Quantitative Protein Dynamics from Dominant Folding Pathways
我们发展了一个理论方法的基础上的蛋白质折叠问题的平衡随机动力学。在这个框架内，计算困难的存在大的时间尺度差距的蛋白质折叠问题被删除，并模拟整个反应的原子细节，使用现有的计算机变得可行。此外，这种形式主义提供了一个自然的框架，以调查折叠的物理和动力学方面之间的关系。例如，可以证明，为了在朗之万扩散下有很大的概率保持不变，自然状态必须以小的构象熵为特征。我们讨论如何确定最可能的折叠途径，以确定代表过渡态的配置和计算最可能的过渡时间。我们执行这些想法的说明性应用，研究丙氨酸二肽的构象演变，在一个全原子模型的基础上的经验GROMOS 96力场。
2007-01-18 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.QM
Complex folding pathways in a simple beta-hairpin
蛋白质折叠机制的确定对于理解可以传播阿尔茨海默病和克雅氏病等的拓扑变化至关重要。计算社区已经相当关注这个问题，然而，相关的时间尺度，通常在毫秒或更长的顺序，代表了一个艰巨的挑战。从长分子动力学（MD）模拟或系综动力学的从头算蛋白质折叠是不可行的，与普通的计算设施和新的技术必须引入。在这里，我们提出了一个详细的研究折叠的16个残基的β-发夹，描述了一个通用的能量模型，并使用激活松弛技术。从300 K时总共90条轨迹中，出现了三条折叠路径。所有这些都涉及完整的疏水和氢键相互作用的同时优化。前两个与之前理论研究观察到的结果密切相关。第三种途径，以前的全原子折叠，解折叠和平衡模拟从未观察到，可以描述为β折叠的一条链相对于另一条链的爬行运动。这种爬行运动表明，非天然相互作用可以发挥主导作用的二级结构的折叠。这些结果指向了一个比简单的β-发夹更复杂的折叠图。
2003-11-08 q-bio.BM
Characterization of Protein Folding by Dominant Reaction Pathways
我们评估最近开发的方法命名为显性反应途径（DRP）的可靠性，通过研究折叠的16个残基的β-发夹，在一个粗粒度的GO型模型。我们表明，DRP的预测与分子动力学模拟，在同一模型中进行的结果是定量一致的。另一方面，在DRP方法中，与时间尺度解耦相关的计算困难被严格地绕过。重要的过渡途径的分析支持的图片的β-发夹折叠，其中反应是由疏水簇的崩溃启动。
2008-06-23 cond-mat.soft q-bio.BM
Dominant Folding Pathways of a WW Domain
我们研究了WW结构域Fip35的折叠机制，使用一个现实的原子力场，通过应用主导反应途径（DRP）的方法。我们发现的证据存在两个折叠途径，这两个发夹的形成顺序不同。这一结果与WW结构域折叠动力学实验数据的分析和大规模分子动力学（MD）模拟的结果是一致的。在两个粗粒度模型中进行的自由能计算支持我们的结果的鲁棒性，并表明主导路径的定性结构主要由本机相互作用形成。在48个CPU上计算原子细节的折叠轨迹只需要大约一个小时。计算效率的提高为系统研究大量球状蛋白质的折叠途径打开了大门。
2011-11-15 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Polymer uncrossing and knotting in protein folding, and their role in minimal folding pathways
我们介绍了一种方法，用于计算在何种程度上链非交叉是重要的最有效的，最佳的轨迹或途径的蛋白质折叠。这涉及记录幽灵链的所有非物理交叉事件，并计算避免此类事件所需的最小非交叉成本。应用深度优先树搜索算法来找到折叠$α$、$β$、$α/β$和打结蛋白质的最小变换。在所有情况下，额外的非交叉/非交叉距离是幽灵链行进的总距离的一小部分。不同的结构类可以区分额外的不交叉距离的量，这种歧视的有效性进行了比较与其他序参数。可以看出，非交叉距离超过链长提供了结构和动力学类别之间的最佳区分。非交叉距离与链长的缩放意味着一个不可避免的交叉缠结为主的折叠机制足够长的链。我们进一步量化的最小折叠路径，通过收集的序列的uncrossing移动，这通常涉及腿，环，肘样uncrossing移动，并呈现这些移动的集合在展开的合奏作为一个多变换“对齐”。构建了共有最小途径，并示意性地显示了$α$、$β$和打结蛋白的代表性情况。重叠参数之间的途径定义，我们发现，$α$蛋白具有最小的重叠，表明不同的折叠途径，打结的蛋白质是高度约束，以遵循一个占主导地位的途径，和$β$蛋白介于两者之间。因此，我们已经展示了拓扑链约束如何在蛋白质折叠中诱导显性途径机制。
2012-11-30 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
The Energy Landscape, Folding Pathways and the Kinetics of a Knotted Protein
的折叠路径和速率系数的打结蛋白质的折叠计算的势能函数具有最小的能量挫折。采用离散路径采样方法构建了动力学跃迁网络，并通过构造不连通图对势能面进行了可视化。由于拓扑结构的限制，地势低洼的部分的景观由三个不同的区域，对应于本地打结状态和配置的N-或C-末端尚未折叠成结。从变性状态的最快折叠途径表现出结的N-末端部分的早期形成和C-末端并入的速率决定步骤。因此，N-末端打结且C-末端游离的低位最小值构成了该模型的非途径中间体。N-和C-末端插入到结中发生在折叠过程的后期，产生大的能量势垒，其是折叠过程中的速率限制步骤。当与类似长度的其他蛋白质折叠蛋白质相比时，该系统折叠慢六个数量级。
2010-07-02 cond-mat.soft q-bio.BM
The coarse-grained HiRE-RNA model for de novo calculations of RNA free energy surfaces, folding pathways and complex structure prediction
HiRE-RNA是一种简化的粗粒度RNA模型，用于预测平衡构型、动力学和热力学。使用一组减少的粒子和详细的相互作用占碱基配对和堆叠，我们表明，非典型和多个碱基的相互作用是必要的，以捕捉复杂的RNA的全部物理行为。在本文中，我们给出了一个完整的帐户的模型，我们目前的结果上的折叠，稳定性和自由能表面的16个系统，12至76个核苷酸的日益复杂的架构，从单体到二聚体，共使用850 $μ$ s的模拟时间。
