RNA under Tension: Folding Landscapes, Kinetic Partitioning Mechanism, and Molecular Tensegrity
非编码RNA序列在控制许多细胞功能中发挥着重要作用，因此需要定量详细了解其复杂的构象动力学。在这个角度来看，我们首先表明，单分子拉实验与理论和模拟相结合时，可以用来定量探索折叠景观的核酸发夹，核糖开关与三级相互作用。核糖开关是一种非编码RNA元件，通过响应代谢物的结合而经历动态构象变化来控制基因表达，核糖开关的应用导致了RNA组装由分离螺旋的稳定性决定的组织原理。我们还指出了单分子拉伸实验的局限性，分子延伸作为唯一可访问的参数，在提取RNA分子折叠景观的关键参数。
2012-11-28 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Curvature of the energy landscape and folding of model proteins
我们研究的几何性质的能量景观的粗粒度，非晶格模型的聚合物通过赋予配置空间与一个合适的度量，根据势能函数，这样的动力学轨迹是测地线的度量。使用数值模拟，我们表明，曲率的波动清楚地标志着折叠过渡，并且这个量允许区分具有蛋白质样行为的聚合物（即，折叠成独特构型）和经历疏水性塌陷但不具有折叠转变的聚合物。这些几何性质由势能定义，而不需要任何关于原生构型的先验知识。
2006-10-24 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Free energy landscape of two-state protein Acylphosphatase with large contact order revealed by force-dependent folding and unfolding dynamics
酰基磷酸酶（AcP）是一种由98个氨基酸残基组成的小分子蛋白质，催化羧基-磷酸键的水解。AcP是一种典型的双态蛋白，由于其天然结构中相对较大的接触顺序，折叠速率较慢。用原子力显微镜研究了磷酸亚铁的力学性质和去折叠行为。但在低力下的折叠和展开动力学还没有报道。在这里，使用稳定的磁镊，我们测量的力依赖性的折叠速率范围从1 pN到3 pN，和展开速率从15 pN到40 pN。所获得的展开速率在低于和高于~27 pN的力下显示出不同的力敏感性，这决定了具有两个能垒的自由能景观。我们的研究结果表明，小球状蛋白质的自由能景观一般双峰驼形状，和大的接触秩序的天然状态产生了一个高的障碍占主导地位，在低力。
2022-03-11 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Funnels in Energy Landscapes
局部极小值和鞍点分离他们在能源景观是众所周知的主导生物聚合物折叠的动力学。在这里，我们介绍了一个概念的“折叠漏斗”，这是简明定义的能量最小值和鞍点，而在同一时间符合的概念“折叠漏斗”，因为它是在蛋白质折叠文献中讨论。
2007-07-25 q-bio.BM
Energy landscape theory for cotranslational protein folding
能量景观理论描述了一个全长蛋白质如何在只对所有可能结构的一小部分进行采样后就能获得其天然折叠。虽然蛋白质折叠现在被理解为伴随着核糖体上的合成，但很少有人试图通过解释共翻译折叠来修改能量景观理论。本文介绍了一个模型，导致一个嵌套的能源景观的自然定义的共翻译折叠。应用子流形微分几何中的概念，定量地研究了核糖体上蛋白质折叠的动力学过程，并得到了一个好的共翻译折叠的嵌套势能面的条件.一个概括的扩散率理论，使用范坎彭的复合随机过程的技术，然后用来占熵的贡献和可变的翻译速率的影响，共平移折叠。在确定性极限下，这种随机方法与实验结果和Hamilton形式一致。
2013-10-16 physics.bio-ph q-bio.BM
Diversity in Free Energy Landscape of Proteins with the Same Native Topology
为了阐明自然态拓扑结构和亚结构域稳定性在蛋白质折叠中的作用，我们采用Monte Carlo模拟方法研究了由两个亚结构域组成的人溶菌酶的自由能景观.一个现实的晶格模型与围棋一样的相互作用。我们把两个子域的相对相互作用强度（即稳定性）作为一个可变参数，研究了折叠过程。观察到了各种折叠过程，得到了折叠温度相图和相对稳定性相图。因此，实验观察到的c型溶菌酶折叠过程的多样性被理解为亚结构域相对稳定性差异的结果。
2005-12-28 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
RNA folding landscapes from explicit solvent all-atom simulations
考虑到开发现实力场的困难和采样罕见构象转变的固有计算复杂性，RNA折叠的原子详细模拟已被证明是非常具有挑战性的。为了解决这两个问题，我们扩展到RNA的增强路径采样方法以前成功地应用于蛋白质。在这个方案中，关于RNA的天然结构的信息被一个软的依赖于历史的偏置力所利用，该偏置力被添加到原子力场中，从而促进了生产性折叠轨迹的产生。在这里，我们报告的结果，在明确的溶剂中的RNA分子从20至47个核苷酸长和拓扑结构的复杂性增加的模拟。从折叠途径的统计分析中，我们推断，与蛋白质不同，即使对于具有简单拓扑结构的相对较小的链，潜在的自由能景观也显着受挫。折叠机制和热力学与现有的实验和一些现有的粗粒度模型是一致的。该方案提供了一个完整的微观表征RNA折叠，有关的动力学和动力学的转变的化学链和它的溶剂。因此，它提供了一个可转移的框架，为未来的翻译应用程序奠定了基础。
2022-05-25 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Entropy and Barrier-Hopping Determine Conformational Viscoelasticity in Single Biomolecules
