了许多关于蛋白质折叠的有影响力的想法。这种简化隐含着一个从未在广泛背景下进行过批判性评估的关键假设：蛋白质折叠的详细机制不会受到非天然接触的偏见，通常被想象为序列设计和/或拓扑结构的结果。在这里，我们提出，使用计算机模拟的一个良好的研究晶格杂聚物模型，第一次系统的测试，这种经常假设的对应关系在统计上显着的范围内的数十万个氨基酸序列，并伴随着不同的折叠途径。通过一种新的指纹折叠轨迹的手段，我们的研究揭示了一个深刻的不敏感的顺序，其中本地接触积累到非本地的相互作用的省略。与传统思维相反，这种鲁棒性并不来自拓扑限制，也不依赖于折叠速率。相反，我们发现，在区分拓扑路径的关键因素是异质性的本地接触能。我们的研究结果挑战了传统的思维序列设计和蛋白质折叠的自由能景观之间的关系，并有助于证明广泛使用的Go样模型来仔细研究真实蛋白质的详细折叠机制。

可重复的体内蛋白质折叠的低能途径

Low energy pathways for reproducible in vivo protein folding

选择两种蛋白质，一种主要属于α类，另一种属于α/β类，以测试蛋白质折叠的动力学机制。应用靶向分子动力学从两种明确定义的初始构象开始产生这两种蛋白质的折叠途径：完全延伸的构象和α-螺旋构象。结果表明，对于这两种蛋白质的α-螺旋初始构象提供了整体较低的能量途径的天然状态。对于α/β蛋白，30%（40%）的来自初始α-螺旋（完全延伸）结构的途径导致未缠结的天然折叠，通过引入明确的中间结构，成功率可以增加到85%。这些结果为寻找蛋白质折叠问题的解决方案开辟了一个新的方向，详细内容将在最后介绍。

浅结蛋白质的多重折叠途径与共翻译折叠

Multiple folding pathways of proteins with shallow knots and co-translational folding

我们研究的折叠过程中浅打结的蛋白质MJ0366内的两个变体的结构为基础的模型。我们观察到，由此产生的拓扑路径比以前的研究中确定的要丰富得多。除了单结环事件，我们发现新的，占主导地位的，两个循环机制。我们证明，折叠发生在一系列的温度和最成功的折叠的条件是在温度高于所需的最快的折叠。我们还表明，新生条件更有利于打结比关闭核糖体折叠。

朊病毒和Doppel蛋白的折叠途径

Folding Pathways of Prion and Doppel

朊病毒蛋白的稳定性和折叠特性的各种残基的位置的相关性进行了研究，通过使用分子动力学模拟的模型，利用拓扑结构的天然状态。在我们的分析中，发现最相关的位点与已知与朊病毒疾病遗传形式的觉醒相关的单点突变（由从细胞到羊瘙痒病亚型的构象变化引起）之间存在高度显著的相关性。通过比较共享非常相似的自然状态拓扑结构的朊病毒和doppel（一种新发现的蛋白质）的折叠过程，提供了对构象变化的相当深入的了解：前者的折叠途径可以分为两个主要类别，根据这些类别，三级结构接触首先形成在通往自然状态的途中。对于后者，只有一类途径通向自然状态。我们的结果是一致的，并支持最近的实验发现，doppel缺乏瘙痒病亚型，这种显着不同的行为的结果，在该地区的差异含有两个$β-$链和干预螺旋。

蛋白质二级结构的热折叠和机械去折叠途径

Thermal Folding and Mechanical Unfolding Pathways of Protein Secondary Structures

通过类GO模型的分子动力学模拟研究了二级结构的机械拉伸。力-位移曲线作为牵引装置的刚度和速度的函数进行了研究。拉伸事件的连续性，如通过接触破裂的顺序所测量的，与热折叠和展开期间的事件序列进行比较。发现$α$ -螺旋和$β$ -发夹结构存在相反的交叉相关性。在两个$α$ -螺旋的串联中，两个组成螺旋几乎同时解开。同时与顺序解开的重复单元的一个简单的条件。

基于显性折叠途径的蛋白质定量动力学

Quantitative Protein Dynamics from Dominant Folding Pathways

我们发展了一个理论方法的基础上的蛋白质折叠问题的平衡随机动力学。在这个框架内，计算困难的存在大的时间尺度差距的蛋白质折叠问题被删除，并模拟整个反应的原子细节，使用现有的计算机变得可行。此外，这种形式主义提供了一个自然的框架，以调查折叠的物理和动力学方面之间的关系。例如，可以证明，为了在朗之万扩散下有很大的概率保持不变，自然状态必须以小的构象熵为特征。我们讨论如何确定最可能的折叠途径，以确定代表过渡态的配置和计算最可能的过渡时间。我们执行这些想法的说明性应用，研究丙氨酸二肽的构象演变，在一个全原子模型的基础上的经验GROMOS 96力场。