2015-03-09 q-bio.BM
Low energy pathways for reproducible in vivo protein folding
选择两种蛋白质，一种主要属于α类，另一种属于α/β类，以测试蛋白质折叠的动力学机制。应用靶向分子动力学从两种明确定义的初始构象开始产生这两种蛋白质的折叠途径：完全延伸的构象和α-螺旋构象。结果表明，对于这两种蛋白质的α-螺旋初始构象提供了整体较低的能量途径的天然状态。对于α/β蛋白，30%（40%）的来自初始α-螺旋（完全延伸）结构的途径导致未缠结的天然折叠，通过引入明确的中间结构，成功率可以增加到85%。这些结果为寻找蛋白质折叠问题的解决方案开辟了一个新的方向，详细内容将在最后介绍。
2011-01-03 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
A topological selection of folding pathways from native states of knotted proteins
了解蛋白质中结的生物学功能及其折叠过程是生物学中一个开放且具有挑战性的问题。最近的研究通过使用称为knotoids的拓扑对象分析蛋白质平面投影的分布来对打结蛋白质的拓扑和几何进行分类。我们的方法与相同的拓扑结构的蛋白质的分析，通过引入一个拓扑启发的统计度量之间的knotoid分布。我们检测三叶草蛋白质之间的几何差异，通过表征它们的纠缠，我们恢复聚类序列相似性。通过直接观察其天然状态的几何形状和拓扑结构，我们能够探测形成开放式三叶结的蛋白质的不同折叠途径。有趣的是，我们的管道揭示了浅结碳酸酐酶的折叠途径涉及双环结构的创建，与之前观察到的深结三叶蛋白不同。我们用分子动力学模拟验证了这一点。
2021-04-21 math.GT q-bio.BM
The limited role of non-native contacts in folding pathways of a lattice protein
蛋白质能量学模型忽略了天然状态下不相邻的氨基酸之间的相互作用，例如Go模型，编码或支持了许多关于蛋白质折叠的有影响力的想法。这种简化隐含着一个从未在广泛背景下进行过批判性评估的关键假设：蛋白质折叠的详细机制不会受到非天然接触的偏见，通常被想象为序列设计和/或拓扑结构的结果。在这里，我们提出，使用计算机模拟的一个良好的研究晶格杂聚物模型，第一次系统的测试，这种经常假设的对应关系在统计上显着的范围内的数十万个氨基酸序列，并伴随着不同的折叠途径。通过一种新的指纹折叠轨迹的手段，我们的研究揭示了一个深刻的不敏感的顺序，其中本地接触积累到非本地的相互作用的省略。与传统思维相反，这种鲁棒性并不来自拓扑限制，也不依赖于折叠速率。相反，我们发现，在区分拓扑路径的关键因素是异质性的本地接触能。我们的研究结果挑战了传统的思维序列设计和蛋白质折叠的自由能景观之间的关系，并有助于证明广泛使用的Go样模型来仔细研究真实蛋白质的详细折叠机制。
2009-01-21 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Network Structure of Protein Folding Pathways
经典的蛋白质折叠方法受统计力学的启发，通过使用有效坐标来避免构象空间的高维结构。在这里，我们介绍了一个网络的方法来捕捉构象空间的结构的统计特性。构象被表示为网络的节点，而链接是通过围绕化学键的基本旋转的过渡。多肽链的自我回避在构象网络中引入了度相关性，这反过来又导致了能量景观相关性。折叠可以解释为构象网络上的有偏随机游走。我们发现，折叠路径沿能量梯度组织成无标度网络，从而解释了以前的观察通过分子动力学模拟。我们还表明，这些能源景观的相关性是必不可少的恢复所观察到的连通性指数，这属于一个不同的普适性类比随机能量模型。此外，我们预测，指数，因此折叠网络的结构在高温下从根本上改变，我们的模拟验证的AK肽。
2007-05-07 q-bio.BM q-bio.MN
Folding Pathways of Prion and Doppel
朊病毒蛋白的稳定性和折叠特性的各种残基的位置的相关性进行了研究，通过使用分子动力学模拟的模型，利用拓扑结构的天然状态。在我们的分析中，发现最相关的位点与已知与朊病毒疾病遗传形式的觉醒相关的单点突变（由从细胞到羊瘙痒病亚型的构象变化引起）之间存在高度显著的相关性。通过比较共享非常相似的自然状态拓扑结构的朊病毒和doppel（一种新发现的蛋白质）的折叠过程，提供了对构象变化的相当深入的了解：前者的折叠途径可以分为两个主要类别，根据这些类别，三级结构接触首先形成在通往自然状态的途中。对于后者，只有一类途径通向自然状态。我们的结果是一致的，并支持最近的实验发现，doppel缺乏瘙痒病亚型，这种显着不同的行为的结果，在该地区的差异含有两个$β-$链和干预螺旋。
2002-01-14 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Thermal Folding and Mechanical Unfolding Pathways of Protein Secondary Structures
通过类GO模型的分子动力学模拟研究了二级结构的机械拉伸。力-位移曲线作为牵引装置的刚度和速度的函数进行了研究。拉伸事件的连续性，如通过接触破裂的顺序所测量的，与热折叠和展开期间的事件序列进行比较。发现$α$ -螺旋和$β$ -发夹结构存在相反的交叉相关性。在两个$α$ -螺旋的串联中，两个组成螺旋几乎同时解开。同时与顺序解开的重复单元的一个简单的条件。
2001-12-11 cond-mat.soft q-bio.BM
Folding Pathways of a Knotted Protein with a Realistic Atomistic Force Field
我们报告的原子模拟折叠的天然打结的蛋白质，MJ 0366，基于一个现实的力场。据我们所知，这是第一次报道的努力，其中一个现实的力场是用来调查复杂的天然拓扑结构的蛋白质的折叠途径。通过使用显性反应途径方案，我们收集了大约30个成功的折叠轨迹的82个氨基酸长三叶结蛋白。尽管它们的初始展开构型不同，但这些轨迹通过一系列非常相似的步骤达到天然打结状态。特别地，发现打结基本上通过穿线机制发生，涉及C-末端通过在早期阶段形成天然β-折叠所产生的开放区域。在MJ 0366折叠模拟中，使用简化的以本地为中心的模型，没有观察到通过穿线机制打结的优势。这指出了以前未被充分认识的协同氨基酸相互作用的作用，包括非天然的，在帮助接触形成的适当顺序，以实现打结。