生物大分子具有复杂而非平凡的能量景观，赋予其独特的构象适应性和功能多样性。因此，了解纳米尺度下的弹性和耗散过程对分子生物学和纳米技术等新兴领域都很重要。在这里，我们分析单分子波动的原子力显微镜（AFM）实验中使用的生物聚合物的粘弹性，重要的是包括本地的“内部”构象耗散的来源的通用模型。比较两种生物聚合物，葡聚糖和纤维素，多糖和没有众所周知的“椅子船”的过渡，揭示了这个简单的构象变化的签名作为最小值的弹性和内部摩擦力的特征。两态种群动力学的计算提供了一个简单的解释，在弹性驱动的熵，和摩擦障碍控制的跳跃，人口景观。微观模型，允许定量映射的能源景观的功能，揭示了意想不到的缓慢的动态，暗示了一个潜在的粗糙度的自由能。
2006-03-30 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Compaction and tensile forces determine the accuracy of folding landscape parameters from single molecule pulling experiments
我们建立了一个框架，用于评估是否生物聚合物的过渡态位置，这可以从单分子拉伸实验推断，对应于具有相等的概率达到折叠或未折叠状态（Pfold = 0.5）的结构的合奏。使用结果的强制展开的RNA发夹，一个完全可溶的模型和分析理论，我们表明，Pfold是唯一确定的s，一个实验测量的分子张力整体性参数，这是一个比例的张力和压实力，稳定的折叠状态。应用于折叠景观的DNA发夹和亮氨酸拉链与两个障碍提供了一个结构的解释单分子的实验数据。我们的理论可以用来评估分子延伸是否是一个很好的反应坐标使用测量的自由能分布。
2011-03-02 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
In-silico folding of a three helix protein and characterization of its free-energy landscape in an all-atom forcefield
我们报告的可重复的第一性原则折叠的40个氨基酸，三个螺旋头部分的艾滋病毒辅助蛋白在最近开发的全原子自由能力场。使用适应盆跳跃方法的二十个模拟中的六个收敛到优于3 μ m的骨干RMS偏差到实验结构。使用这种蛋白质的60，000多种低能构象，我们构建了一个诱饵树，完全表征了它的折叠漏斗。
2003-10-29 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Energy landscapes, supergraphs, and "folding funnels" in spin systems
描述系统的局部能量最小值之间的动态转换速率的动态连接图可以在表示系统的能量景观的不连接图的背景下显示。由此产生的超图描述了一个统一的粗粒度意义上的系统的动态和静态。我们给出了几个二维自旋和蛋白质相关系统的超图的例子。我们表明，无序铁磁体的超图类似于模型蛋白质，而自旋玻璃的行为像随机序列的氨基酸折叠严重。
1999-08-20 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
The Energy Landscape, Folding Pathways and the Kinetics of a Knotted Protein
的折叠路径和速率系数的打结蛋白质的折叠计算的势能函数具有最小的能量挫折。采用离散路径采样方法构建了动力学跃迁网络，并通过构造不连通图对势能面进行了可视化。由于拓扑结构的限制，地势低洼的部分的景观由三个不同的区域，对应于本地打结状态和配置的N-或C-末端尚未折叠成结。从变性状态的最快折叠途径表现出结的N-末端部分的早期形成和C-末端并入的速率决定步骤。因此，N-末端打结且C-末端游离的低位最小值构成了该模型的非途径中间体。N-和C-末端插入到结中发生在折叠过程的后期，产生大的能量势垒，其是折叠过程中的速率限制步骤。当与类似长度的其他蛋白质折叠蛋白质相比时，该系统折叠慢六个数量级。
2010-07-02 cond-mat.soft q-bio.BM
Critical examination of the inherent-structure-landscape analysis of two-state folding proteins
最近的研究引起了人们对固有结构景观（ISL）方法的关注，因为它是一种简化的蛋白质描述，可以映射其完整的热力学性质。然而，到目前为止，分析一直局限于一个单一的拓扑结构的双态折叠蛋白质，并简化假设的方法还没有被检查。在这项工作中，我们构建了四个不同大小和二级结构的双态折叠蛋白质的热力学MD模拟使用ISL方法，并严格审查可能的局限性的方法。我们的研究结果表明，ISL方法正确地描述了热力学函数，如比热，在定性水平上。使用分析和数值方法，我们表明，一些定量的限制不能克服与增强采样或谐波校正的列入。
2009-12-22 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Two-State Folding, Folding through Intermediates, and Metastability in a Minimalistic Hydrophobic-Polar Model for Proteins
在一个有效的，粗粒度的疏水极性蛋白质模型的框架内，我们采用多正则蒙特卡罗模拟调查自由能景观和折叠通道的示例杂聚物序列，这是彼此的排列。尽管简单的模型，知识的自由能景观依赖于一个合适的系统序参量，使我们能够揭示复杂的折叠特性，从真正的生物蛋白质和合成肽，如双态折叠，折叠通过弱稳定的中间体，和玻璃化亚稳态。
2007-10-24 cond-mat.soft q-bio.BM
