Proteins with alternative folds reveal blind spots in AlphaFold-based protein structure prediction
本文揭示了AlphaFold在预测蛋白质替代折叠时的三个盲点，并据此提出改进替代构象预测可靠性的方向。
2024-10-18 q-bio.BM
Fold-switching Proteins
本文探讨了fold-switching proteins通过响应刺激重塑结构挑战传统认知，指出其双重折叠行为受进化选择且在生命各界发挥关键作用，并总结了相关未解问题与未来研究方向。
2025-07-14 q-bio.BM
Protein Folding: The Gibbs Free Energy
蛋白质折叠的基本定律是热力学原理：蛋白质的氨基酸序列决定其天然结构，天然结构具有最小吉布斯自由能。如果所有的化学问题都可以用量子力学来回答，那么对于蛋白质的每一种可能的构象X，都应该有吉布斯自由能公式G（X）的量子力学推导。我们应用量子统计学推导出这样一个公式。为简单起见，只涵盖单体自我折叠球状蛋白。我们指出一些直接应用的公式。我们表明，该公式很好地解释了所观察到的现象。对折叠和变性给出了统一的解释;解释了为什么疏水效应是蛋白质折叠的驱动力，阐明了氢键所起的作用;解释了各种表面积模型的成功与不足。该公式还给出了折叠的明确动力学：Fi（X）= - \nablaxi G（X）。这也提供了一种自然的方法来进行蛋白质结构的从头预测，通过牛顿最快下降法来最小化G（X）。
2012-04-08 q-bio.BM
Protein Folding from the Perspective of Chaperone Action
预测蛋白质的三维功能结构是分子生物学中一个重要的计算里程碑。这一壮举取决于对蛋白质折叠成天然结构的机制的清晰理解。自莱文塔尔悖论以来，人们对这一机制的理解有了很大的进展。大多数早期的尝试都是在将疏水相互作用或氢键作为主导折叠力之间进行的。然而，现在似乎出现了一种共识，即氢键是一种更强的力。有趣的是，从伴侣作用的角度来看，可能会进一步揭示折叠机制的本质。因此，防止蛋白质聚集和错误折叠的机制可以帮助我们更好地理解折叠机制本身。
2019-11-27 q-bio.BM
Introduction to Protein Folding
本文作为结构生物信息学教材的导论章节，介绍蛋白质折叠的基本物理化学概念、稳定与去稳定因素及折叠路径，为后续热力学内容奠定基础。
2023-07-06 q-bio.BM
Friends in need: how chaperonins recognize and remodel proteins that require folding assistance
伴侣蛋白是生物纳米机器，通过将新翻译的蛋白质从动力学捕获的错误折叠状态中拯救出来，帮助它们折叠。对于细菌蛋白质组中的一部分蛋白质而言，分子伴侣机制的蛋白质折叠辅助在体内是必须的。伴侣蛋白是大的寡聚体复合物，具有不寻常的七重对称性（组I）或八/九重对称性（组II），其形成双环结构，包围中央折叠室。在ATP驱动的周期中发生的戏剧性的大规模构象变化允许伴侣蛋白结合错误折叠的蛋白质，将它们封装到扩展的空腔中并将它们释放回细胞环境中，无论它们是否折叠。与迭代退火机制相关的理论，结合了蛋白质折叠的构象自由能景观描述，\textit{quantitatively}解释了大多数（如果不是全部）可用数据。错误折叠的构象与崎岖的能源景观中的低能量极小值有关。这些低能构象的随机破坏导致更高的自由能，更少的折叠，构象可以随机分配到天然状态。I组伴侣蛋白（真细菌和内共生细胞器中的GroEL同源物），非特异性地识别大量错误折叠的蛋白质，并通过高度协调的合作运动进行操作。相比之下，不太了解的II组伴侣蛋白（真核生物中的CCT和真核生物中的热小体/TF 55），有助于一组选定的底物蛋白。伴侣蛋白与细菌感染、自身免疫性疾病以及蛋白质聚集和降解疾病有关。了解伴侣蛋白的机制及其底物不仅对细胞蛋白质折叠的基本方面很重要，而且对有效的治疗策略也很重要。
2022-11-16 q-bio.BM
PolyFold: an interactive visual simulator for distance-based protein folding
基于距离的蛋白质折叠的最新进展导致了蛋白质结构预测的范式转变。通过足够精确地估计蛋白质序列的残基间距离矩阵，现在可以比以往更准确地预测新蛋白质的正确折叠。尽管取得了令人兴奋的进展，一个专用的可视化系统，可以动态捕捉基于距离的折叠过程仍然缺乏。大多数分子可视化仪通常只提供折叠蛋白质构象的静态视图，但不捕获折叠过程。即使在少数几个采用动态视角的图形界面中，也没有一个是基于距离的。在这里，我们提出了PolyFold，一个交互式的视觉模拟器，用于动态捕捉基于距离的蛋白质折叠过程，通过实时渲染的距离矩阵及其兼容的空间构象，因为它折叠在一个直观和易于使用的界面。PolyFold将高度收敛的随机优化算法与按需定制和交互式操作相集成，以最大限度地满足距离矩阵施加的几何约束。PolyFold能够在普通的个人电脑上模拟蛋白质折叠的复杂过程，从而使公众能够使用它来促进公民科学。PolyFold的开源代码可在https://github.com/Bhattacharya-Lab/PolyFold免费下载。它在跨平台Java中实现，并且可用于macOS，Linux和Windows的二进制可执行文件。
2020-11-29 q-bio.BM
Hydrodynamic Interactions in Protein Folding
我们将流体动力学相互作用（HI）在一个粗粒度和基于结构的蛋白质模型，采用Rotne-Prager流体动力学张量。我们研究了几个小的蛋白质，并证明HI促进折叠。我们还研究了HIV-1蛋白酶，并表明HI使皮瓣关闭动力学更快。HI被发现影响的时间相关函数在附近的原生状态，即使他们没有影响相同的时间特性的结构波动周围的原生状态。