真实原子力场作用下蛋白质的折叠路径

Folding Pathways of a Knotted Protein with a Realistic Atomistic Force Field

我们报告的原子模拟折叠的天然打结的蛋白质，MJ 0366，基于一个现实的力场。据我们所知，这是第一次报道的努力，其中一个现实的力场是用来调查复杂的天然拓扑结构的蛋白质的折叠途径。通过使用显性反应途径方案，我们收集了大约30个成功的折叠轨迹的82个氨基酸长三叶结蛋白。尽管它们的初始展开构型不同，但这些轨迹通过一系列非常相似的步骤达到天然打结状态。特别地，发现打结基本上通过穿线机制发生，涉及C-末端通过在早期阶段形成天然β-折叠所产生的开放区域。在MJ 0366折叠模拟中，使用简化的以本地为中心的模型，没有观察到通过穿线机制打结的优势。这指出了以前未被充分认识的协同氨基酸相互作用的作用，包括非天然的，在帮助接触形成的适当顺序，以实现打结。

简单β-发夹中的复杂折叠途径

Complex folding pathways in a simple beta-hairpin

蛋白质折叠机制的确定对于理解可以传播阿尔茨海默病和克雅氏病等的拓扑变化至关重要。计算社区已经相当关注这个问题，然而，相关的时间尺度，通常在毫秒或更长的顺序，代表了一个艰巨的挑战。从长分子动力学（MD）模拟或系综动力学的从头算蛋白质折叠是不可行的，与普通的计算设施和新的技术必须引入。在这里，我们提出了一个详细的研究折叠的16个残基的β-发夹，描述了一个通用的能量模型，并使用激活松弛技术。从300 K时总共90条轨迹中，出现了三条折叠路径。所有这些都涉及完整的疏水和氢键相互作用的同时优化。前两个与之前理论研究观察到的结果密切相关。第三种途径，以前的全原子折叠，解折叠和平衡模拟从未观察到，可以描述为β折叠的一条链相对于另一条链的爬行运动。这种爬行运动表明，非天然相互作用可以发挥主导作用的二级结构的折叠。这些结果指向了一个比简单的β-发夹更复杂的折叠图。

从从头算量子力学模拟看肽链的主要折叠途径

Dominant folding pathways of a peptide chain, from ab-initio quantum-mechanical simulations

使用主导反应途径方法，我们进行了从头计算的量子力学模拟的构象转变的肽链。我们提出的方法使得有可能调查这些系统的平衡动力学，而不诉诸于分子力场的经验表示。它还允许研究涉及电子结构重排的罕见跃迁。通过比较从头算模拟的结果与采用标准力场得到的结果，我们讨论了它的能力来描述非平衡动力学的构象转变。

单价离子通过RNA假结的多折叠途径调节通量

Monovalent ions modulate the flux through multiple folding pathways of an RNA pseudoknot

RNA假结（PKs）是核糖核酸（ribozyme）和核糖核蛋白（ribonucleoprotein）复合物的最小三级结构基序，其功能由其结构、稳定性和动力学决定。因此，重要的是要阐明其热力学/折叠机制的一般原则。在这里，我们结合实验和模拟来研究VPK假结的折叠/展开途径，VPK假结是参与核糖体移码的小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）PK的变体。荧光核苷酸类似物（2-氨基嘌呤和pyrrolocytidine）放置在不同的茎/环的PK位置，激光温度跳跃的方法作为本地探针，使我们能够监测组装的顺序VPK与两个螺旋具有不同的内在稳定性。实验和分子模拟表明，在50 mM KCl的优势折叠途径人口只有更稳定的部分折叠的发夹。随着盐浓度的增加，平行折叠途径出现，涉及不太稳定的发夹结构作为替代中间体。值得注意的是，通道之间的通量由离子强度调制。这些发现支持了PK结构形成的顺序由发夹的相对稳定性决定的原理，发夹的相对稳定性可以通过序列变异或盐浓度来改变。我们的研究不仅明确地表明，PK折叠的平行途径，但也建立了定量描述的RNA自组装需要一个协同的实验和模拟相结合。