2013-02-08 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
More sophisticated is not always better: comparison of similarity measures for unsupervised learning of pathways in biomolecular simulations
University of Freiburg（弗赖堡大学）
本文比较了四种相似性度量在生物分子模拟路径无监督学习中的性能，发现复杂度量并非总是更优，欧氏距离在部分系统中既高效又能满足需求。
2025-11-13 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.comp-ph
RNA Folding Pathways in Stop Motion
我们介绍了一种预测RNA折叠途径的方法，并将其应用于最重要的RNA四环。该方法是基于这样的想法，即从高分辨率晶体结构中提取的三维碎片的集合是异质的，足以描述亚稳态以及中间状态。首先通过对一组RNA四核苷酸的可用溶液NMR数据进行定量比较来验证这些集合。值得注意的是，协议是更好的一个通过比较NMR与广泛的全原子分子动力学模拟。然后，我们提出了一个基于扩散映射和马尔可夫模型的程序，使人们有可能获得反应途径和它们的相对概率片段合奏。这种方法被应用到研究的螺旋到环的折叠途径的所有四环从GNRA和UNCG家庭。结果给出了详细的见解折叠机制，与现有的实验数据兼容，并澄清了在以前的模拟研究中观察到的中间状态的作用。该方法是计算成本低，可用于研究任意的构象转变。
2016-03-29 physics.bio-ph physics.chem-ph physics.comp-ph
Monovalent ions modulate the flux through multiple folding pathways of an RNA pseudoknot
RNA假结（PKs）是核糖核酸（ribozyme）和核糖核蛋白（ribonucleoprotein）复合物的最小三级结构基序，其功能由其结构、稳定性和动力学决定。因此，重要的是要阐明其热力学/折叠机制的一般原则。在这里，我们结合实验和模拟来研究VPK假结的折叠/展开途径，VPK假结是参与核糖体移码的小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）PK的变体。荧光核苷酸类似物（2-氨基嘌呤和pyrrolocytidine）放置在不同的茎/环的PK位置，激光温度跳跃的方法作为本地探针，使我们能够监测组装的顺序VPK与两个螺旋具有不同的内在稳定性。实验和分子模拟表明，在50 mM KCl的优势折叠途径人口只有更稳定的部分折叠的发夹。随着盐浓度的增加，平行折叠途径出现，涉及不太稳定的发夹结构作为替代中间体。值得注意的是，通道之间的通量由离子强度调制。这些发现支持了PK结构形成的顺序由发夹的相对稳定性决定的原理，发夹的相对稳定性可以通过序列变异或盐浓度来改变。我们的研究不仅明确地表明，PK折叠的平行途径，但也建立了定量描述的RNA自组装需要一个协同的实验和模拟相结合。
2017-10-18 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
New force replica exchange method and protein folding pathways probed by force-clamp technique
我们发展了一种新的扩展的副本交换方法来研究在外力存在下的系统的热力学。我们的想法是基于不同力副本之间的交换来加速平衡过程。我们已经表明，单个泛素的重折叠途径取决于其末端被固定。如果N-末端是固定的，那么折叠途径与两个末端都是自由的情况相比是不同的，但是固定C-末端不会改变它们。令人惊讶的是，我们发现锚定末端不影响三结构域泛素的单个二级结构的途径，表明多结构域构建的重要作用。因此，力钳实验，其中蛋白质的一端保持固定，可以探测一个单一的自由端泛素的重折叠途径，如果一个人使用多聚泛素或一个单一的结构域与C-末端锚定。然而，它表明，锚定一端不影响的肌联蛋白结构域I27的重折叠途径，和力钳光谱总是能够预测折叠测序的这种蛋白质。得到了泛素解折叠屏障的合理估计。发现Lys48残基与泛素C-末端的连接对过渡态沿末端到末端距离反应坐标的位置有显著影响，但多结构域结构使过渡态几乎不变。我们已经发现，在恒速力拉动模拟的力-延伸曲线中的最大力非线性地依赖于温度。然而，对于一些狭窄的温度区间，这种依赖性变成线性的，在最近的实验中已经观察到。
2007-11-16 q-bio.BM
Multidimensional persistence in biomolecular data
持久同源性已经成为大数据（包括生物分子数据）拓扑简化的流行技术。多维持久性在弥合几何和拓扑之间的鸿沟方面有着相当大的希望。然而，其实用和坚固的结构一直是一个挑战。我们介绍了两类多维持久性，即伪多维持久性和多尺度多维持久性。前者是通过对高维数据（例如来自分子动力学或偏微分方程的结果）重复应用持久同源过滤而产生的。后者是通过各向同性和各向异性的尺度，创造新的simiplicial复合体和相关的拓扑空间。通过蛋白质折叠、蛋白质柔性分析、冷冻电子显微镜数据的拓扑去噪和纳米颗粒的尺度依赖性，证明了所提出的拓扑方法的实用性、鲁棒性和效率。在多维持久性中观察到部分折叠蛋白质与未折叠蛋白质之间的拓扑转变。通过Laplace-Beltrami流实现噪声拓扑特征和分子拓扑指纹的分离。多尺度多维持久同源性揭示了Betti-0不变量的相对局部特征和Betti-1和Betti-2不变量的相对全局特征。
2014-12-24 q-bio.BM
Folding is Not Required for Bilayer Insertion: Replica Exchange Simulations of an a-Helical Peptide with an Explicit Lipid Bilayer