2008-12-31 q-bio.BM
Geometric constraints in protein folding
蛋白质三级结构的复杂三维几何结构是蛋白质功能的基础，并通过氨基酸的一维链折叠过程出现。氨基酸的精确空间序列和构型、生物化学环境和不同相互作用的时间序列产生了复杂的折叠过程，该过程尚不能容易地追踪所有蛋白质。为了获得定性的见解背后的折叠动力学和通用功能的折叠结构的基本机制，我们提出了一个简单的模型结构的形成，只考虑到基本的几何约束，否则假设随机配对连接。我们发现，尽管它的简单性，该模型的结果在一个网络合奏的关键整体特征的蛋白质残基网络的合奏，我们从1000多个生物蛋白质的几何形状，可通过蛋白质数据库获得一致。具体地说，一个单元（氨基酸）的相互作用邻居的数量的分布，结构的空间范围与链长的比例，本征值谱和最小弛豫时间与链长的比例都是一致的模型和真实的蛋白质。这些结果表明，几何约束本身可能已经占了蛋白质三级结构的一些通用功能。
2018-12-23 q-bio.BM
Rethinking the protein folding problem from a new perspective
Anfinsen的主要关注点之一是揭示氨基酸序列与其生物活性构象之间的联系。这一研究引发了结构生物学中的两个关键问题，即蛋白质为什么折叠以及序列如何编码其折叠。至于为什么，他提出了一个合理的答案，即在给定的环境中，蛋白质折叠成其功能形式-天然状态-因为这种结构代表了所有可行构象中最低的自由能最小值-热力学假设或Anfinsen教条。至于如何，这仍然是一个未解决的挑战，因此，这一调查是从蛋白质折叠，即，作为一个分析的整体-由莱布尼茨和康德提出的概念的一个新的角度来审查这里。这个新的视角迫使我们详细讨论为什么基于力场的理论方法在准确预测蛋白质三维结构的能力和回答结构生物学中最关键的问题之一：序列如何编码其折叠的能力方面都失败了。
2022-10-10 q-bio.BM
Universality and diversity of folding mechanics for three-helix bundle proteins
在这项研究中，我们评估，在全原子的细节，折叠过程的两个小螺旋蛋白，B结构域的蛋白A和Villin头。折叠动力学研究进行了大量的从头计算蒙特卡罗折叠模拟使用一个单一的可转移的所有原子势。使用这些轨迹，我们研究的弛豫行为，二级结构的形成，和过渡态合奏（TSE）的两种蛋白质，并比较我们的结果与实验数据和以前的计算研究。为了获得一个详细的结构信息的折叠动力学视为一个合奏过程，我们进行聚类分析程序的基础上图论。此外，使用严格的pfold分析来获得TSE的代表性样品，并且对于蛋白A，获得了实验和模拟FI值之间的良好定量一致性。Fi值的Villin也得到了，并留下作为预测，以供将来的实验测试。我们的分析表明，双螺旋发夹是一种常见的部分稳定的结构基序，在研究的蛋白质中进入TSE之前形成。这些结果与我们早期的研究Engrailed Homeodomain和最近的实验研究提供了一个全面的，原子级的图片折叠力学的三螺旋束蛋白质。
2007-11-30 q-bio.BM
Folding with a protein's native shortcut network
提出了一种研究蛋白质折叠的复杂网络方法。图对象是天然状态蛋白质（SCN 0）中存在的快捷边网络。虽然SCN 0是通过直观的消息传递算法（S. Milgram，Psychology Today，1967年5月。61-67），它们足够有意义，使得它们的接触顺序的对数形式（SCN0_lnCO）与蛋白质动力学速率显著相关，而不管蛋白质大小。此外，SCN 0（CSCN 0）的聚类系数可用于在受限二元碰撞模型内迭代组合蛋白质片段，以形成整个天然结构。这种简单但令人惊讶的有效策略确定了12个小的单结构域双态折叠器和三个非典型蛋白质的合理折叠途径：ACBP（非双态），Top 7（非合作）和DHFR（非单结构域，> 100个残基）。对于双状态文件夹，CSCN 0与折叠速率、过渡状态放置和稳定性有关。CSCN 0对折叠的影响延伸到非天然结构。此外，非天然结构的SCN分析可以表明快速折叠的Villin头部肽的三倍成功因素。这些结果支持了蛋白质折叠作为一个自下而上的层次结构的过程，从上面的天然状态拓扑结构的指导下，并可能促进未来的建设性的示范，这一长期持有的假说更大的蛋白质。
2017-12-13 q-bio.BM q-bio.MN
Towards protein folding pathways by reconstructing protein residue networks with a policy-driven model
本文提出了一种利用合适节点选择和边恢复策略重建蛋白质残基网络的方法，该方法在52种二态折叠蛋白和21种多态折叠蛋白中与已发表的折叠速率强相关，为蛋白质折叠建模提供了新的视角。
2026-04-06 cs.LG q-bio.BM
Transferable coarse-grained potential for $\textit{de novo}$ protein folding and design
蛋白质折叠和设计是重要的生物物理问题，其解决将导致重要的应用，特别是在医学上。在这里，一种新的蛋白质模型，能够同时提供定量的蛋白质设计和折叠。计算机模拟表明，对于大量的真实蛋白质结构，该模型产生的设计序列与相应的自然发生的序列具有相似的物理性质。设计的序列还不完全现实，需要进一步的实验测试。对于一组独立的蛋白质，众所周知，难以折叠，正确的折叠设计和天然序列也被证明。折叠性能的特点是由自由能计算。这不仅是天然和设计的蛋白质之间的一致性，但我们也表现出显着的精度时，折叠结构与实验确定的。最终，这种新的粗粒度蛋白质模型在其基本的三个特征的组合方面是独一无二的：它的简单性，它产生自然可折叠设计序列的能力，以及它的结构预测精度。后者通过自由能计算证明。同样值得注意的是，低挫折序列可以获得这样一个简单和通用的设计程序，和天然蛋白质的折叠显示漏斗状的自由能景观，而不需要任何潜在的基础上的天然结构。