蛋白质折叠的主导途径

Dominant Pathways in Protein Folding

我们提出了一种方法来研究蛋白质折叠的动力学在很长的时间尺度和动力学的基础上形成的二级和三级结构在整个反应。该方法是基于热扩散和量子扩散之间的正式类比：通过写的福克-普朗克方程的时间演化的蛋白质在粘性热浴中的路径积分的解决方案，我们推导出一个汉密尔顿-雅可比变分原理，我们能够计算最可能的折叠路径。该方法适用于折叠的Villin头子域，在框架中的一个去模型。我们已经发现，在这个模型中，过渡发生通过一个初始的崩溃阶段驱动的起始线圈配置和后来的重排阶段，在二级结构的形成和所有计算的路径显示出很强的相似性。这种方法是完全通用的，不需要任何反应坐标的先验知识，并代表了一个有效的工具来执行从头计算模拟的整个折叠过程与现有的计算机。

机械探测单个RNA分子的折叠途径

Mechanically probing the folding pathway of single RNA molecules

我们从理论上研究了单个RNA分子的机械拉伸变性，重点是分子波动中的（非）折叠途径的签名。我们的模型描述了核苷酸之间的相互作用，将实验确定的RNA二级结构的自由能规则，而外部的单链区域被建模为自由连接的链。对于示例性RNA序列（发夹和嗜热四膜虫I组内含子），我们计算了当分子通过在相对端上拉动而展开时端到端距离的准平衡波动。与平均准平衡力延伸曲线不同，这些波动揭示了单个结构元素展开的清晰特征。我们发现，这些签名的分辨率取决于测力装置的弹性常数，最佳值介于非常刚性和非常软之间。我们将我们的结果与Liphardt等人[Science 292，733-737（2001）]最近的实验进行了比较和关联。

A topological selection of folding pathways from native states of knotted proteins

Understanding the biological function of knots in proteins and their folding process is an open and challenging question in biology. Recent studies classify the topology and geometry of knotted proteins by analysing the distribution of a protein's planar projections using topological objects called knotoids. We approach the analysis of proteins with the same topology by introducing a topologically inspired statistical metric between their knotoid distributions. We detect geometric differences between trefoil proteins by characterising their entanglement and we recover a clustering by sequence …

用于从头计算RNA自由能表面、折叠路径和复杂结构预测的粗粒HiRE-RNA模型

The coarse-grained HiRE-RNA model for de novo calculations of RNA free energy surfaces, folding pathways and complex structure prediction

HiRE-RNA是一种简化的粗粒度RNA模型，用于预测平衡构型、动力学和热力学。使用一组减少的粒子和详细的相互作用占碱基配对和堆叠，我们表明，非典型和多个碱基的相互作用是必要的，以捕捉复杂的RNA的全部物理行为。在本文中，我们给出了一个完整的帐户的模型，我们目前的结果上的折叠，稳定性和自由能表面的16个系统，12至76个核苷酸的日益复杂的架构，从单体到二聚体，共使用850 $μ$ s的模拟时间。

蛋白质折叠途径的网络结构

Network Structure of Protein Folding Pathways

经典的蛋白质折叠方法受统计力学的启发，通过使用有效坐标来避免构象空间的高维结构。在这里，我们介绍了一个网络的方法来捕捉构象空间的结构的统计特性。构象被表示为网络的节点，而链接是通过围绕化学键的基本旋转的过渡。多肽链的自我回避在构象网络中引入了度相关性，这反过来又导致了能量景观相关性。折叠可以解释为构象网络上的有偏随机游走。我们发现，折叠路径沿能量梯度组织成无标度网络，从而解释了以前的观察通过分子动力学模拟。我们还表明，这些能源景观的相关性是必不可少的恢复所观察到的连通性指数，这属于一个不同的普适性类比随机能量模型。此外，我们预测，指数，因此折叠网络的结构在高温下从根本上改变，我们的模拟验证的AK肽。

停止运动中的RNA折叠路径

RNA Folding Pathways in Stop Motion

我们介绍了一种预测RNA折叠途径的方法，并将其应用于最重要的RNA四环。该方法是基于这样的想法，即从高分辨率晶体结构中提取的三维碎片的集合是异质的，足以描述亚稳态以及中间状态。首先通过对一组RNA四核苷酸的可用溶液NMR数据进行定量比较来验证这些集合。值得注意的是，协议是更好的一个通过比较NMR与广泛的全原子分子动力学模拟。然后，我们提出了一个基于扩散映射和马尔可夫模型的程序，使人们有可能获得反应途径和它们的相对概率片段合奏。这种方法被应用到研究的螺旋到环的折叠途径的所有四环从GNRA和UNCG家庭。结果给出了详细的见解折叠机制，与现有的实验数据兼容，并澄清了在以前的模拟研究中观察到的中间状态的作用。该方法是计算成本低，可用于研究任意的构象转变。

探索生物分子折叠路径中低密度态的拓扑方法

Topological Methods for Exploring Low-density States in Biomolecular Folding Pathways