我们实现了副本交换分子动力学算法来研究模型肽（WALP-16）与明确表示的DPPC膜双层的相互作用。我们观察到WALP-16自发地、无偏地插入DPPC双层中，并且其折叠成具有跨双层取向的α-螺旋。我们观察到，插入到DPPC双层的肽的二级结构形成之前。尽管肽具有在DPPC/水系统的界面区域中形成部分螺旋结构的一些倾向，但这种状态不是生产性中间体，而是WALP-16插入的非途径陷阱。平衡模拟表明，所观察到的插入/折叠途径反映了平均力（PMF）的潜力。计算了该PMF的热力学和熵贡献，表明WALP-16的表面结合构象的能量明显低于其他构象，并且WALP-16插入到没有规则二级结构的双层中在热力学上是不利的，为5-10 kcal/mol/残基。观察到的插入/折叠途径不同意占主导地位的概念模型，这是一个表面结合的螺旋是一个强制性的中间插入的α-螺旋肽到脂质双层。在我们的模拟中，观察到的插入/折叠途径是有利的，因为当非结构化的WALP-16肽进入脂质双层内部时，系统熵会大幅增加（> 100 kcal/mol）。插入/折叠的途径，是最低的自由能依赖于敏感的近取消的大熵和熵的条款。这表明内在膜肽可能具有多种插入/折叠行为，这取决于所考虑的肽和脂质的确切系统。
2004-10-29 q-bio.BM
Molecular Dynamics Studies on HIV-1 Protease: Drug Resistance and Folding Pathways
对HIV-1蛋白酶的耐药性涉及蛋白质中多个突变的积累。在这里，我们调查这些突变的作用，通过使用分子动力学模拟，利用自然状态的拓扑结构在折叠过程中的影响。我们的计算表明，有助于FDA批准的药物的表型耐药的网站是部分折叠状态的稳定性最敏感的位置之一，并应在折叠过程中发挥相关作用。此外，在药物治疗下突变的氨基酸位点之间的关联显示出统计学相关性。临床数据和我们的计算之间惊人的相关性表明了一种新的方法来设计药物，以结合不仅对蛋白质功能而且对折叠至关重要的区域。
2001-01-16 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Dominant folding pathways of a peptide chain, from ab-initio quantum-mechanical simulations
使用主导反应途径方法，我们进行了从头计算的量子力学模拟的构象转变的肽链。我们提出的方法使得有可能调查这些系统的平衡动力学，而不诉诸于分子力场的经验表示。它还允许研究涉及电子结构重排的罕见跃迁。通过比较从头算模拟的结果与采用标准力场得到的结果，我们讨论了它的能力来描述非平衡动力学的构象转变。
2010-07-29 cond-mat.soft cond-mat.str-el q-bio.BM
Dominant Pathways in Protein Folding
我们提出了一种方法来研究蛋白质折叠的动力学在很长的时间尺度和动力学的基础上形成的二级和三级结构在整个反应。该方法是基于热扩散和量子扩散之间的正式类比：通过写的福克-普朗克方程的时间演化的蛋白质在粘性热浴中的路径积分的解决方案，我们推导出一个汉密尔顿-雅可比变分原理，我们能够计算最可能的折叠路径。该方法适用于折叠的Villin头子域，在框架中的一个去模型。我们已经发现，在这个模型中，过渡发生通过一个初始的崩溃阶段驱动的起始线圈配置和后来的重排阶段，在二级结构的形成和所有计算的路径显示出很强的相似性。这种方法是完全通用的，不需要任何反应坐标的先验知识，并代表了一个有效的工具来执行从头计算模拟的整个折叠过程与现有的计算机。
2006-07-27 cond-mat.soft hep-ph q-bio.BM
Towards protein folding pathways by reconstructing protein residue networks with a policy-driven model
本文提出了一种利用合适节点选择和边恢复策略重建蛋白质残基网络的方法，该方法在52种二态折叠蛋白和21种多态折叠蛋白中与已发表的折叠速率强相关，为蛋白质折叠建模提供了新的视角。
2026-04-06 cs.LG q-bio.BM
Elucidation of the disulfide folding pathway of hirudin by a topology-based approach
介绍了含二硫键蛋白质折叠的理论模型。该模型利用本土国家的知识，有利于逐步建立本地的相互作用。与基于天然拓扑结构的传统方法不同，并非所有天然键都以相同的方式处理;特别是，引入合适的能量项来解释二硫键的特殊强度（无论它们是否是天然的）以及它们经历分子内重排的能力。因此，该模型具有必要的最小成分，调查的重折叠过程是否发生通过部分结构化的中间体与天然或非天然二硫键的争议问题。这一策略适用于上下文的特别利益，水蛭素，凝血酶特异性蛋白酶抑制剂，其中冲突的折叠途径已被提出的再折叠过程。我们发现，模型中只有两个参数（温度和二硫化物强度）可以进行调整，以再现一组实验的物种之间的过渡与不同数量的形成二硫化物。然后使用该模型来提供折叠过程的特征以及参与水蛭素重折叠限速步骤的物种的详细描述。
2003-02-28 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
CONFIDE: Hallucination Assessment for Reliable Biomolecular Structure Prediction and Design
CONFIDE通过结合能量和拓扑视角，提升AlphaFold3等模型的可靠性，显著提高分子结构预测质量评估，并拓展至多种药物设计任务。
2025-11-20 cs.AI q-bio.BM
Mechanically probing the folding pathway of single RNA molecules
我们从理论上研究了单个RNA分子的机械拉伸变性，重点是分子波动中的（非）折叠途径的签名。我们的模型描述了核苷酸之间的相互作用，将实验确定的RNA二级结构的自由能规则，而外部的单链区域被建模为自由连接的链。对于示例性RNA序列（发夹和嗜热四膜虫I组内含子），我们计算了当分子通过在相对端上拉动而展开时端到端距离的准平衡波动。与平均准平衡力延伸曲线不同，这些波动揭示了单个结构元素展开的清晰特征。我们发现，这些签名的分辨率取决于测力装置的弹性常数，最佳值介于非常刚性和非常软之间。我们将我们的结果与Liphardt等人[Science 292，733-737（2001）]最近的实验进行了比较和关联。
2003-01-02 cond-mat.soft q-bio.BM
Estimation of protein folding probability from equilibrium simulations