2014-06-17 physics.bio-ph q-bio.BM
Network measures for protein folding state discrimination
蛋白质折叠是一种双态或多态的动力学机制，但到目前为止还没有一个第一性原理模型来解释这种不同的行为。我们利用蛋白质结构的网络特性，通过引入新的观测值来解决不同类型的折叠动力学分类的问题。这些观测值显示了一个简单的物理意义，在振动模式，可能的配置与天然蛋白质结构兼容，折叠协同性。这些观测的相关性支持的分类性能高达90%，即使是简单的分类，如disciminant分析。
2015-12-03 q-bio.BM q-bio.MN
Computational investigations of folded self-avoiding walks related to protein folding
当研究现有的用于预测感兴趣蛋白质的3D构象的方法时，自然会出现各种自我回避行走的子集。这篇文章计算研究了两个这样的子集，即折叠和展开的自回避游动。我们表明，这两组是相等的，对应于整个$n$步骤的自避免行走$n\leqslant 14$，但它们是不同的许多$n \geqslant 108$，这是常见的蛋白质长度。具体的反例提供和计算方法来发现它们是完全详细的。最后提出了一个工具，用于研究这些子集的步行有关的枢轴移动和蛋白质构象。
2013-06-18 physics.bio-ph q-bio.BM
The evaluation of protein folding rate constant is improved by predicting the folding kinetic order with a SVM-based method
蛋白质折叠是一个非常感兴趣的问题，因为它涉及遗传信息被翻译成具有明确定义的三维（3D）结构和功能的蛋白质的机制。最近的理论模型已经发展到预测的蛋白质折叠速率考虑的过程与拓扑参数的关系，来自天然（原子解决）的蛋白质结构。以前的工作分类蛋白质在两个不同的群体表现出单指数或多指数折叠动力学。众所周知，这两类蛋白质与不同的蛋白质结构特征有关。越来越多的可用实验动力学数据允许应用于机器学习方法的问题，以便从迄今收集的实验数据开始预测折叠过程的动力学顺序。该信息可用于改进折叠速率的预测。在这项工作中，首先，我们描述了一个基于支持向量机的方法（SVM-KO）来预测一个给定的蛋白质的折叠过程的动力学顺序。使用这种方法，我们可以正确分类78%的折叠机构超过一组63个实验数据。其次，重点研究了折叠率对数的预测。该值可以通过基于SVM的方法作为线性回归任务获得。在本文中，我们表明，预测与实验数据的线性相关性可以提高时，回归任务计算超过两个不同的集，而不是一个，他们每个人组成的蛋白质与正确预测的两个状态或多态动力学顺序。
2006-02-13 q-bio.BM q-bio.QM
End-to-End Optimized Pipeline for Prediction of Protein Folding Kinetics
SRM Institute of Science and Technology（SRM科学技术研究所）
本文提出一种端到端优化的蛋白质折叠动力学预测流水线，以低内存和高精度超越现有ML模型，准确率提升4.8%、内存减少327倍且速度加快7.3%。
2023-09-17 cs.LG q-bio.BM
Downhill versus two-state protein folding in a statistical mechanical model
作者在一个简单的统计力学模型的框架内解决了下坡蛋白质折叠的问题，该模型允许平衡的精确解和动力学的半解析处理。专注于蛋白质1BBL，一个候选的下坡折叠行为，并将其与蛋白质PIN 1的WW结构域进行比较，这是一个大小相当的双态文件夹，作者表明，这两种分子的平衡和动力学性质都存在质的差异。然而，如果1BBL是一个真正的下坡文件夹，将预期的无障碍的情况下，观察只有在足够低的温度。
2007-09-14 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Multiple folding pathways of proteins with shallow knots and co-translational folding
我们研究的折叠过程中浅打结的蛋白质MJ0366内的两个变体的结构为基础的模型。我们观察到，由此产生的拓扑路径比以前的研究中确定的要丰富得多。除了单结环事件，我们发现新的，占主导地位的，两个循环机制。我们证明，折叠发生在一系列的温度和最成功的折叠的条件是在温度高于所需的最快的折叠。我们还表明，新生条件更有利于打结比关闭核糖体折叠。
2015-09-03 physics.bio-ph q-bio.BM
Two-State Folding, Folding through Intermediates, and Metastability in a Minimalistic Hydrophobic-Polar Model for Proteins
在一个有效的，粗粒度的疏水极性蛋白质模型的框架内，我们采用多正则蒙特卡罗模拟调查自由能景观和折叠通道的示例杂聚物序列，这是彼此的排列。尽管简单的模型，知识的自由能景观依赖于一个合适的系统序参量，使我们能够揭示复杂的折叠特性，从真正的生物蛋白质和合成肽，如双态折叠，折叠通过弱稳定的中间体，和玻璃化亚稳态。