Reliable protein folding on non-funneled energy landscapes: the free energy reaction path
建立了一个研究蛋白质折叠动力学的理论框架。关键的见解是，天然蛋白质构象的搜索是由外部参数，如温度，化学变性剂或pH值，调整诱导折叠的速率r的影响。基于这一观点的理论预测：（1）具有非漏斗能量景观的蛋白质可以可靠地折叠到它们的天然状态，（2）可靠的折叠可以作为平衡或非平衡过程发生，（3）可靠的折叠仅在速率r低于极限值时发生，该极限值可以通过测量自由能来计算。我们测试这些预测对一个单一的能量尺度的模型蛋白质的数值模拟。
2008-02-01 q-bio.BM
Learning to Fold Proteins Using Energy Landscape Theory
这篇评论是一个教程的科学家感兴趣的问题，蛋白质结构预测，特别是那些有兴趣使用粗粒度的分子动力学模型，优化使用的经验教训，从能量景观理论的蛋白质折叠。我们还提出了一个评论的AMH/AMC/AMW/AWSEM家庭的粗粒度分子动力学蛋白质折叠模型的结果，以说明在文章的第一部分所涵盖的点。准确的粗粒度结构预测模型可用于研究蛋白质结构预测之外的广泛概念和机制问题;具体来说，本文最后回顾了AWSEM近年来如何能够阐明与异常相关的问题。人工设计蛋白质的动力学行为、多结构域蛋白质错误折叠和蛋白质聚集的初始阶段。
2013-12-24 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
First-Passage Time Distribution and Non-Markovian Diffusion Dynamics of Protein Folding
我们利用统计能量景观理论研究了蛋白质折叠的动力学。我们专注于本地连接的情况下，在那里的构型变化只能发生在相邻的国家，与折叠的进展所描述的一个序参量的分数的原生构象。详细分析了非马尔可夫扩散动力学，得到了从非天然未折叠态到天然折叠态的平均首次通过时间（MFPT）表达式。结果发现，MFPT具有V形的温度依赖性。我们还发现，MFPT缩短，因为一个增加的本地和平均非本地折叠态的能量之间的差距相对于能量景观的波动。二阶和高阶矩的研究，以推断首次通过时间（FPT）的分布。在高温下，分布变得接近泊松分布，而在低温下，分布变成具有幂律尾部的Lévy样分布，表明折叠动力学的非自平均间歇行为。我们注意到这一结果可能与单分子动力学实验相关，在单分子动力学实验中，观察到下划线蛋白质能量景观的弛豫时间呈幂律（Lévy）分布。
2002-06-20 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Accurate protein-folding transition-path statistics from a simple free-energy landscape
蛋白质折叠理论的一个中心目标是预测过渡路径的随机动力学-在折叠和展开的集合之间过渡的罕见轨迹-只使用热力学信息，如低维平衡自由能景观。然而，常用的一维景观通常达不到这个目标，因为经验的坐标依赖的扩散系数必须适合过渡路径轨迹数据，以重现过渡路径动态。我们表明，一个替代的，第一性原理自由能景观预测过渡路径的统计，以及同意模拟和单分子实验，而不需要动态数据作为输入。这种“拓扑构型”模型假设不同的、类似天然的子结构在一个时间尺度上组装，该时间尺度比天然接触形成慢，但比整个蛋白质的折叠快。仅使用平衡模拟数据来确定这些粗粒中间态的自由能，我们预测了广泛的分布的过渡路径的渡越时间，同意与模拟中观察到的过渡路径的持续时间。我们进一步表明，无论是一维序参量上的有限时间位移的分布和由模型产生的过渡路径轨迹的合奏是一致的模拟过渡路径。这些结果表明，景观的基础上的瞬态折叠中间体，这往往是隐藏的一维投影，可以形成预测模型的基础上的蛋白质折叠过渡路径动力学。
2018-08-07 q-bio.BM
Water and molecular chaperones act as weak links of protein folding networks: energy landscape and punctuated equilibrium changes point towards a game theory of proteins
水分子和分子伴侣有效地帮助蛋白质折叠过程。在这里，我们描述了他们的行动的背景下的能量和拓扑网络的蛋白质。在能量方面，水和分子伴侣被认为可以降低各种局部能量最小值之间的活化能，平滑能量景观，从构象陷阱中拯救错误折叠的蛋白质并稳定其天然结构。在动力学方面，水和分子伴侣可以使间断平衡的构象变化不那么间断，并帮助蛋白质松弛。最后，水和分子伴侣可能有助于蛋白质-大分子相互作用过程中多种能量景观的融合。我们还讨论了引入蛋白质游戏来缩小蛋白质与另一种大分子结合时的能量景观的可能性。水和分子伴侣都提供了一组扩散的快速波动的弱链接（低亲和力和低概率相互作用），这使得所有这些陈述都可以推广到众多的网络。
2005-04-22 q-bio.BM
Sequence-dependent folding landscapes of adenine riboswitch aptamers
核糖开关的功能的预测需要一个定量的描述的折叠景观，以便在适体中的开关区域的构象变化的障碍和时间尺度可以估计。采用全原子分子动力学和粗粒模型模拟相结合的方法，研究了腺嘌呤（A）结合腺苷酸和pbuE A-核糖开关对机械力的响应.这两个核糖开关包含由三个成对螺旋P1、P2和P3形成的结构相似的三通接头，但执行不同的功能。使用拉模拟，与MD模拟中产生的结构，我们表明，P1撕裂后，在添加A-核糖开关的主导解折叠途径是P2的破裂，然后解开P3。在pbuE A-核糖开关中，在P1展开之后，P3先于P2破裂。与单分子拉伸实验相一致的螺旋展开的顺序由单个螺旋的相对稳定性决定。我们的研究结果表明，孤立的螺旋的稳定性决定了在这些非编码区的组装和响应力的顺序。我们使用模拟的自由能分布的pbuE A-核糖开关估计变构开关的时间尺度，这表明，该核糖开关是在动力学控制贷款额外支持的结论的基础上单分子拉实验。稳定性假说的结果是，增加P2的稳定性的add A-核糖开关的P2螺旋中的单点突变（U28 C）将使两个核糖开关的折叠景观相似。这一预测可以在单分子拉伸实验中得到检验。