瞬态中间或过渡态的表征对于描述生物分子折叠途径至关重要，然而这在实验和计算机模拟中都是困难的。这样的瞬态在模拟样本中通常是低群体的。即使对于RNA发夹这样的简单系统，最近也有越来越多的关于多个中间状态存在的争论。在本文中，我们开发了一种计算方法来探索相对较低的人口过渡或中间状态的生物分子折叠途径，基于拓扑数据分析工具，映射器，模拟数据从大规模分布式计算。该方法的灵感来自于数学中经典的Morse理论，该理论通过一些函数水平集来表征高维形状的拓扑结构。在本文中，我们利用一个条件密度过滤器，使我们能够专注于结构的途径，其次是聚类分析的水平集，这有助于分离低人口中间高人口不感兴趣的结构。一个成功的应用，这种方法给出了一个激励的例子，RNA发夹与GCAA tetraloop，在那里我们能够提供结构的证据，从计算机模拟的多个中间状态，并展示不同的图片展开和重折叠途径。该方法能有效处理分布的高度异质性，捕捉多个途径的结构特征，并且比非线性降维或几何嵌入方法对距离度量不敏感。它为我们探索复杂生物分子折叠系统中的低密度中间态提供了一个系统的工具。

蛋白质与隐式或显式溶剂相互作用的主方程

Master equation of proteins in interaction with implicit or explicit solvent

在晶格模型上对蛋白质折叠的理论研究依赖于这样一个假设，即氨基酸附近的水在整个折叠过程中始终处于热平衡。在这个框架内，它一直被认为是平衡外的属性，如折叠时间，可以等同地从一个平均超过一个集合的轨迹的蛋白质与水描述eitherexplanary或通过一个平均场的方法进行评估。为了批判性地评估这一假设，我们建立了一个蛋白质与水分子相互作用的二维晶格模型，该模型可以采用各种构象。这种微观描述的溶剂已被用来进一步推导出一个有效的模型，平均超过所有的自由度的溶剂。在热平衡下，这两种描述是严格等价的，预测了相同的蛋白质折叠构象。该模型允许使用与两种溶剂描述相关的主方程精确计算一些弛豫性质。与折叠途径相关的动力学模式是显著不同的。在这项工作中，我们证明，一个有效的描述溶剂不能正确地描述蛋白质的折叠途径。微观溶剂模型，正确地描述了微观路线，似乎是唯一的候选人研究折叠动力学。

自洽路径采样：在小型计算机集群上实现精确的全原子蛋白质折叠模拟

Self Consistent Path Sampling: Making Accurate All-Atom Protein Folding Simulations Possible on Small Computer Clusters

我们引入了一个强大的迭代算法来计算蛋白质折叠途径，与现实的全原子力场。使用的路径积分形式主义，我们明确推导出一个修改后的Langevin方程直接采样的反应途径的合奏，指数降低模拟热激活转换的成本。该算法还产生一个严格的随机估计的反应坐标。在一个简单的玩具模型上说明了这种方法后，我们成功地验证了它对超长平原MD蛋白质折叠模拟的结果，快速折叠蛋白质（Fip 35），这是在安东超级计算机上进行的。使用我们的算法，计算这种蛋白质的折叠轨迹只需要1000个核心小时，甚至可以在桌面工作站上进行计算。

通过政策驱动模型重建蛋白质残基网络以探索蛋白质折叠路径

Towards protein folding pathways by reconstructing protein residue networks with a policy-driven model

本文提出了一种利用合适节点选择和边恢复策略重建蛋白质残基网络的方法，该方法在52种二态折叠蛋白和21种多态折叠蛋白中与已发表的折叠速率强相关，为蛋白质折叠建模提供了新的视角。

对Fip35折叠机制的共识？

Consensus for the Fip35 folding mechanism?

计算能力和模拟程序的最新进展最终提供了第一个具有全原子描述的小蛋白质可逆折叠的例子。但是，掌握了这个过程的原子论细节并不能直接解释这个机制。对于Fip 35 WW-domain的情况，其中多个100 μs长轨迹可从D. E.萧氏研究，不同的解释出现。其中有些是相互矛盾的，而另一些则是定性一致的。在这里，我们提出了一个基于网络的分析相同的数据，通过查看传统的序参量的局部波动折叠。我们发现折叠通过两个主要途径发生，一个几乎是另一个的四倍。每个途径都涉及与天然构型的两个发夹中的一个形成中间体。我们的结果与最先进的反应坐标优化程序的定量协议，以及与其他马尔可夫状态模型和不同的模拟方案的定性协议提供了强有力的证据，多个折叠途径的情况下，中间体的存在。

力复制交换新方法及力钳技术研究蛋白质折叠途径

New force replica exchange method and protein folding pathways probed by force-clamp technique