2007-10-24 cond-mat.soft q-bio.BM
A twist on folding: Predicting optimal sequences and optimal folds of simple protein models with the hidden-force algorithm
我们提出了一种新的方法来看待非格点蛋白质模型的全局优化。我们提出了一个双重优化的概念，预测最佳序列以及最佳倍。我们验证了最近推出的隐力蒙特卡罗优化算法的实用性，发现显着降低能量折叠的最小蛋白质模型比以前报道的。此外，我们还找到了在给定链长和残基混合物的所有序列中产生最低能量折叠的蛋白质序列。特别是，对于具有二进制序列的蛋白质模型，我们表明，序列优化的折叠比历史上固定的最低能量折叠形成更紧凑的核心，Fibonacci系列序列的链长为13，21，34，55和89。我们强调，虽然我们使用的蛋白质模型是最低限度的，但该方法适用于详细的蛋白质模型，并且序列优化可能产生新的折叠并有助于从头蛋白质设计。
2012-05-21 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Theoretical Perspectives on Protein Folding
了解单体蛋白在体外条件下如何折叠对于描述它们在细胞环境中的功能至关重要。在理论和实验方面的重大进展已经导致了一个概念框架来描述球状蛋白质的折叠机制。实验数据和理论方法揭示了蛋白质的多面性。蛋白质表现出仅使用氨基酸残基的数目（N）和聚合物概念就可以确定的普遍特征。蛋白质在变性和折叠状态下的大小、折叠转变的协同性、残基水平上的解链温度的分散性以及折叠的时间尺度在很大程度上由N决定。有限N的后果，特别是对如何个别残基顺序折叠取决于折叠状态的拓扑结构。这种复杂的细节可以使用分子转移模型来预测，该模型将模拟与蛋白质构件从水到所需浓度的变性剂的测量转移自由能相结合。通过观察一个分子折叠的时间，使用单分子的方法，理论上预期的异质性的折叠路线的有效性，和N-依赖的时间尺度的三个阶段的方法，以天然状态已经建立。尽管理论的成功，其中只有几个例子记录在这里，我们得出结论，还有很多工作要做，以解决“蛋白质折叠问题”在最广泛的意义。
2010-07-18 cond-mat.soft q-bio.BM
A dynamic intermediate state limits the folding rate of a discontinuous two-domain protein
蛋白质折叠是大多数蛋白质在细胞内由核糖体合成后必不可少的过程。大多数体外蛋白质折叠研究都集中在单结构域蛋白质上。因此，了解多结构域蛋白质的折叠过程，特别是当结构域不连续时，是很重要的。我们选择麦芽糖结合蛋白（MBP）作为模型系统。特别是，我们研究了MBP的突变体，折叠缓慢。在这里，使用两个和三个颜色的单分子Foerster共振能量转移（smFRET）实验，我们研究了两个域的重折叠和DM-MBP的域之间的相互作用。初始的双色smFRET测量的N-末端结构域（NTD）揭示了折叠中间体的存在。在监测C-末端结构域（CTD）和NTD-CTD（N-C）界面的测量中观察到相同的折叠中间体。重折叠中间体在亚毫秒时间尺度上是动态的。定量分析的基础动态相互转换揭示了延迟的NTD折叠所施加的熵障碍是缓慢的DM-MBP折叠的主要原因。此外，CTD在NTD完成折叠之后折叠。使用三色smFRET，我们可以在同一蛋白质中首先显示NTD折叠，然后显示CTD。WT-和DM-MBP的温度诱导展开的分子动力学模拟确定了NTD中的折叠核，其富含疏水残基，并解释了为什么这两个突变减慢折叠动力学。在存在细菌Hsp 60伴侣蛋白系统GroEL/ES的情况下，我们观察到DM-MBP在伴侣蛋白腔内是动态的，但伴侣蛋白限制了底物的构象空间。因此，限制有助于DM-MBP克服熵势垒。该研究报告了具有不连续排列的两个结构域之间的蛋白质折…
2022-02-07 physics.bio-ph q-bio.BM
DeepSF: deep convolutional neural network for mapping protein sequences to folds
University of Missouri（密苏里大学）
蛋白质折叠识别是结构生物信息学中的一个重要问题。传统的折叠识别方法几乎都是通过序列（同源性）比较，根据已知结构的模板蛋白的折叠来间接预测目标蛋白的折叠，无法解释序列与折叠之间的关系。由于方法学的限制，只有少数几种方法被开发出来将蛋白质序列分类为少量的折叠，这些方法在实践中通常不实用。结果我们开发了一个深度一维卷积神经网络（DeepSF），可以直接将任意蛋白质序列分类到1195个已知折叠中的一个，这对于折叠识别和序列-结构关系的研究都是有用的。与传统的基于序列比对（比较）的方法不同，我们的方法自动地从任意长度的蛋白质序列中提取折叠相关的特征，并将其映射到折叠空间。我们在SCOP1.75的数据集上对我们的方法进行了训练和测试，分类准确率为80.4%。在SCOP2.06的独立测试数据集上，分类准确率为77.0%。我们比较了我们的方法与顶部轮廓轮廓对齐方法- HHSearch在CASP 9 -12的基于硬模板和无模板的建模目标上的折叠识别准确性。对于前1、5和10个预测折叠，我们的方法在无模板建模目标上的准确性比HHSearch高14.5%-29.1%，在基于硬模板的建模目标上高4.5%-16.7%。该方法提取的隐藏特征对序列突变、插入、删除和截短具有较强的鲁棒性，可用于蛋白质聚类、比较和排序等其他蛋白质模式识别问题。
2017-06-04 cs.LG q-bio.BM
Teaching computers to fold proteins