2013-11-30 cond-mat.soft q-bio.BM
Exploring the Energy Landscapes of Protein Folding Simulations with Bayesian Computation
嵌套抽样是一种贝叶斯抽样技术，用于探索参数空间中指数小区域内的概率分布。该算法提供了后验样本和模型的证据估计（边际似然）。嵌套采样算法还提供了一种有效的方法来计算自由能和在任何温度下的热力学可观测量的期望值，通过一个简单的输出后处理。以前的应用程序的算法已经产生了很大的效率增益比其他采样技术，包括并行回火（副本交换）。在本文中，我们描述了一个并行实现的嵌套采样算法和它的应用程序的问题，蛋白质折叠在Go型力场的经验潜力，旨在稳定二级结构元素在室温下模拟。我们证明了方法进行折叠模拟的一些小的蛋白质，通常用于测试蛋白质折叠程序：蛋白G，Src酪氨酸激酶和胰凝乳蛋白酶抑制剂2的SH3结构域。对后验样本进行拓扑分析以产生能量景观图，该能量景观图给出了用于蛋白质折叠模拟的势能面的高水平描述。这些图表为折叠过程以及所使用的模型和力场的性质提供了定性的见解。
2011-12-22 q-bio.BM
Optimal reconstruction of the folding landscape using differential energy surface analysis
在实验和模拟中，系统的状态的自由能可以从状态被占据的概率确定。然而，通常需要在系统上施加偏置电势，以便以足够的频率对高能量状态进行采样。无偏能量通常使用加权直方图分析方法（WHAM）从数据中获得。在这里，我们提出了微分能量表面分析（DESA），其中能量表面的梯度，dE/dx，从一系列谐波偏置电位的数据中提取。结果表明，DESA产生的折叠景观梯度的最大似然估计。通过分析来自模拟系统的数据以及来自单分子展开实验的数据来证明DESA，在该实验中测量DNA发夹的端到端距离。结果表明，从DESA得到的能量表面是不可区分的能量表面时，WHAM被施加到相同的数据。确定了两个标准，用以表明经社部的结果是否自洽。结果发现，这些标准可以检测的情况下，能量不是一个单值函数的测量反应坐标。实验数据分析表明，端到端距离是一个很好的反应坐标。DESA和光阱分析的组合，其中结构在谐波约束下被破坏，有利于非常准确地测量折叠能量表面。
2013-02-27 physics.bio-ph q-bio.BM
Deconstructing the energy landscape: new algorithms for folding heteropolymers
我们将相恢复的计算方法应用于折叠杂聚物的问题。聚合物的基态折叠由其组成单体的构型空间中的两组的交集定义：几何链约束和接触能上的阈值约束。一个动态系统，然后定义在这些约束集的投影，使其不动点解决集合相交问题。我们提出了两个非晶格HP模型的结果：一个只有旋转异构的自由度，一个由Stillinger等人提出。灵活的键角。我们的相位恢复启发算法与更成熟的算法具有竞争力，甚至可以为其中一条较长的聚合物链找到较低的能量折叠。
2005-05-25 q-bio.BM q-bio.QM
Extracting folding landscape characteristics of biomolecules using mechanical forces
近年来，单分子力谱技术开辟了一条新的途径来提供生物分子的复杂能量景观。在这一领域，采用合理的理论模型对数据进行定量分析，在解释数据和预测实验结果方面发挥了重要作用。在这里，我们解释了如何通过使用温度作为力谱中生物分子机械展开的变量，可以测量能量景观的粗糙度，而无需对潜在的反应坐标进行任何假设。对能量景观的其他方面的估计，如自由能垒或过渡态（TS）位置，可能取决于用于分析实验数据的精确模型。我们说明了固有的困难，在获得的过渡态的位置从加载速率或力依赖的展开速率。由于过渡态会随着力或加载速率的变化而移动，这让人想起哈蒙德效应，因此通常很难反转实验数据。TS位置对力的独立性仅适用于脆性或硬的生物分子，而TS位置变化很大，如果分子是软的或塑性的。最后，我们讨论了善良的末端到末端的距离（或拉）坐标的分子作为替代反应坐标的情况下，如力诱导的配体解结合从门控分子受体以及力淬火重折叠的RNA发夹。
2015-01-14 cond-mat.soft q-bio.BM
Folding of guanine quadruplex molecules -- funnel-like mechanism or kinetic partitioning? An overview from MD simulation studies
背景：鸟嘌呤四链体（GQ）在许多细胞过程中起着重要作用，并作为药物靶点而备受关注。与许多结构研究的可用性相反，对GQ折叠的了解仍然有限。审查范围：我们回顾了最近的分子动力学（MD）模拟研究的GQ的折叠，重点支付给人类端粒DNA GQ。我们解释的基本原则和限制的所有类型的MD方法用于研究展开和折叠的方式访问非专业人士。我们讨论了G-发夹，G-三链体和替代GQ中间体在折叠过程中的潜在作用。我们认为，在一般情况下，GQs的折叠是从根本上不同的漏斗状折叠的小快速折叠蛋白质，可以最好地描述动力学分区（KP）机制。KP是至少两种（但通常是许多）分离良好且结构不同的构象集合之间的竞争。主要结论：KP机制是唯一合理的方法来解释实验报告长时间尺度的GQ折叠和长寿命的子状态的存在。GQ的自由能景观的自然划分的一个重要部分来自于GQ形成序列在它们的G束中填充大量顺-反模式的能力。GQ的KP的极端复杂性通常阻止仅使用几个序参数或集合变量来适当地描述折叠景观。一般意义：我们调和现有的计算和实验研究的GQ折叠和制定基本原则表征GQ折叠景观