我们发展了一种新的扩展的副本交换方法来研究在外力存在下的系统的热力学。我们的想法是基于不同力副本之间的交换来加速平衡过程。我们已经表明，单个泛素的重折叠途径取决于其末端被固定。如果N-末端是固定的，那么折叠途径与两个末端都是自由的情况相比是不同的，但是固定C-末端不会改变它们。令人惊讶的是，我们发现锚定末端不影响三结构域泛素的单个二级结构的途径，表明多结构域构建的重要作用。因此，力钳实验，其中蛋白质的一端保持固定，可以探测一个单一的自由端泛素的重折叠途径，如果一个人使用多聚泛素或一个单一的结构域与C-末端锚定。然而，它表明，锚定一端不影响的肌联蛋白结构域I27的重折叠途径，和力钳光谱总是能够预测折叠测序的这种蛋白质。得到了泛素解折叠屏障的合理估计。发现Lys48残基与泛素C-末端的连接对过渡态沿末端到末端距离反应坐标的位置有显著影响，但多结构域结构使过渡态几乎不变。我们已经发现，在恒速力拉动模拟的力-延伸曲线中的最大力非线性地依赖于温度。然而，对于一些狭窄的温度区间，这种依赖性变成线性的，在最近的实验中已经观察到。

Configurational entropy, transition rates, and optimal interactions for rapid folding in coarse-grained model proteins

Under certain conditions, the dynamics of coarse-grained models of solvated proteins can be described using a Markov state model, which tracks the evolution of populations of configurations. The transition rates among states that appear in the Markov model can be determined by computing the relative entropy of states and their mean first passage times. In this paper, we present an adaptive method to evaluate the configurational entropy and the mean first passage times for linear chain models with discontinuous potentials. The approach is based on event-driven dynamical sampling in a massively …

双层插入不需要折叠：α-螺旋肽与外显脂双层的交换模拟

Folding is Not Required for Bilayer Insertion: Replica Exchange Simulations of an a-Helical Peptide with an Explicit Lipid Bilayer

我们实现了副本交换分子动力学算法来研究模型肽（WALP-16）与明确表示的DPPC膜双层的相互作用。我们观察到WALP-16自发地、无偏地插入DPPC双层中，并且其折叠成具有跨双层取向的α-螺旋。我们观察到，插入到DPPC双层的肽的二级结构形成之前。尽管肽具有在DPPC/水系统的界面区域中形成部分螺旋结构的一些倾向，但这种状态不是生产性中间体，而是WALP-16插入的非途径陷阱。平衡模拟表明，所观察到的插入/折叠途径反映了平均力（PMF）的潜力。计算了该PMF的热力学和熵贡献，表明WALP-16的表面结合构象的能量明显低于其他构象，并且WALP-16插入到没有规则二级结构的双层中在热力学上是不利的，为5-10 kcal/mol/残基。观察到的插入/折叠途径不同意占主导地位的概念模型，这是一个表面结合的螺旋是一个强制性的中间插入的α-螺旋肽到脂质双层。在我们的模拟中，观察到的插入/折叠途径是有利的，因为当非结构化的WALP-16肽进入脂质双层内部时，系统熵会大幅增加（> 100 kcal/mol）。插入/折叠的途径，是最低的自由能依赖于敏感的近取消的大熵和熵的条款。这表明内在膜肽可能具有多种插入/折叠行为，这取决于所考虑的肽和脂质的确切系统。

用显式溶剂原子力场计算蛋白质反应途径的变分方法

Variational Scheme to Compute Protein Reaction Pathways using Atomistic Force Fields with Explicit Solvent

我们引入了一个变分近似的微观动力学罕见的构象转变的大分子。在这个框架内，它是可能的模拟在一个小型计算机集群反应复杂的蛋白质折叠，使用最先进的全原子力场在明确的溶剂。我们测试这种方法对分子动力学（MD）模拟的折叠的α-和β-蛋白质进行相同的全原子力场上的安东超级计算机。我们发现，我们的方法产生的结果与MD模拟一致，在一个数量级较小的计算成本。