介绍了一种新的通用算法，用于优化蛋白质折叠的势函数。它是基于梯度优化的热力学稳定性的天然折叠的训练集的蛋白质与已知的结构。迭代更新规则包含两个由（广义系综）Monte Carlo估计的热力学平均值。我们测试的学习算法上的Lennard-Jones（LJ）力场与扭转角度的自由度和单原子侧链。在对24种已知结构的肽进行的测试中，没有一种肽在初始潜在功能下正确折叠，但在优化潜在功能后，三分之二的肽在30 μ m内折叠到其天然折叠。
2003-09-22 cond-mat q-bio.BM
Assortative mixing in Protein Contact Networks and protein folding kinetics
从氨基酸的线性链开始，蛋白质自发折叠成它们精细的三维结构是生物自组织的一个显著例子。我们从复杂网络的角度研究了30个单结构域、双状态蛋白质的自然状态结构，以理解拓扑参数在蛋白质折叠动力学中的作用，在两个长度尺度上--作为"蛋白质接触网络“（PCNs）及其相应的”长程相互作用网络“（LINs），通过忽略短程相互作用构建。我们的研究结果表明，PCNs和LINs都表现出特殊的拓扑性质的“非对称混合”，这是在所有其他生物和技术网络研究到目前为止。我们发现，这些接触网络的度分布是部分负责所观察到的非线性。在短接触和长接触尺度下，线性化系数与蛋白质折叠速率均呈正相关，而只有LINs的聚类系数呈负相关。结果表明，这些自然进化的蛋白质网络的一般拓扑参数可以有效地代表结构和功能特性所需的快速信息传递之间的残基促进生化/动力学功能，如，变构，稳定性和折叠的速度。
2007-11-17 q-bio.BM q-bio.MN
FoldingZero: Protein Folding from Scratch in Hydrophobic-Polar Model
University of Florida（佛罗里达大学）
从氨基酸序列预测蛋白质结构是计算生物学中最具挑战性的问题之一。疏水极性模型是蛋白质折叠的一种广泛研究的数学模型，它可以深入研究蛋白质结构的形成和演化。HP模型虽然离散了构象空间，简化了折叠能函数，但已被证明是NP完全问题。在本文中，我们提出了一种新的蛋白质折叠框架FoldingZero，基于深度强化学习从头开始自折叠一个从头开始的蛋白质2D HP结构。FoldingZero采用了双头（策略头和值头）深度卷积神经网络（HPNet）和正则化树置信上限（R-UCT）的耦合方法。它完全由强化学习算法训练，该算法通过迭代策略优化迭代地改进HPNet和R-UCT。在没有任何监督和领域知识的情况下，FoldingZero不仅获得了可比的结果，而且还学习了潜在的折叠知识以稳定结构。在没有指数计算的情况下，FoldingZero显示出用于现实世界蛋白质性质预测的潜力。
2018-12-03 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Dodging the crisis of folding proteins with knots
具有非平凡拓扑结构的蛋白质，包含结和滑结，具有折叠到其天然状态的能力，而无需任何额外的外力。一种机制，建议这些蛋白质，如YibK和YbeA，其中涉及一个中间配置活结折叠。它阐明了拓扑障碍和回溯过程中的折叠事件的作用。它还说明了原生接触足以保证约1-2%的模拟折叠，以及如何需要活结中间体来减少拓扑瓶颈。正如预期的那样，具有相似结构但去除结的蛋白质的模拟更有效地折叠，清楚地表明了这些拓扑障碍的起源。虽然这些研究是基于一个简单的粗粒度模型，他们已经能够提取一些基本的原则，在这种复杂的拓扑结构的折叠。
2009-12-30 cond-mat.soft q-bio.BM
Protein folding: Complex potential for the driving force in a two-dimensional space of collective variables
利用二维集体变量空间中折叠通量矢量场的Helmholtz分解，引入了蛋白质折叠驱动力的势函数。势有两个分量。一个组件是负责的源和汇的折叠流，这分别代表，未折叠的状态和天然状态的蛋白质，和其他的，占固有的流场的外围产生的流动涡度，是负责的源和汇之间的流的渠道化。通过对$β$ -发夹蛋白模型的计算，说明了理论上的考虑。
2013-10-12 physics.bio-ph q-bio.BM
Cooperativity in two-state protein folding kinetics
我们提出了一个可解的模型，预测折叠动力学的两个国家的蛋白质从他们的天然结构。该模型是基于条件链熵。它假设折叠过程是由小环闭合事件，可以推断出从本地结构占主导地位。对于CI2，src SH3结构域，TNfn3，和蛋白L，该模型再现了两种状态的动力学，它预测以及二级结构的平均pH值。折叠的障碍是形成主要的局部结构，如螺旋和发夹，这是使非局部氨基酸对接触所必需的。
2003-11-06 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Fold2Seq: A Joint Sequence(1D)-Fold(3D) Embedding-based Generative Model for Protein Design
Texas A&M University（德克萨斯农工大学）；IBM Research（IBM研究院）