相似结构具有相似折叠概率（$p_{fold}$）的假设自然导致了一种程序，该程序针对沿着结构化肽或蛋白质的平衡折叠-解折叠轨迹保存的每个快照来评估$p_{fold}$。该过程利用结构上均匀的聚类，不需要任何额外的模拟。它可用于检测多重折叠途径，如通过隐式溶剂分子动力学模拟研究的三链反平行$β$ -折叠肽所示。
2005-03-10 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.QM
Ab Initio Nucleic Acid Folding Simulations Using a Physics-Based Atomistic Free Energy Model
进行核酸折叠的全分辨率原子模拟一直是生物分子建模的挑战。了解核酸如何折叠以及它们在展开和再折叠时如何在不同折叠结构之间转换对生物学具有重要意义。本文报道了DNA反向重复序列从头折叠的理论模型和计算机模拟。该配方是基于通过链闭合的糖-磷酸骨架的全原子构象模型，并且它结合了三个主要的分子水平驱动力-碱基堆积，反离子诱导的骨架自相互作用和碱基配对-通过单独的分析理论，旨在捕获和再现溶剂的影响，而无需在模拟中明确的水和离子。为了加快计算吞吐量，一个混合的数值/分析算法计算的骨干构象体积被纳入到Monte Carlo模拟，并采用特殊的随机采样技术，以实现所需的计算效率从头开始折叠核酸。本文介绍了实施细节，基准测试结果和这种方法的优点和技术挑战。
2022-01-24 q-bio.BM
Decoding How Proteins Fold
IMASL-CONICET, Universidad Nacional de San Luis（圣路易斯国立大学国家科学和技术研究委员会固体物质研究所）
本文基于最小作用原理，解析蛋白质折叠的机制，揭示氨基酸序列与环境如何编码折叠路径及三维结构，解答Levinthal悖论。
2026-01-10 q-bio.BM
Self Consistent Path Sampling: Making Accurate All-Atom Protein Folding Simulations Possible on Small Computer Clusters
我们引入了一个强大的迭代算法来计算蛋白质折叠途径，与现实的全原子力场。使用的路径积分形式主义，我们明确推导出一个修改后的Langevin方程直接采样的反应途径的合奏，指数降低模拟热激活转换的成本。该算法还产生一个严格的随机估计的反应坐标。在一个简单的玩具模型上说明了这种方法后，我们成功地验证了它对超长平原MD蛋白质折叠模拟的结果，快速折叠蛋白质（Fip 35），这是在安东超级计算机上进行的。使用我们的算法，计算这种蛋白质的折叠轨迹只需要1000个核心小时，甚至可以在桌面工作站上进行计算。
2017-05-05 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Consensus for the Fip35 folding mechanism?
计算能力和模拟程序的最新进展最终提供了第一个具有全原子描述的小蛋白质可逆折叠的例子。但是，掌握了这个过程的原子论细节并不能直接解释这个机制。对于Fip 35 WW-domain的情况，其中多个100 μs长轨迹可从D. E.萧氏研究，不同的解释出现。其中有些是相互矛盾的，而另一些则是定性一致的。在这里，我们提出了一个基于网络的分析相同的数据，通过查看传统的序参量的局部波动折叠。我们发现折叠通过两个主要途径发生，一个几乎是另一个的四倍。每个途径都涉及与天然构型的两个发夹中的一个形成中间体。我们的结果与最先进的反应坐标优化程序的定量协议，以及与其他马尔可夫状态模型和不同的模拟方案的定性协议提供了强有力的证据，多个折叠途径的情况下，中间体的存在。
2013-04-22 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph physics.chem-ph
Interface-Driven Peptide Folding: Quantum Computations on Simulated Membrane Surfaces
本研究扩展现有量子计算算法，预测抗菌肽在类似脂质膜的亲水-疏水界面上的最佳构象，无需增加量子比特，展示了量子计算在复杂生物分子过程建模中的潜力。
2024-01-10 physics.bio-ph q-bio.BM quant-ph
Variational embedding of protein folding simulations using gaussian mixture variational autoencoders
Department of Chemical and Biomolecular Engineering, University of Maryland（马里兰大学化学与生物分子工程系）
利用分子动力学模拟对生物分子进行构象采样通常会产生大量的高维数据，这使得难以使用常规分析技术进行解释。因此，需要采用简化方法来提取有用的相关信息。在这里，我们设计了一个机器学习方法，高斯混合变分自动编码器（GMVAE），可以同时进行降维和聚类的生物分子构象在无监督的方式。我们表明，GMVAE可以学习的自由能景观的蛋白质折叠高度分离的集群，对应于亚稳态折叠过程中的代表性降低。由于GMVAE使用混合高斯作为先验，它可以直接承认蛋白质折叠自由能景观的多流域性质。为了使模型端到端可微，我们使用Gumbel-softmax分布。我们在三个长时间尺度的蛋白质折叠轨迹上测试了该模型，并表明GMVAE嵌入类似于折叠漏斗，折叠状态沿着漏斗向下，展开状态在漏斗路径的外部。此外，我们表明，GMVAE的潜空间可用于动力学分析，并且建立在这种嵌入上的马尔可夫状态模型产生的折叠和展开时间尺度与其他严格的动力学嵌入非常一致例如时间独立分量分析（TICA）。
2021-08-27 cs.LG physics.comp-ph q-bio.BM
Variational Scheme to Compute Protein Reaction Pathways using Atomistic Force Fields with Explicit Solvent
我们引入了一个变分近似的微观动力学罕见的构象转变的大分子。在这个框架内，它是可能的模拟在一个小型计算机集群反应复杂的蛋白质折叠，使用最先进的全原子力场在明确的溶剂。我们测试这种方法对分子动力学（MD）模拟的折叠的α-和β-蛋白质进行相同的全原子力场上的安东超级计算机。我们发现，我们的方法产生的结果与MD模拟一致，在一个数量级较小的计算成本。