解析蛋白质折叠的机制

Decoding How Proteins Fold

本文基于最小作用原理，解析蛋白质折叠的机制，揭示氨基酸序列与环境如何编码折叠路径及三维结构，解答Levinthal悖论。

蛋白质折叠机理的探讨

Exploring the mechanisms of protein folding

热力学稳定性和动力学稳定性这两个流行的理论都不能全面理解蛋白质折叠。热力学理论是有误导性的，因为它假设自由能是蛋白质折叠的唯一主导机制，并将结构从一种特征状态到另一种特征状态的转变归因于能垒。相反，动力学稳定性的概念过分强调与动力学因素相关的主导机制。本文从介观科学的角度探讨了蛋白质结构稳定性的条件，关注最小自由能与其他主导机制竞争的妥协。基于我们对复杂系统的研究，我们提出蛋白质折叠是一个介观、耗散、非线性、非平衡的过程，它是由自由能和其他主导机制（如环境因素）之间的折衷所主导的。因此，蛋白质显示动态结构，其特征是交替和动态地出现的特征状态，其中只有一个是具有最小自由能的状态。为了给这一概念提供证据，我们分析了三个蛋白质折叠/展开模拟的能量和结构变化的时间序列。我们的研究结果表明，全面考虑由多种机制产生的多种动态特征结构可能是理解蛋白质折叠的关键。

$β$ -发夹折叠可解模型中的两态行为

Two State Behavior in a Solvable Model of $β$-hairpin folding

了解蛋白质二级结构的形成机制是蛋白质折叠之谜的重要组成部分。在这里，我们描述了一个简单的模型形成的$β$ -发夹，动机的事实，即折叠的$β$ -发夹捕获的蛋白质折叠的基本物理。我们认为，“初级”骨架刚度和“二级”接触形成的耦合（类似于“二级”和"三级“结构之间的耦合在球状蛋白质），例如由侧链包装蛋白质，是负责生产全或无2-状态$β$ -发夹形成。我们还开发了一个递归关系来计算相图和单指数折叠/展开率产生通过一个占主导地位的过渡态。

利用分子转移模型折叠PDZ2结构域

Folding PDZ2 domain using the Molecular Transfer Model

分子模拟的一个主要挑战是描述蛋白质的变性剂依赖性折叠，以便与\it体外实验进行直接比较。我们使用的分子转移模型，这是目前唯一的方法，实现这一目标，虽然现象，定量描述尿素依赖性折叠的PDZ结构域，这起着重要的作用，在分子识别和信号。实验表明，尿素依赖的解折叠速率的PDZ 2域表现出向下的曲率在高尿素浓度，这已被解释为调用的存在下，稀疏的高能量中间体。模拟使用的MTM和一个粗粒度的模型PDZ 2被用来显示，中间体，它有一些类似天然的字符，是存在于平衡中存在和不存在尿素。自由能分布表明，有两个障碍分开的折叠和未折叠状态。使用$P_{fold}$方法确定的过渡态系综的结构（$TSE1$分离未折叠的，$I_{EQ}$和$TSE2$分离$I_{EQ}$和天然状态）表明，$TSE1$被扩展; $TSE2$和天然样。折叠轨迹显示PDZ 2以平行路线折叠。在一个途径中，折叠仅通过$I_1$发生，其类似于$I_{EQ}$。在构成第二途径的一部分轨迹中，折叠通过$I_{1}$和动力学中间体的组合发生。在天然条件下，未折叠状态的回转半径（$R_g^{U}$）更紧凑（$\sim$ 9\%）。$R_g^{U}$的减少发生在时间尺度上，其数量级为最大$\sim$ 20 $μs$。$R_g^{U}$的适度降低和快速塌陷表明，需要高的空间和时间分辨率来检测有限大小的蛋白质中的压实。

新生蛋白质在核糖体出口通道的折叠和逃逸

Folding and escape of nascent proteins at ribosomal exit tunnel

我们研究翻译后折叠和逃逸的两个小的单域蛋白质在核糖体出口隧道之间的相互作用，通过使用朗之万动力学与粗粒度模型。结果表明，在温度较低或接近的温度最快的折叠，折叠进行伴随着逃逸过程，导致矢量折叠和增强新生蛋白质的可折叠性。然而，随着温度的升高，这两个过程之间的共存性恶化。我们的折叠模拟以及自由能计算，通过使用伞采样表明，在低温下，折叠在隧道遵循一个或两个特定的途径没有动力学陷阱。它示出的逃逸时间可以映射到一个一维扩散模型与两个不同的制度的温度以上和以下的折叠转变温度。氨基酸与隧道壁上的吸引位点之间的吸引相互作用导致蛋白质沿逃逸路线的自由能垒。有人建议，这种障碍减缓逃逸过程，从而促进正确的折叠释放的新生蛋白质。