2016-12-18 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Reconstructing the free energy landscape of a mechanically unfolded model protein
非晶格模型蛋白质的平衡自由能景观作为内部（反应）坐标的函数，通过非平衡机械展开操作重建。这个任务是通过两个独立的方法完成的：通过采用扩展版本的Jarzynski等式（EJE）和蛋白质固有结构（IS）。在温度范围内的“折叠过渡”周围，我们发现通过EJE和IS方法获得的自由能之间有很好的定量协议。这表明这两种方法是一致的，并能够重现所研究的系统的平衡性质。此外，对于所研究的模型，由拉动引起的结构转变可以与折叠的物理方面有关。
2007-05-22 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Efficient exploration of discrete energy landscapes
许多物理和化学过程，如生物聚合物的折叠，最好描述为大型组合能源景观的动力学。通过将景观的微观状态划分为宏观状态，得到了一个简洁的动力学近似描述。由于大多数感兴趣的景观是不容易处理的分析，宏观状态之间的转换的概率需要从微观的数字提取，通常通过状态空间的完整枚举。在这里，我们建议近似转移概率的马尔可夫链蒙特卡罗方法。对于景观的数量划分问题和RNA开关分子，我们表明，该方法允许准确的概率估计，显着降低计算成本。
2011-01-18 physics.comp-ph q-bio.BM
Cooperativity and the origins of rapid, single-exponential kinetics in protein folding
天然存在的单结构域蛋白质的折叠通常被很好地描述为简单的单指数过程，缺乏显著的捕获状态。在这里，我们进一步探讨的假设，这意味着平稳的能量景观，它产生的快速动力学，由于非凡的热力学协同蛋白质折叠。研究宫泽-杰尼根晶格聚合物，我们发现，即使在折叠能量景观相对优化的条件下（设计的序列在其最大折叠速率的温度下折叠），当它们的热力学协同性通过增强它们的能量势的非加性而增强时，蛋白质样杂聚物的折叠也会加速。在较低的温度下，动力学陷阱大概发挥更重要的作用，在定义折叠速率，我们观察到更大的协同诱导的加速。与这些观察结果相一致，我们发现，我们的计算模型的折叠动力学更接近单指数行为，因为它们的协同性接近最佳水平。这些观察结果表明，自然发生的蛋白质的快速折叠是，至少部分，其显着的合作折叠的后果。
2006-11-18 q-bio.BM
Using Simulations and kinetic network models to reveal the dynamics and functions of Riboswitches
核糖开关是存在于非翻译区的RNA元件，通过与靶代谢物特异性结合来调节基因表达。代谢物与保守适体结构域的结合变构地改变下游表达平台中的构象。基因表达的命运由下游RNA序列的变化决定。由于核糖开关的代谢产物依赖的共转录折叠和去折叠动力学是基因表达的关键决定因素，因此研究核糖开关在代谢产物存在和不存在的情况下的热力学和动力学是非常重要的。单分子力实验从核糖开关的机械响应、理论和计算研究中揭示了核糖开关的自由能景观，揭示了不同类型核糖开关的折叠动力学的不同机制。在这里，我们首先讨论核糖开关周围的水的动力学，强调水动力学可以增强核酸结构的波动。为了超越自然状态的波动，我们使用自组织聚合物（SOP）模型来预测机械力下的腺嘌呤核糖开关的动力学。除了定量预测的折叠景观添加核糖开关，我们的模拟还解释了pbuE腺嘌呤和添加腺嘌呤核糖开关之间的动力学差异。为了探测功能{ \it in vivo}，我们使用折叠景观，提出了一个系统水平的动力学网络模型，以定量预测基因表达是如何调节核糖开关，动力学控制下。
2014-10-02 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Structure of the space of folding protein sequences defined by large language models
本研究利用基于Transformer的结构预测工具和统计力学算法，发现天然蛋白质序列位于能量景观中宽而平坦的极小值区域，并证明高熵极小值区域与天然序列在关键位点和稳定性上高度相似，为序列空间探索提供了新方法。
2023-11-10 q-bio.BM q-bio.PE
Predictability of evolutionary trajectories in fitness landscapes
对酶进化的实验研究表明，在所有可能的突变轨迹中，只有一小部分是进化所能达到的。然而，这些实验处理的是单个酶，并探索了适应度景观的一小部分。我们报告了一个详尽的分析适应度景观构建的非格子模型的蛋白质折叠，其中健身等同于错误折叠的鲁棒性。该模型模拟了氨基酸之间相互作用的基本特征，与蛋白质折叠的关键范式一致，并再现了直链蛋白质之间进化速率的普遍分布。我们引入平均路径发散作为一个定量的衡量标准，在何种程度上的起点和终点确定的路径演变的适应度景观。景观粗糙度的全球措施是很好的预测路径发散在所有研究的景观：平均路径发散是在光滑的景观比粗糙的。模型导出的和实验的景观比随机景观明显更平滑，并且类似于用中等数量的噪声扰动的加性景观;因此，这些景观对突变基本上是鲁棒的。即使与具有类似整体粗糙度的噪声添加剂景观相比，模型景观也显示出次优峰值的不足。我们认为蛋白质进化的适应度景观的平滑性和峰值的实质性缺陷是蛋白质折叠物理学的基本结果。
2011-08-17 q-bio.BM q-bio.MN q-bio.PE
Dissipative Dynamics and the Statistics of Energy States of a Hookean Model for Protein Folding