设计一个新的蛋白质序列所需的三维拓扑折叠是一个基本的，但在蛋白质工程的重要任务。由于复杂的序列-折叠关系以及捕获折叠内序列（因此结构和功能）的多样性的困难，存在挑战。为了克服这些挑战，我们提出了Fold 2Seq，这是一种新的基于transformer的生成框架，用于设计以特定目标折叠为条件的蛋白质序列。为了对复杂的序列-结构关系进行建模，Fold 2Seq使用Transformer联合学习序列嵌入，并从3D体素中的二级结构元素的密度学习折叠嵌入。在具有单个折叠的单一，高分辨率和完整结构输入的测试集上，我们的实验证明了Fold 2Seq在序列设计的速度，覆盖率和可靠性方面的改进或相当的性能，与现有的最先进的方法相比，包括数据驱动的深度生成模型和基于物理的RosettaDesign。与基于结构的深度模型和RosettaDesign相比，基于折叠的Fold 2Seq的独特优势在来自低质量、不完整或模糊输入结构的三个额外现实挑战中变得更加明显。源代码和数据可在https://github.com/IBM/fold2seq上获得。
2021-06-24 cs.LG q-bio.BM
Cotranslational folding of deeply knotted proteins
即使在基于结构的模型中，深度打结的蛋白质的正确折叠也具有非常低的成功率，所述基于结构的模型有利于天然接触的形成，但没有拓扑偏差。通过采用基于结构的模型，我们证明了在模型核糖体上的共翻译折叠可以提高蛋白质YibK形成三叶结的几率，而无需引入任何非天然接触。核糖体是由一个排斥壁代表的，它使蛋白质不断延长。核糖体上的折叠通过活结构象进行。我们阐明其形成的力学和能量学。我们表明，在上核糖体折叠的打结概率是温度的函数，并有一个最佳的温度的过程。我们的模型往往导致建立本土联系，而没有形成结。
2015-09-03 physics.bio-ph q-bio.BM
Conceptual framework for performing simultaneous fold and sequence optimization in multi-scale protein modeling
我们提出了一个双重优化的概念，预测最佳序列以及最佳折叠的非格点蛋白质模型的背景下，多尺度建模。我们验证了最近推出的隐力蒙特卡罗优化算法的实用性，发现显着降低能量折叠的最低限度和详细的蛋白质模型比以前报道的。此外，我们还发现了对于给定的链长和残基混合物，在所有序列中产生最低能量倍数的蛋白质序列。特别是，对于具有二进制序列的蛋白质模型，我们表明，序列优化的折叠比历史上固定的最低能量折叠形成更紧凑的核心，Fibonacci系列序列的链长为13，21，34，55和89。然后，我们扩展我们的搜索算法使用UNRES，领先的联合残基蛋白质力场之一。我们对三种测试蛋白的组合折叠和序列优化揭示了UNRES中有利于α螺旋结构的固有偏差，即使二级结构预测清楚地表明除了无规卷曲之外只有β折叠，并且几乎没有螺旋。特别是一个三链反平行β折叠蛋白结构域的测试表明，通过其序列的排列，UNRES将该结构重新折叠成完美的α螺旋，但实际上，螺旋只是力场的人工产物，该结构在全原子最先进的分子动力学模拟中迅速展开。
2014-12-21 q-bio.BM q-bio.QM
Protein structure generation via folding diffusion
Stanford University（斯坦福大学）；Microsoft Research（微软研究院）
通过计算产生新颖但物理上可折叠的蛋白质结构的能力可能会导致新的生物学发现和针对不可治愈疾病的新疗法。尽管最近在蛋白质结构预测方面取得了进展，但是从神经网络直接生成多样的、新颖的蛋白质结构仍然是困难的。在这项工作中，我们提出了一个新的基于扩散的生成模型，设计蛋白质主链结构，通过一个程序，反映了天然的折叠过程。我们将蛋白质主链结构描述为一系列连续的角度，这些角度捕获了组成氨基酸残基的相对方向，并通过从随机的未折叠状态到稳定的折叠结构的去噪来产生新的结构。这不仅反映了蛋白质在生物学上如何扭曲成能量上有利的构象，而且这种表示的固有移位和旋转不变性至关重要地说明了对复杂等变网络的需求。我们训练一个去噪扩散概率模型与一个简单的Transformer骨干，并证明我们得到的模型无条件地生成高度逼真的蛋白质结构的复杂性和结构模式类似于那些天然存在的蛋白质。作为一个有用的资源，我们发布了第一个开源代码库和蛋白质结构扩散的训练模型。
2022-11-24 cs.AI q-bio.BM
Sequence-based study of two related proteins with different folding behaviors
ZSPA-1是一种工程蛋白，它与其亲本葡萄球菌蛋白A的三螺旋束Z结构域结合。与野生型Z结构域相比，未复合的ZSPA-1显示螺旋含量降低和不太合作的解链行为。在这里，我们表明，这两个序列之间的折叠行为的差异，可以部分地理解在一个离格模型与5-6个原子每氨基酸和一个最小的潜力，其中折叠是由骨架氢键和有效的疏水吸引力。
2003-12-30 cond-mat.soft q-bio.BM
Mimetic Neural Networks: A unified framework for Protein Design and Folding
Ben-Gurion University of the Negev（本-古里安大学）；The University of British Columbia（不列颠哥伦比亚大学）
近年来，蛋白质折叠的机器学习技术的进步促使其逆问题--蛋白质设计得到了更好的结果。在这项工作中，我们介绍了一种新的图形模拟神经网络，MimNet，并表明，它是可能的，以建立一个可逆的架构，解决了结构和设计问题的串联，允许改善蛋白质设计时，结构更好地估计。我们使用的ProteinNet数据集，并表明，最先进的结果在蛋白质设计可以得到改善，最近的架构蛋白质折叠。
2021-02-07 cs.CV cs.LG q-bio.BM
Estimation of protein folding probability from equilibrium simulations