2015-02-18 cond-mat.soft q-bio.BM
Dissecting Ubiquitin Folding Using the Self-Organized Polymer Model
利用带有侧链的粗粒自组织聚合物模型，研究了泛素（Ub）在低pH和中性pH以及不同温度下的折叠行为.计算出的回转半径，显示出显着的变化与pH值，是在良好的协议与散射实验。在$T_m$乌布折叠在一个两个状态的方式在低和中性pH值。聚类分析的构象采样在平衡折叠轨迹在$T_m$，折叠和展开状态之间的多个过渡，显示了一个网络的亚稳态连接的本地和展开状态。在低pH和中性pH下，Ub以高概率通过一组优选构象折叠，导致pH依赖性显性折叠途径。折叠动力学表明，在低pH值下的Ub组装发生的多个途径，涉及的成核崩溃和扩散碰撞机制的组合。Ub折叠的机制取决于负责建立长距离接触和Ub崩溃的关键二级结构元件的稳定性。如果这些元素的稳定性是边缘的，成核崩溃机制成立，在高温下的情况下。如果与这些结构化微区相关的寿命是数百个$μsec$的数量级，则Ub折叠遵循具有中间体的扩散碰撞机制，其中许多中间体与在平衡中发现的中间体一致。折叠在中性pH值是一个连续的过程，与人口中间类似，在平衡采样。使用$P_{fold}$分析获得的过渡态结构是均匀的和球状的，其中大部分二级和三级结构是天然的。我们的许多发现不仅与实验一致，而且还提供了在标准实验中无法解决的缺失细节。
2015-07-08 q-bio.BM
Master equation of proteins in interaction with implicit or explicit solvent
在晶格模型上对蛋白质折叠的理论研究依赖于这样一个假设，即氨基酸附近的水在整个折叠过程中始终处于热平衡。在这个框架内，它一直被认为是平衡外的属性，如折叠时间，可以等同地从一个平均超过一个集合的轨迹的蛋白质与水描述eitherexplanary或通过一个平均场的方法进行评估。为了批判性地评估这一假设，我们建立了一个蛋白质与水分子相互作用的二维晶格模型，该模型可以采用各种构象。这种微观描述的溶剂已被用来进一步推导出一个有效的模型，平均超过所有的自由度的溶剂。在热平衡下，这两种描述是严格等价的，预测了相同的蛋白质折叠构象。该模型允许使用与两种溶剂描述相关的主方程精确计算一些弛豫性质。与折叠途径相关的动力学模式是显著不同的。在这项工作中，我们证明，一个有效的描述溶剂不能正确地描述蛋白质的折叠途径。微观溶剂模型，正确地描述了微观路线，似乎是唯一的候选人研究折叠动力学。
2012-02-03 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Towards a Benchmark for Markov State Models: The Folding of HP35
University of Freiburg（弗赖堡大学）
本文探讨将基于HP35折叠的马尔可夫状态模型作为基准，通过比较不同特征组合、降维和聚类方法测试其鲁棒性，揭示折叠关键特征及模型工作流程要点。
2023-06-23 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Hairpins Participating in Folding of Human Telomeric Sequence Quadruplexes Studied by Standard and T-REMD Simulations
DNA G-发夹是参与人端粒鸟嘌呤四链体（GQ）折叠的潜在关键结构。我们通过从折叠态开始的标准MD模拟和从未折叠态开始的长T-REMD，累积约130 μs的原子模拟来研究它们的性质。反平行G-发夹应该在折叠的所有阶段自发形成，以支持横向和对角环，它们之间有亚μs尺度的重排。我们发现没有明确的倾向直接折叠成特定的GQ拓扑结构与特定的顺/反模式。我们的关键预测源于T-REMD是一个理想的未折叠的合奏完整的GQ序列填充所有4096顺/反组合的四个G-伸展。模拟可以提出理想化的折叠途径，但我们解释说，这种少数国家的途径可能是误导。在现有的实验数据的背景下，模拟强烈表明，GQ折叠可以最好地理解的动力学分区机制与一组深竞争的最小值的折叠景观，只有一小部分的分子直接折叠到本机倍。景观应进一步包括非特异性的崩溃过程，其中分子通过扩散和连续的随机罕见跃迁移动，这可能，例如，螺旋桨的结构
2015-09-22 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Multi-Dimensional Theory of Protein Folding
以蛋白质多个区域的结构序参数为多个坐标，建立了蛋白质折叠自由能面的多维表示理论。折叠的各种情况下进行分类的各个区域内的协同性和多个区域之间的相互作用，从而获得的分类是用来分析几个例子蛋白质的折叠过程。利用基于结构的Hamilton模型，对核糖体蛋白S6、src-SH 3结构域、CheY、barnase和BBL结构域进行了二维解析.扩展到更高的维度表示导致折叠过程的更精细的描述。Barnase，NtrC和锚蛋白重复蛋白的三维表示进行了检查。多维表示使我们能够直接解决折叠途径，中间体和过渡态的问题。
2009-02-13 cond-mat.dis-nn q-bio.BM
Accurate Machine Learned Quantum-Mechanical Force Fields for Biomolecular Simulations
Google Research（谷歌研究院）；Technische Universität Berlin（柏林工业大学）；University of Luxembourg（卢森堡大学）；Korea University（高丽大学）；Max Planck Institute for Informatics（马克斯·普朗克信息学研究所）；Berlin Institute for the Foundations of Learning and Data（柏林学习与数据基础研究所）