利用自组织聚合物模型剖析泛素折叠

Dissecting Ubiquitin Folding Using the Self-Organized Polymer Model

利用带有侧链的粗粒自组织聚合物模型，研究了泛素（Ub）在低pH和中性pH以及不同温度下的折叠行为.计算出的回转半径，显示出显着的变化与pH值，是在良好的协议与散射实验。在$T_m$乌布折叠在一个两个状态的方式在低和中性pH值。聚类分析的构象采样在平衡折叠轨迹在$T_m$，折叠和展开状态之间的多个过渡，显示了一个网络的亚稳态连接的本地和展开状态。在低pH和中性pH下，Ub以高概率通过一组优选构象折叠，导致pH依赖性显性折叠途径。折叠动力学表明，在低pH值下的Ub组装发生的多个途径，涉及的成核崩溃和扩散碰撞机制的组合。Ub折叠的机制取决于负责建立长距离接触和Ub崩溃的关键二级结构元件的稳定性。如果这些元素的稳定性是边缘的，成核崩溃机制成立，在高温下的情况下。如果与这些结构化微区相关的寿命是数百个$μsec$的数量级，则Ub折叠遵循具有中间体的扩散碰撞机制，其中许多中间体与在平衡中发现的中间体一致。折叠在中性pH值是一个连续的过程，与人口中间类似，在平衡采样。使用$P_{fold}$分析获得的过渡态结构是均匀的和球状的，其中大部分二级和三级结构是天然的。我们的许多发现不仅与实验一致，而且还提供了在标准实验中无法解决的缺失细节。

通过action的全局优化寻找主导转变途径

Finding dominant transition pathways via global optimization of action

我们提出了一种新的计算方法，EST-CSA，通过全局优化的Onsager-Machlup行动，使用构象空间退火方法的固定的初始和最终状态的多个反应途径进行采样。这种方法不仅成功地采样了最主要的反应途径，而且还采样了许多其他可能的反应途径，而无需对反应途径进行初始猜测。通过对一组路径进行交叉操作并保持采样路径的多样性，对路径空间进行有效采样。通过寻找丙氨酸二肽和己烷构象变化的途径来评估该方法的采样能力。基准测试结果表明，新方法识别的多个反应路径的秩序和跃迁时间分布与长分子动力学模拟结果吻合较好.我们还表明，最低的行动折叠途径的微型蛋白FSD-1确定的新方法是一致的，与以前的分子动力学模拟和实验。

Protein Folding from the Perspective of Chaperone Action

Predicting the three-dimensional (3D) functional structures of proteins remains an important computational milestone in molecular biology to be achieved. This feat is hinged on a clear understanding of the mechanism which proteins use to fold into their native structures. Since Levinthal's paradox, there has been a lot of progress in understanding this mechanism. Most of the earlier attempts were caught between assigning either hydrophobic interactions or hydrogen bonding as the dominant folding force. However, a consensus now seems to be emerging about hydrogen bonding being a stronger force.…

一个简单蛋白质折叠进化模型的渐近首中时

Asymptotic hitting time for a simple evolutionary model of protein folding

我们考虑两个版本的一个简单的进化算法模型蛋白质折叠温度为零：（1+1）-EA的LeadingOnes问题。在这个示意性模型中，蛋白质的结构，这是编码为长度为n的位串，通过顺序接触结合的随机途径演变到其天然构象。我们研究了平均情况下两种不同突变下首中时的渐近行为：一种是翻转比特串中随机选择的唯一比特，另一种是伯努利翻转比特串中的每个比特以概率c/n独立翻转。对于每个算法，我们证明了一个大数定律，一个中心极限定理，并比较两个模型的性能。

折叠的两个阶段：AI蛋白质折叠主干中的趋同机制

Two Stages of Folding: Convergent Mechanisms in AI Protein Folding Trunks

通过对ESMFold、OpenFold和Boltz-1的因果干预，发现蛋白质结构预测模型共享两阶段计算结构：早期块初始化成对生化信号，晚期块发展成对空间特征，且这些表示可跨模型线性对齐和替换。

Folding with a protein's native shortcut network

A complex network approach to protein folding is proposed. The graph object is the network of shortcut edges present in a native-state protein (SCN0). Although SCN0s are found via an intuitive message passing algorithm (S. Milgram, Psychology Today, May 1967 pp. 61-67), they are meaningful enough that the logarithm form of their contact order (SCN0_lnCO) correlates significantly with protein kinetic rates, regardless of protein size. Further, the clustering coefficient of a SCN0 (CSCN0) can be used to combine protein segments iteratively within the Restricted Binary Collision model to form the…

一组不同蛋白质的全原子从头折叠

All-atom ab initio folding of a diverse set of proteins

天然蛋白质折叠成一种独特的、以蛋白质为主导的状态。蛋白质折叠过程的模拟和天然折叠的预测是生物物理学中两个尚未解决的问题。在这里，我们展示了成功的全原子从头折叠的一组代表性的不同的蛋白质，使用最低限度的可转移能量模型，包括两体原子-原子相互作用，氢键，和一个本地序列的能量项，模型序列特异性链刚度。从随机卷曲开始，在大多数蛋白质的复制品交换蒙特卡罗（REMC）模拟过程中观察到类似天然的结构，无论其结构类别如何;最低能量结构接近天然-在2-6 A范围内均方根偏差（RMSD）。我们的研究结果表明，成功的全原子折叠的蛋白质链到其天然状态是由只有几个关键的能量项。