相似结构具有相似折叠概率（$p_{fold}$）的假设自然导致了一种程序，该程序针对沿着结构化肽或蛋白质的平衡折叠-解折叠轨迹保存的每个快照来评估$p_{fold}$。该过程利用结构上均匀的聚类，不需要任何额外的模拟。它可用于检测多重折叠途径，如通过隐式溶剂分子动力学模拟研究的三链反平行$β$ -折叠肽所示。
2005-03-10 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.QM
Comparison of amino acid occurrence and composition for predicting protein folds
背景：从氨基酸序列预测蛋白质的三维结构是计算/分子生物学的一个长期目标。蛋白质折叠的成功识别将有助于提高蛋白质三维结构预测的准确性。结果如下：在这项工作中，我们提出了一种基于线性判别分析（LDA）的方法，用于识别蛋白质属于30个不同的折叠使用的氨基酸残基的出现在一组1612蛋白质。该方法可以区分30种主要折叠类型的球状蛋白，灵敏度为37%，与文献中的其他方法相当或更好。已经开发了用于从氨基酸序列预测蛋白质的折叠类型的网络服务器，并且其可在http://granular.com/PROLDA/获得。结论：基于氨基酸出现率的线性判别分析能成功识别蛋白质折叠。本方法具有几个优点，例如，（i）它直接预测蛋白质的折叠类型而不进行成对比较，（ii）它可以区分大量蛋白质中的折叠，以及（iii）它非常快地获得结果。这是一个简单的方法，可以很容易地结合到任何其他结构预测算法。
2007-05-10 cond-mat.soft nlin.AO q-bio.BM
Low energy pathways for reproducible in vivo protein folding
选择两种蛋白质，一种主要属于α类，另一种属于α/β类，以测试蛋白质折叠的动力学机制。应用靶向分子动力学从两种明确定义的初始构象开始产生这两种蛋白质的折叠途径：完全延伸的构象和α-螺旋构象。结果表明，对于这两种蛋白质的α-螺旋初始构象提供了整体较低的能量途径的天然状态。对于α/β蛋白，30%（40%）的来自初始α-螺旋（完全延伸）结构的途径导致未缠结的天然折叠，通过引入明确的中间结构，成功率可以增加到85%。这些结果为寻找蛋白质折叠问题的解决方案开辟了一个新的方向，详细内容将在最后介绍。
2011-01-03 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Folding and Stabilization of Native-Sequence-Reversed Proteins
虽然序列反转蛋白质折叠的问题在很大程度上是未探索的，但人们可能会推测，反转的天然蛋白质序列应该比纯粹的随机杂聚物序列明显更可折叠。在这篇文章中，我们通过研究一系列结构复杂性增加的小蛋白（α-螺旋、\b{eta} -发夹、α-螺旋束和α/ \b{eta} -蛋白）来研究天然蛋白的反向序列如何折叠。采用串联的蛋白质结构预测算法和分子动力学模拟方法，我们发现，反向序列采用天然样的折叠的能力是强烈的蛋白质的大小和天然疏水核心的灵活性的影响。对于具有不能折叠的反向序列的\b{eta} -发夹，我们采用简单的突变策略来指导稳定的发夹形成，该策略涉及将氨基酸插入到\b{eta} -转角区域中。这种对反向序列二元性的系统研究为蛋白质序列-结构映射问题提供了新的思路，并可能有助于激发新的蛋白质设计和蛋白质结构预测方案。
2016-06-16 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Folding and escape of nascent proteins at ribosomal exit tunnel
我们研究翻译后折叠和逃逸的两个小的单域蛋白质在核糖体出口隧道之间的相互作用，通过使用朗之万动力学与粗粒度模型。结果表明，在温度较低或接近的温度最快的折叠，折叠进行伴随着逃逸过程，导致矢量折叠和增强新生蛋白质的可折叠性。然而，随着温度的升高，这两个过程之间的共存性恶化。我们的折叠模拟以及自由能计算，通过使用伞采样表明，在低温下，折叠在隧道遵循一个或两个特定的途径没有动力学陷阱。它示出的逃逸时间可以映射到一个一维扩散模型与两个不同的制度的温度以上和以下的折叠转变温度。氨基酸与隧道壁上的吸引位点之间的吸引相互作用导致蛋白质沿逃逸路线的自由能垒。有人建议，这种障碍减缓逃逸过程，从而促进正确的折叠释放的新生蛋白质。
2016-02-18 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
FoldToken2: Learning compact, invariant and generative protein structure language
Westlake University（西湖大学）；Research Center for Industries of the Future（未来产业研究中心）；AI Lab（人工智能实验室）
FoldToken2 通过改进不变编码器、向量量化压缩器和等价解码器，将蛋白质结构转换为紧凑且可恢复的离散 token，在单链和多链结构量化上显著优于 FoldToken1。
2024-06-11 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Simulations of Protein Folding
我们已经开发了一个简单的，现象学的，蒙特卡罗代码，预测的三维结构的球状蛋白质的DNA序列，定义他们。我们已经将该代码应用于两种小蛋白质，绒毛蛋白头片段（1VII）和cole1 rop（1ROP）。我们的代码将两种蛋白质折叠到其天然结构的5A rms内。
1999-09-17 cond-mat.soft hep-lat physics.bio-ph