分子动力学（MD）模拟允许对化学和生物过程的原子见解。精确的分子动力学模拟需要计算量很大的量子力学计算，实际上仅限于短时间尺度和少数原子。对于较大的系统，使用有效的，但可靠性低得多的经验力场。最近，机器学习力场（MLFF）作为执行MD模拟的替代手段出现，在数量级加速下提供与从头算方法相似的精度。到目前为止，MLFF主要捕获小分子或周期性材料中的短程相互作用，这是由于构建模型和获得大分子可靠参考数据的复杂性增加，其中长程多体效应变得重要。这项工作提出了一种通用的方法来构建准确的MLFF的大规模分子模拟（GEMS）的训练上的“自下而上”和“自上而下”的不同大小的分子片段，从中可以了解相关的物理化学相互作用。GEMS被应用于研究丙氨酸基肽和46-残基蛋白质crambin在水溶液中的动力学，允许在基本上从头算质量的纳秒尺度的MD模拟> 25 k原子。我们的研究结果表明，肽和蛋白质的结构基序比以前认为的更灵活，这表明从头计算的准确性模拟可能是必要的，以了解动态的生物分子过程，如蛋白质（错误）折叠，药物-蛋白质结合，或变构调节。
2022-05-17 cs.LG physics.chem-ph q-bio.BM
Computational Explorations in Biomedicine: Unraveling Molecular Dynamics for Cancer, Drug Delivery, and Biomolecular Insights using LAMMPS Simulations
本文综述了LAMMPS分子动力学模拟在蛋白质折叠、药物设计、生物材料和细胞过程等生物医学研究中的应用、贡献、挑战及未来方向。
2024-09-04 q-bio.BM
Frictional Effects on RNA Folding: Speed Limit and Kramers Turnover
我们研究了摩擦对人端粒酶发夹（hTR HP）和甜菜西部黄色病毒（BWYV PK）的H型假结的折叠速率的影响，使用模拟的三个相互作用位点（TIS）模型的RNA。从TIS模型模拟，使用温度副本交换模拟计算的热容量，再现几乎定量的可用实验数据的hTR HP。BWYV PK的相应结果用作预测。我们计算了折叠率（$k_\mathrm{F}$）从100多个折叠轨迹的每个值的溶剂粘度（$η$），固定盐浓度为200 mM。通过使用理论估计（$\propto$ $\sqrt{N}$，其中$N$是核苷酸的数目）用于折叠自由能垒，两种RNA的$k_\mathrm{F}$数据使用一维Kramers理论定量拟合，其中两个参数指定未折叠盆地和屏障顶部中的曲率。在高摩擦机制（$η\gtrsim10^{-5}\,\textrm{Pa\ensuremath{\cdot}s}$）中，对于HP和PK，$k_\mathrm{F}$随$1/η$降低，而在低摩擦机制中，$k_\mathrm{F}$值随$η$增加而增加，导致在中等粘度（$\sim10^{-6}\,\textrm{Pa\ensuremath{\cdot}s}$）下的最大折叠速率，这是Kramers周转。拟合结果表明，水粘度下RNA折叠的速度极限在1 ~ 4 $\mathrm{μs}$之间，这与我们以前的理论预测以及几个单分子实验的结果一致.两种RNA构建体通过平…
2018-09-14 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Mechanical unfolding and refolding pathways of ubiquitin
利用蒙特卡罗模拟研究了二变量围棋模型中泛素的机械去折叠和重折叠。验证了时间常数对力的指数依赖性，并计算了折叠和展开长度，与实验结果吻合良好。此外，该模型表现出中间动力学状态，在实验中观察到。展开和再折叠的途径和中间状态，通过跟踪单个二级结构元素，是与以前的全原子模型的模拟和实验观察到的步长一致。
2008-04-22 cond-mat.soft q-bio.BM
Folding PDZ2 domain using the Molecular Transfer Model
分子模拟的一个主要挑战是描述蛋白质的变性剂依赖性折叠，以便与\it体外实验进行直接比较。我们使用的分子转移模型，这是目前唯一的方法，实现这一目标，虽然现象，定量描述尿素依赖性折叠的PDZ结构域，这起着重要的作用，在分子识别和信号。实验表明，尿素依赖的解折叠速率的PDZ 2域表现出向下的曲率在高尿素浓度，这已被解释为调用的存在下，稀疏的高能量中间体。模拟使用的MTM和一个粗粒度的模型PDZ 2被用来显示，中间体，它有一些类似天然的字符，是存在于平衡中存在和不存在尿素。自由能分布表明，有两个障碍分开的折叠和未折叠状态。使用$P_{fold}$方法确定的过渡态系综的结构（$TSE1$分离未折叠的，$I_{EQ}$和$TSE2$分离$I_{EQ}$和天然状态）表明，$TSE1$被扩展; $TSE2$和天然样。折叠轨迹显示PDZ 2以平行路线折叠。在一个途径中，折叠仅通过$I_1$发生，其类似于$I_{EQ}$。在构成第二途径的一部分轨迹中，折叠通过$I_{1}$和动力学中间体的组合发生。在天然条件下，未折叠状态的回转半径（$R_g^{U}$）更紧凑（$\sim$ 9\%）。$R_g^{U}$的减少发生在时间尺度上，其数量级为最大$\sim$ 20 $μs$。$R_g^{U}$的适度降低和快速塌陷表明，需要高的空间和时间分辨率来检测有限大小的蛋白质中的压实。
2016-01-16 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Asymptotic hitting time for a simple evolutionary model of protein folding
我们考虑两个版本的一个简单的进化算法模型蛋白质折叠温度为零：（1+1）-EA的LeadingOnes问题。在这个示意性模型中，蛋白质的结构，这是编码为长度为n的位串，通过顺序接触结合的随机途径演变到其天然构象。我们研究了平均情况下两种不同突变下首中时的渐近行为：一种是翻转比特串中随机选择的唯一比特，另一种是伯努利翻转比特串中的每个比特以概率c/n独立翻转。对于每个算法，我们证明了一个大数定律，一个中心极限定理，并比较两个模型的性能。
2003-08-25 math.PR q-bio.BM
Choice of adaptive sampling strategy impacts state discovery, transition probabilities, and the apparent mechanism of conformational changes