Pearl-Necklace-Like Local Ordering Drives Polypeptide Collapse

Collapse of the polypeptide backbone is an integral part of protein folding. Using polyglycine as a probe, we explore the nonequilibrium pathways of protein collapse in water. We find that the collapse depends on the competition between hydration effects and intra-peptide interactions. Once intra-peptide van der Waal interactions dominate, the chain collapses along a nonequilibrium pathway characterized by formation of pearl-necklace-like local clusters as intermediates that eventually coagulate into a single globule. By describing this coarsening through the contact probability as a function …

Choice of adaptive sampling strategy impacts state discovery, transition probabilities, and the apparent mechanism of conformational changes

Interest in equilibrium-based sampling methods has grown with recent advances in computational hardware and Markov state modeling (MSM) methods, yet outstanding questions remain that hinder widespread adoption. Namely, how do sampling strategies explore conformational space and how might this influence predictions? Here, we seek to answer these questions for four commonly used sampling methods: 1) a long simulation, 2) many short simulations, 3) adaptive sampling, and 4) FAST. We first develop a theoretical framework for analytically calculating the probability of discovering states and uncove…

蛋白质去折叠途径中的力依赖开关和过渡态运动

Force-dependent switch in protein unfolding pathways and transition state movements

尽管已知单结构域蛋白质通过平行途径折叠和展开，但在实验中很难证明这种预期。在src SH 3结构域上的单分子牵拉实验中获得的解折叠速率$k_\mathrm{u}(f)$作为力$f$的函数，在$\log k_\mathrm{u}(f)$图上显示向上的曲率。对于其他蛋白质的解折叠速率$k_\mathrm{u}([C])$也报告了类似的观察结果。这些发现意味着这些单结构域蛋白的解折叠涉及$f$或$[C]$从低值增加到高值时通路中的转换。我们提供了一个统一的理论证明，如果$\log k_\mathrm{u}$作为一个扰动的函数（$f$或$[C]$）表现出向上的曲率，那么潜在的能量景观必须是强多维的。使用分子模拟，我们提供了一个结构基础的开关的途径和戏剧性的转变过渡态系综（TSE）在src SH 3结构域作为$f$增加。我们发现，一个单一的点突变转移向上的曲率在$\log k_\mathrm{u}(f)$到一个较低的力，从而建立了底层折叠景观的延展性。我们的理论，适用于任何扰动，影响自由能的蛋白质线性，很容易解释运动的TSE在$β$ -三明治（I27）蛋白质和单链莫奈林作为变性剂浓度是不同的。我们预测，在激光光镊实验中可访问的力范围内，I27或其突变体的去折叠途径中应该有一个开关。

具有表观遗传重着色的Polymer模型揭示了染色质结构域从头建立和3D组织的途径

A Polymer Model with Epigenetic Recolouring Reveals a Pathway for the de novo Establishment and 3D Organisation of Chromatin Domains

发育中最重要的问题之一是表观遗传域如何在细胞内首先建立，然后维持。为了解决这个问题，我们提出了一个框架，耦合3D染色质折叠动力学，一个“仿形”过程建模的写作表观遗传标记。由于许多染色质内的相互作用是由桥接蛋白介导的，我们认为一个“双态”模型与两个表观遗传标记是相似的（无论是活跃或不活跃）之间的自吸引的相互作用。该模型显示了一个一阶样的过渡之间的肿胀，表观遗传紊乱，相，和一个紧凑的，表观遗传连贯，染色质球。如果自吸引强度超过阈值，染色质动力学就会变成玻璃状，相应的相互作用网络就会冻结。通过修改表观遗传的读写过程，根据更多的生物学启发的假设，我们的聚合物模型与concurrenting概括了超灵敏的反应表观遗传开关的扰动，并占多域构象，惊人地相似的拓扑关联域中观察到的真核染色体。

Modeling knotted proteins with tangles

Although rare, an increasing number of proteins have been observed to contain entanglements in their native structures. To gain more insight into the significance of protein knotting, researchers have been investigating protein knot formation using both experimental and theoretical methods. Motivated by the hypothesized folding pathway of $α$-haloacid dehalogenase (DehI) protein, Flapan, He, and Wong proposed a theory of how protein knots form, which includes existing folding pathways described by Taylor and Bölinger et al. as special cases. In their topological descriptions, two loops in an u…