FoldToken: Learning Protein Language via Vector Quantization and Beyond
Westlake University（西湖大学）
本文提出FoldToken，通过软条件向量量化将蛋白质序列与结构统一表示为离散符号，形成新蛋白质语言，并构建首个GPT风格模型FoldGPT，在骨架修复和抗体设计任务中取得良好效果。
2024-03-19 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Protein structures and optimal folding emerging from a geometrical variational principle
新的数值技术，通过分析芽孢杆菌RNA酶和胰凝乳蛋白酶抑制剂，验证，用于阐明所起的至关重要的作用，由蛋白质骨架的几何形状在引导折叠到正确的天然状态。据发现，无论序列，天然状态的蛋白质具有非常大的数量的构象与给定量的结构重叠相比，其他紧凑的人工骨干;此外，相同长度的无关蛋白质的构象熵几乎相等，在任何给定的折叠阶段。这些结果提示了蛋白质进化的极端性原则，而这反过来又与二级结构的出现有关。
1998-11-17 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Structure-based prediction of protein-folding transition paths
我们提出了一个描述蛋白质折叠过渡路径分布的一般理论。我们表明，过渡路径遵循一个可预测的序列的高自由能的瞬态分离的自由能障碍。每个瞬态对应于一个或多个离散的合作单元的组装，这些单元直接从原生结构确定。我们表明，折叠路径上的过渡状态时，达到一个小数目的临界接触之间形成一组特定的子结构，折叠后进行自由能下坡。这种方法提出了一个自然的分辨率区分平行折叠途径，并提供了一个简单的方法来预测在折叠反应的限速步骤。我们的理论确定了不同的天然结构的蛋白质的共同折叠机制，并建立了具有特定相互作用的聚合物自组装的一般原则。
2016-07-27 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Learning to Fold Proteins Using Energy Landscape Theory
这篇评论是一个教程的科学家感兴趣的问题，蛋白质结构预测，特别是那些有兴趣使用粗粒度的分子动力学模型，优化使用的经验教训，从能量景观理论的蛋白质折叠。我们还提出了一个评论的AMH/AMC/AMW/AWSEM家庭的粗粒度分子动力学蛋白质折叠模型的结果，以说明在文章的第一部分所涵盖的点。准确的粗粒度结构预测模型可用于研究蛋白质结构预测之外的广泛概念和机制问题;具体来说，本文最后回顾了AWSEM近年来如何能够阐明与异常相关的问题。人工设计蛋白质的动力学行为、多结构域蛋白质错误折叠和蛋白质聚集的初始阶段。
2013-12-24 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Excluded volume, local structural cooperativity,and the polymer physics of protein folding rates
一个粗粒度的变分模型被用来研究不同的一组两态折叠蛋白质的障碍交叉的聚合物动力学。该模型给出了可靠的折叠速率预测排除体积项，诱导轻微的结构协同性包括在相互作用潜力。一般而言，合作折叠路线具有折叠核的折叠和未折叠区域之间的更尖锐的界面和更高的自由能势垒。计算出的自由能势垒与本机拓扑结构的特点是接触顺序密切相关。增加折叠核的刚性改变了过渡态系综的局部结构，在所研究的蛋白质组中不均匀。尽管如此，计算出的前因子k 0被发现是相对均匀的蛋白质集，1/k 0的变化小于5倍。这种直接的计算证明了一个共同的假设，即前因子是大致相同的所有小的双态折叠蛋白质。利用模型得到的势垒高度和最佳拟合单体弛豫时间30 ns，我们发现1/k 0（1-5）us（平均1/k 0 4us）。这个模型可以扩展到研究折叠的微妙方面，如稳定性或溶剂粘度的变化的折叠速率，和下坡折叠的开始。
2007-06-01 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
On the Kinematics of Protein Folding
我们提供简单的解决方案，发生在蛋白质折叠的三个运动学问题。我们将展示如何构建适当的本地基本Monte Carlo移动，如何关闭一个循环，以及如何折叠一个循环，而不破坏关闭它的键。
2004-01-01 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Lattice Protein Folding with Variational Annealing
Department of Computer Science, Indiana University Bloomington（印第安纳大学布卢明顿分校计算机科学系）；Perimeter Institute for Theoretical Physics（理论物理研究所）；Department of Physics and Astronomy, University of Waterloo（多伦多大学物理与天文学系）；Department of Applied Mathematics, University of Waterloo（多伦多大学应用数学系）；Vector Institute（向量研究所）
本文提出一种结合掩码上界训练与膨胀RNN及变分退火的方案，用于高效求解二维HP格点蛋白质折叠的最优构象，并推广至三维及更大字母表模型。
2025-07-30 cond-mat.dis-nn cs.AI cs.LG