一个通用的模型的随机多肽链，离散的扭转自由度和胡克弹簧连接对疏水残基，再现的能量概率分布的真正的蛋白质在一个非常大的范围内的能量。我们表明，这个系统的谐波相互作用，在耗散动力学驱动的随机噪声，导致服从修改后的一维Ornstein-Uhlenbeck过程的能量状态的分布，并引起所谓的维格纳分布。一个可调的细粒度或粗粒度的能源景观的采样产生一个家庭的能量和能量间距的分布。
1999-12-21 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Free Energy Landscape of GAGA and UUCG RNA Tetraloops
我们报告的折叠热力学的ccUUCGgg和ccGAGAgg RNA四环使用原子分子动力学模拟。我们获得了以前未报道的估计使用平行回火结合良好的回火metadaptics的折叠自由能。一个关键因素是使用最近开发的度量距离，eRMSD，作为一个有偏见的集体变量。我们发现，本地倍的两个四环是不是全球自由能最低使用琥珀\c{hi} OL 3力场。UUCG和GAGA的折叠自由能分别为30.2kJ/mol和7.5kJ/mol，与实验值有很大差异。我们评估所有可能的一维骨干力场修正的可行性。我们发现，不支持α和矩形的左+区域一贯地改善了现有的力场。然而，根据现有的热力学数据和溶液实验判断，这些校正所达到的准确度水平不能被认为是足够的。
2016-09-26 physics.bio-ph physics.chem-ph physics.comp-ph
Network Structure of Protein Folding Pathways
经典的蛋白质折叠方法受统计力学的启发，通过使用有效坐标来避免构象空间的高维结构。在这里，我们介绍了一个网络的方法来捕捉构象空间的结构的统计特性。构象被表示为网络的节点，而链接是通过围绕化学键的基本旋转的过渡。多肽链的自我回避在构象网络中引入了度相关性，这反过来又导致了能量景观相关性。折叠可以解释为构象网络上的有偏随机游走。我们发现，折叠路径沿能量梯度组织成无标度网络，从而解释了以前的观察通过分子动力学模拟。我们还表明，这些能源景观的相关性是必不可少的恢复所观察到的连通性指数，这属于一个不同的普适性类比随机能量模型。此外，我们预测，指数，因此折叠网络的结构在高温下从根本上改变，我们的模拟验证的AK肽。
2007-05-07 q-bio.BM q-bio.MN
Metadynamic sampling of the free energy landscapes of proteins coupled with a Monte Carlo algorithm
元分析是一种获得复杂系统自由能分布的有力计算工具。蒙特卡罗算法已被证明是有用的计算热力学量与简化模型的蛋白质，从而获得不断增长的了解的一般原则的基础上的机制蛋白质折叠。我们表明，它是可能的耦合元分析和蒙特卡罗算法获得的自由能的模式蛋白质的方式，这是计算上非常经济。
2007-10-03 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Stem-loop formation drives RNA folding in mechanical unzipping experiments
RNA杂交的准确知识对于理解RNA的结构和功能至关重要。在这里，我们机械地解压缩和重新压缩一个2 kbp的RNA发夹，并使用光镊以0.1 kcal/mol的精度推导出钠和镁中的10个最近邻碱基对（NNBP）RNA自由能。值得注意的是，力-距离曲线（FDCs）表现出强烈的不可逆效应与滞后和几个中间体，排除了提取的NNBP能量与目前可用的方法。合适的RNA合成与定制的拉取方案的组合使我们能够获得NNBP能量所需的完全可逆的FDC。我们证明了钠和镁自由能盐校正在个人NNBP水平的等效性。为了表征解压缩-再压缩过程的不可逆性，我们引入了沿着互补链形成的茎环结构的势垒能量景观，其与天然发夹的形成竞争。这种景观与沿FDC观察到的滞后相关。RNA序列分析表明，碱基堆积和碱基配对稳定了茎环，该茎环在动力学上捕获了FDC中观察到的长寿命中间体。茎环的形成似乎是一个通用的机制来解释在RNA折叠中观察到的广泛的行为。
2022-01-13 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Dynamic force spectroscopy of DNA hairpins. I. Force kinetics and free energy landscapes
我们研究了DNA发夹结构在机械力作用下折叠/展开的热力学和动力学。我们引入了分子自由能景观的概念，并推导出简化的表达式依赖于力的Kramers-Bell率。为了验证这一理论，我们设计了一个特定的DNA发夹序列，它在机械张力下显示出两种状态的合作折叠，并使用光镊进行了拉伸实验。我们展示了我们如何可以确定的参数，这些序列的分子自由能景观的断裂力动力学研究。最后，我们结合这样的动力学研究与克鲁克斯波动关系的实验研究，推导出形成的发夹在零力的自由能。
2009-02-20 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
Determination of barrier heights and prefactors from protein folding rate data
我们确定的势垒高度和前因子蛋白质折叠通过施加限制，从实验速率测量到Kramers理论的折叠速率。要求理论值与诱导相同稳定性的温度和变性剂两种条件下的实验值相匹配。在Kramers速率方程的前因子的几个表达式进行检查：一个随机的能量近似，相关的能量近似，和近似使用一个单一的Arrhenius活化能。障碍和前置因子通常被发现是大的，作为实施这个配方的结果，即折叠景观是合作和平滑的。有趣的是，一个前因子与一个单一的阿克里欧斯激活能承认没有正式的解决方案。
2005-02-12 q-bio.BM q-bio.QM
Transferable coarse-grained potential for $\textit{de novo}$ protein folding and design