随着计算硬件和马尔可夫状态建模（MSM）方法的最新进展，对基于平衡的采样方法的兴趣有所增长，但仍然存在一些悬而未决的问题，阻碍了广泛采用。也就是说，采样策略如何探索构象空间，以及这如何影响预测？在这里，我们试图回答四种常用的采样方法的这些问题：1）长模拟，2）许多短模拟，3）自适应采样，和4）FAST。我们首先开发了一个理论框架，分析计算发现状态的概率，并揭示了不同的模拟的数量和长度的巨大影响。然后，我们使用动力学蒙特卡罗模拟各种物理启发的景观，以表征状态的发现和过渡途径。一致地，我们发现FAST模拟发现目标状态的概率最高，并遍历现实的路径。此外，我们发现了一种病理，即短并行模拟有时会通过跨越长模拟通常会绕过的大能量障碍来预测不正确的过渡路径，我们称之为路径隧道。为了防止隧道效应，我们引入了FAST弦，它沿着最高通量的跃迁路径进行采样，以细化MSM的跃迁概率并区分竞争路径。此外，我们比较MSM估计在描述热力学和动力学。对于自适应采样，我们建议在添加伪计数后对每个状态的转换计数进行归一化，以避免创建源或汇。最后，我们评估我们的见解，从简单的景观与全原子分子动力学模拟折叠的λ-阻遏蛋白。我们发现，快速接触预测相同的折叠路径长模拟，但数量级更少的模拟时间。
2018-05-11 q-bio.BM
RNA folding landscapes from explicit solvent all-atom simulations
考虑到开发现实力场的困难和采样罕见构象转变的固有计算复杂性，RNA折叠的原子详细模拟已被证明是非常具有挑战性的。为了解决这两个问题，我们扩展到RNA的增强路径采样方法以前成功地应用于蛋白质。在这个方案中，关于RNA的天然结构的信息被一个软的依赖于历史的偏置力所利用，该偏置力被添加到原子力场中，从而促进了生产性折叠轨迹的产生。在这里，我们报告的结果，在明确的溶剂中的RNA分子从20至47个核苷酸长和拓扑结构的复杂性增加的模拟。从折叠途径的统计分析中，我们推断，与蛋白质不同，即使对于具有简单拓扑结构的相对较小的链，潜在的自由能景观也显着受挫。折叠机制和热力学与现有的实验和一些现有的粗粒度模型是一致的。该方案提供了一个完整的微观表征RNA折叠，有关的动力学和动力学的转变的化学链和它的溶剂。因此，它提供了一个可转移的框架，为未来的翻译应用程序奠定了基础。
2022-05-25 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Watching ion-driven kinetics of ribozyme folding and misfolding caused by energetic and topological frustration one molecule at a time
本研究利用分子模拟逐分子追踪Azoarcus核酶的折叠路径，揭示Mg²⁺特定位点结合与反离子释放如何决定快速折叠、能量陷阱及拓扑错误折叠。
2023-08-21 cond-mat.soft q-bio.BM
Systematic Analysis of Biomolecular Conformational Ensembles with PENSA
本文提出开源软件PENSA，通过系统比较生物分子构象系综的特征分布并量化区域间状态特异性信息，帮助高效识别关键结构差异和变构通路。
2025-01-05 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Finding dominant transition pathways via global optimization of action
我们提出了一种新的计算方法，EST-CSA，通过全局优化的Onsager-Machlup行动，使用构象空间退火方法的固定的初始和最终状态的多个反应途径进行采样。这种方法不仅成功地采样了最主要的反应途径，而且还采样了许多其他可能的反应途径，而无需对反应途径进行初始猜测。通过对一组路径进行交叉操作并保持采样路径的多样性，对路径空间进行有效采样。通过寻找丙氨酸二肽和己烷构象变化的途径来评估该方法的采样能力。基准测试结果表明，新方法识别的多个反应路径的秩序和跃迁时间分布与长分子动力学模拟结果吻合较好.我们还表明，最低的行动折叠途径的微型蛋白FSD-1确定的新方法是一致的，与以前的分子动力学模拟和实验。
2016-10-12 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Learning protein-ligand unbinding pathways via single-parameter community detection
本文提出一种仅需单个自由参数的社区检测算法来聚类分子动力学轨迹，从而推断蛋白质-配体解离路径，并在链霉亲和素-生物素和A2a腺苷受体-ZM241385体系上验证了其识别反应坐标的有效性。
2024-07-02 cond-mat.stat-mech physics.comp-ph physics.data-an
Introduction to Protein Folding
本文作为结构生物信息学教材的导论章节，介绍蛋白质折叠的基本物理化学概念、稳定与去稳定因素及折叠路径，为后续热力学内容奠定基础。
2023-07-06 q-bio.BM
Numerical Simulation of Folding and Unfolding of Proteins
本论文详细研究了包括hbSBD、DDLNF 4、单泛素和多泛素在内的多种蛋白质的折叠和去折叠过程。利用简化的粗粒度非格点Go模型和CD实验，我们证明了hbSBD蛋白的两态行为。结果表明，单个泛素的重折叠途径取决于锚定到表面的末端。也就是说，N-末端的固定改变了重折叠途径，但锚定C-末端使它们保持不变。有趣的是，末端固定对多结构域泛素没有影响。利用Go模型和含水的全原子模型，我们详细研究了DDFLN 4分子的机械去折叠机制。我们预测，相反的AFM实验，一个额外的展开峰将发生在端到端的$ΔR \approx 1.5 $ nm的力延伸曲线。我们的研究揭示了非本地相互作用的重要作用，这是负责位于$ΔR \approx 22 $ nm的峰。这个峰值不能被忽略非原生交互的Go模型所遇到。我们的发现可能会激发对该蛋白的进一步实验和理论研究。用晶格模型和离格模型研究了变性转变的协同性。我们的研究表明，随着氨基酸数量的增加，过渡的尖锐性增强。相应的标度行为是由一个普遍的临界指数。提出了一种新的力副本交换（RE）方法，用于对机械外力作用下的生物分子进行有效的构型取样。与标准温度RE相反，交换在不同的力（副本）之间进行。我们的方法被成功地应用于三结构域泛素的热力学研究。
2013-08-11 physics.bio-ph q-bio.BM