蛋白质折叠和设计是重要的生物物理问题，其解决将导致重要的应用，特别是在医学上。在这里，一种新的蛋白质模型，能够同时提供定量的蛋白质设计和折叠。计算机模拟表明，对于大量的真实蛋白质结构，该模型产生的设计序列与相应的自然发生的序列具有相似的物理性质。设计的序列还不完全现实，需要进一步的实验测试。对于一组独立的蛋白质，众所周知，难以折叠，正确的折叠设计和天然序列也被证明。折叠性能的特点是由自由能计算。这不仅是天然和设计的蛋白质之间的一致性，但我们也表现出显着的精度时，折叠结构与实验确定的。最终，这种新的粗粒度蛋白质模型在其基本的三个特征的组合方面是独一无二的：它的简单性，它产生自然可折叠设计序列的能力，以及它的结构预测精度。后者通过自由能计算证明。同样值得注意的是，低挫折序列可以获得这样一个简单和通用的设计程序，和天然蛋白质的折叠显示漏斗状的自由能景观，而不需要任何潜在的基础上的天然结构。
2014-06-17 physics.bio-ph q-bio.BM
Friends in need: how chaperonins recognize and remodel proteins that require folding assistance
伴侣蛋白是生物纳米机器，通过将新翻译的蛋白质从动力学捕获的错误折叠状态中拯救出来，帮助它们折叠。对于细菌蛋白质组中的一部分蛋白质而言，分子伴侣机制的蛋白质折叠辅助在体内是必须的。伴侣蛋白是大的寡聚体复合物，具有不寻常的七重对称性（组I）或八/九重对称性（组II），其形成双环结构，包围中央折叠室。在ATP驱动的周期中发生的戏剧性的大规模构象变化允许伴侣蛋白结合错误折叠的蛋白质，将它们封装到扩展的空腔中并将它们释放回细胞环境中，无论它们是否折叠。与迭代退火机制相关的理论，结合了蛋白质折叠的构象自由能景观描述，\textit{quantitatively}解释了大多数（如果不是全部）可用数据。错误折叠的构象与崎岖的能源景观中的低能量极小值有关。这些低能构象的随机破坏导致更高的自由能，更少的折叠，构象可以随机分配到天然状态。I组伴侣蛋白（真细菌和内共生细胞器中的GroEL同源物），非特异性地识别大量错误折叠的蛋白质，并通过高度协调的合作运动进行操作。相比之下，不太了解的II组伴侣蛋白（真核生物中的CCT和真核生物中的热小体/TF 55），有助于一组选定的底物蛋白。伴侣蛋白与细菌感染、自身免疫性疾病以及蛋白质聚集和降解疾病有关。了解伴侣蛋白的机制及其底物不仅对细胞蛋白质折叠的基本方面很重要，而且对有效的治疗策略也很重要。
2022-11-16 q-bio.BM
The effects of non-native interactions on protein folding rates: Theory and simulation
蛋白质是最小受挫折的聚合物。然而，对于现实的蛋白质模型，非天然的相互作用必须考虑在内。在本文中，我们分析了非本征相互作用的折叠速率和折叠自由能垒的影响。我们提出了一个分析理论来解释引入非本机接触后对自由能景观的修改，作为对驱动折叠的强本机相互作用的扰动。我们的理论预测的速率增强制度在固定的温度下，弱，非本地相互作用的引入。我们已经彻底测试了这一理论预测与模拟的粗粒度蛋白质模型，采用非晶格$C_α$模型的src-SH 3域。从模拟和理论的结果之间的强一致性证实了非平凡的结果，即相对少量的非本地相互作用能实际上可以帮助折叠到本地结构。
2004-07-15 q-bio.BM
Thermodynamics of Protein Folding
本文作为结构生物信息学教材章节，从熵和焓的角度深入阐述蛋白质折叠中的自由能，并讨论温度对自由能景观及微观与宏观状态的影响。
2023-07-06 q-bio.BM
How the diffusivity profile reduces the arbitrariness of protein folding free energies
蛋白质在其自由能折叠景观中扩散的概念在理论和实验上都取得了丰硕的成果。然而，反应坐标（RC）的选择引入了一个不希望的程度的任意性的问题。我们分析了大量的α-螺旋在明确的水溶剂中的模拟数据，因为它stochandeles折叠和展开。不同RC的自由能分布表现出显着的变化，一些具有激活势垒，其他没有。我们表明，这种变化有预测的折叠动力学的影响不大，如果适当考虑到扩散率的配置文件。这种动力学的准普遍性是合理的RC重新缩放，其中，由于重新参数化不变性的福克-普朗克方程，允许自由能和扩散率的影响组合成一个单一的功能，重新缩放的自由能配置文件。如果我们正确区分包含自然状态知识的RC和那些本质上纯粹是几何的RC，这种重新标度的自由能确实显示出比裸自由能和扩散率分布单独所做的更少的不同RC之间的变化。我们的方法提取扩散率曲线很容易应用于实验单分子时间序列数据，并可能有助于调和冲突时出现的比较结果从不同的实验探针相同的蛋白质。
2010-05-12 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Memory efficient RNA energy landscape exploration
能量景观提供了一个有价值的手段，研究折叠动力学的短RNA分子的详细建模所有可能的结构和它们的转换。基于景观的宏观状态分解的更高抽象级别使更大的系统的研究成为可能，但它们仍然受到精确方法的巨大内存需求的限制。我们提出了一个高度并行化的本地枚举计划，使精确的宏观状态转换模型的计算大大降低了内存需求。RNA二级结构景观使用梯度盆地定义的宏观状态的方法进行评估。此外，我们通过比较两种基于障碍的方法证明了精确过渡模型的必要性，并对RNA能量景观中的梯度盆地进行了详细的研究。源代码是C++能源景观库的一部分，可在http://www.bioinf.uni-freiburg.de/Software/上获得。
2014-04-28 q-bio.BM
First-passage times in complex energy landscapes: a case study with nonmuscle myosin II assembly
复杂的能量景观经常出现在生物系统中，例如蛋白质折叠、生化反应或细胞内运输过程。它们的物理效应通常反映在这些能量景观产生的首次穿越时间中。然而，他们的计算是众所周知的挑战，往往很难确定一个给定的能源景观最相关的特征。在这里，我们将展示如何通过将福克-普朗克方程粗粒化为主方程并在迭代过程中分解其首次通过时间来实现这一点。我们将这种方法应用于非肌肉肌球蛋白II（NM 2），这是在非肌肉细胞中产生力的主要分子马达的两个杆之间的静电相互作用。能量景观直接从三种不同亚型的氨基酸序列计算。我们的方法使我们能够确定最相关的能量障碍，他们的自组装成非肌肉肌球蛋白II微丝，以及他们如何改变下的力量。特别是，我们发现，反平行的配置比平行的更稳定，但也表现出更多的变化下的机械负荷。我们的工作展示了丰富的动力学，可以预期在机械负载下的NM 2-组件，并在一般情况下，显示了如何可以识别最相关的能量障碍，在复杂的能源景观。
2022-06-03 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Protein Structure Prediction: The Next Generation
在过去的10-15年里，从统计力学的角度对蛋白质折叠的化学反应有了普遍的认识。从基于能量景观思想的蛋白质折叠动力学中吸取的经验教训有益于蛋白质结构预测，特别是粗粒度模型的开发。我们调查的结果从盲目的结构预测。我们探讨如何第二代预测能量函数可以通过引入信息从以前模拟的结构合奏。这一程序依赖于一个漏斗形的能源景观的假设，符合最小挫折的原则。与基于序列比对选择的实验蛋白质结构相比，第一代模拟结构为关联记忆能量函数提供了改进的输入。
2006-06-12 q-bio.BM
High-resolution Markov state models for the dynamics of Trp-cage miniprotein constructed over slow folding modes identified by state-free reversible VAMPnets
无状态可逆VAMPnets（SRVs）是一种基于神经网络的框架，能够从轨迹数据中学习动力系统的转移算子的前导特征函数。在分子动力学模拟中，这些数据驱动的集体变量（CV）捕获动力学的最慢模式，并且对于增强采样和自由能估计是有用的。在这项工作中，我们采用SRV坐标作为马尔可夫状态模型（MSM）建设的特征集。与现有技术相比，从SRV坐标构建的MSM对输入特征的选择更鲁棒，表现出更快的隐含时标收敛，并且允许使用更短的滞后时间来构建更高的动力学分辨率模型。我们应用这种方法来研究折叠动力学和构象景观的色氨酸笼miniprotein。折叠和展开的平均第一通过时间与以前的文献，并提出了一个九宏观状态模型。未折叠的合奏包括一个中央动力学枢纽与几个亚稳态未折叠构象的相互转换，并作为网关折叠合奏。折叠的合奏包括本机状态，部分展开的中间“循环”状态，和以前未报告的短暂的中间，我们能够解决由于高时间分辨率的SRV-MSM。我们建议将SRVs作为集成到现代MSM建筑管道的优秀候选人。
2019-06-12 physics.bio-ph q-bio.BM stat.ML
Free-Energy Landscape of Kinesin by a Realistic Lattice Model
在热平衡的驱动蛋白马达域的结构波动进行了研究，使用晶格蛋白模型与围棋相互作用。利用多重自重叠系综（MSOE）蒙特卡罗方法和主成分分析（PCA）方法，得到了自由能谱的自由能景观。结果表明，驱动蛋白有两个亚结构域，表现出部分折叠/解折叠的功能重要的区域：一个是位于周围的核苷酸结合位点，另一个包括主要的微管结合位点。这些子域是一致的结构变异性，最近报道的基础上实验获得的结构。另一方面，这种大的结构性波动还没有被B因子或正常模式分析所捕获。因此，它们超出了弹性范围，并且对于研究驱动蛋白的功能来说，考虑链连接性是必要的。
2007-06-01 q-bio.BM
AI-predicted protein deformation encodes energy landscape
本研究利用Alphafold2预测突变引起的蛋白质结构形变（应变），发现其与折叠自由能变化ΔΔG高度相关，表明AI预测结构编码了能量景观细节，为开发基于结构的稳定性预测器奠定基础。
2024-07-19 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.QM
Protein mechanical unfolding: a model with binary variables
一个简单的晶格模型，最近推出的Wako-斋藤模型的蛋白质折叠的推广，被用来研究广泛研究的分子在外力下的性质。模型蛋白质的平衡性质，连同他们的能量景观，研究的基础上的精确解的模型。之后，分子的动力学响应的力被认为是，讨论力钳和动态加载协议，并显示理论预期得到验证。的动力学参数表征的蛋白质展开进行评估，通过使用计算机模拟和同意很好地与实验结果，当这些是可用的。最后，利用扩展的Jarzynski等式，研究了用拉实验重建蛋白质自由能景观的可能性。
2007-06-19 cond-mat.soft q-bio.BM
Probing the Dark Energy in the Functional Protein Universe
提出定位和量化天然蛋白质功能进化约束的方法，通过比较序列变异扰动与折叠能量定义“暗能量”，发现约25%的球状蛋白质位置存在显著暗能量，并证明折叠与结合功能选择权重相似。
2025-08-11 q-bio.BM
Visualizing DNA reaction trajectories with deep graph embedding approaches
University of British Columbia（不列颠哥伦比亚大学）
针对DNA反应折叠路径模拟结果可视化需求，提出结合深度图嵌入与降维的ViDa方法，可在二维空间区分不同折叠机制的轨迹，性能优于现有最优水平。
2023-11-06 cs.AI cs.HC cs.LG
