Decoding How Proteins Fold
IMASL-CONICET, Universidad Nacional de San Luis（圣路易斯国立大学国家科学和技术研究委员会固体物质研究所）
本文基于最小作用原理，解析蛋白质折叠的机制，揭示氨基酸序列与环境如何编码折叠路径及三维结构，解答Levinthal悖论。
2026-01-10 q-bio.BM
Reliable protein folding on non-funneled energy landscapes: the free energy reaction path
建立了一个研究蛋白质折叠动力学的理论框架。关键的见解是，天然蛋白质构象的搜索是由外部参数，如温度，化学变性剂或pH值，调整诱导折叠的速率r的影响。基于这一观点的理论预测：（1）具有非漏斗能量景观的蛋白质可以可靠地折叠到它们的天然状态，（2）可靠的折叠可以作为平衡或非平衡过程发生，（3）可靠的折叠仅在速率r低于极限值时发生，该极限值可以通过测量自由能来计算。我们测试这些预测对一个单一的能量尺度的模型蛋白质的数值模拟。
2008-02-01 q-bio.BM
The prion-like folding behavior in aggregated proteins
我们采用最大紧格模型，通过穷举法研究了蛋白质序列的折叠行为。我们得到了类似朊病毒的蛋白质折叠行为。单个蛋白质在分离的天然状态下保持稳定，当它们聚集时可能改变它们的构象。我们观察了折叠特性随界面相互作用强度的变化，发现界面相互作用强度必须足够强，才能发生最稳定结构的传播。
2005-06-09 q-bio.BM
Cooperativity and the origins of rapid, single-exponential kinetics in protein folding
天然存在的单结构域蛋白质的折叠通常被很好地描述为简单的单指数过程，缺乏显著的捕获状态。在这里，我们进一步探讨的假设，这意味着平稳的能量景观，它产生的快速动力学，由于非凡的热力学协同蛋白质折叠。研究宫泽-杰尼根晶格聚合物，我们发现，即使在折叠能量景观相对优化的条件下（设计的序列在其最大折叠速率的温度下折叠），当它们的热力学协同性通过增强它们的能量势的非加性而增强时，蛋白质样杂聚物的折叠也会加速。在较低的温度下，动力学陷阱大概发挥更重要的作用，在定义折叠速率，我们观察到更大的协同诱导的加速。与这些观察结果相一致，我们发现，我们的计算模型的折叠动力学更接近单指数行为，因为它们的协同性接近最佳水平。这些观察结果表明，自然发生的蛋白质的快速折叠是，至少部分，其显着的合作折叠的后果。
2006-11-18 q-bio.BM
All-atom ab initio folding of a diverse set of proteins
天然蛋白质折叠成一种独特的、以蛋白质为主导的状态。蛋白质折叠过程的模拟和天然折叠的预测是生物物理学中两个尚未解决的问题。在这里，我们展示了成功的全原子从头折叠的一组代表性的不同的蛋白质，使用最低限度的可转移能量模型，包括两体原子-原子相互作用，氢键，和一个本地序列的能量项，模型序列特异性链刚度。从随机卷曲开始，在大多数蛋白质的复制品交换蒙特卡罗（REMC）模拟过程中观察到类似天然的结构，无论其结构类别如何;最低能量结构接近天然-在2-6 A范围内均方根偏差（RMSD）。我们的研究结果表明，成功的全原子折叠的蛋白质链到其天然状态是由只有几个关键的能量项。
2006-11-27 q-bio.BM
Inferring protein folding mechanisms from natural sequence diversity
本研究提出仅利用蛋白质序列信息推断球状蛋白质折叠机制的方法，通过将演化能量场映射到粗粒化foldon单元并模拟Ising链，揭示了拓扑结构对折叠协同性的限制，并证明基于序列的演化模型可直接计算突变引起的稳定性和协同性变化。
2025-07-01 q-bio.BM
Sequence-Structure Relationship in Proteins: a Computational Analysis of Proteins that Differ in Sequence but Share the Same Fold
序列与结构之间的映射是结构生物学中的一个开放性问题。尽管有许多实验和计算的努力，但尚不清楚该结构是如何在序列中编码的。解决这个问题可能为预测给定序列的蛋白质折叠铺平道路。我的博士研究主要集中在与蛋白质序列-结构关系相关的一种特殊现象上。已经观察到，许多具有明显不同序列的蛋白质共享相同的天然折叠。将许多不同的序列映射到单个折叠中的现象提出了一个问题，即沿着序列的哪些位置对于不同序列中折叠和功能的保守性是重要的。检测这些位置，并根据作用对其进行分类，可以帮助理解序列中的哪些元素对于结构和/或功能的维持是重要的。在我的博士研究过程中，我试图发现和描述这些立场。
2013-10-04 q-bio.BM
Proteins with alternative folds reveal blind spots in AlphaFold-based protein structure prediction
本文揭示了AlphaFold在预测蛋白质替代折叠时的三个盲点，并据此提出改进替代构象预测可靠性的方向。
2024-10-18 q-bio.BM
Fold-switching Proteins
本文探讨了fold-switching proteins通过响应刺激重塑结构挑战传统认知，指出其双重折叠行为受进化选择且在生命各界发挥关键作用，并总结了相关未解问题与未来研究方向。
2025-07-14 q-bio.BM
Assessment of hydrophobicity scales for protein stability and folding using energy and RMSD criteria
从头预测蛋白质折叠是一个开放的科学挑战。许多折叠模型和力场已经开发，但都面临着困难收敛到本地构象。疏水性尺度（HS）在这种模拟中起着至关重要的作用，因为它们定义了蛋白质残基之间的能量相互作用，从而确定了能量上有利的构象。虽然多年来已经使用各种方法开发了许多HS，但令人惊讶的是，量表在将疏水性指数分配给各种残基时显示出非常弱的一致性。在这项工作中，几个HS系统地评估通过原子蒙特卡罗模拟折叠的小蛋白质，通过将感兴趣的HS到残基-残基接触能矩阵。通过应用线性变换来调整不能很好地保留蛋白质的天然结构的HS。随后，折叠模拟用于检查HS从随机初始构象正确折叠蛋白质的能力。对折叠过程中蛋白质的均方根偏差（RMSD）和能量进行采样，并用于定义ER分数，作为具有50%最低能量构象的二维能量-RMSD（ER）直方图与具有50%最低RMSD构象的ER直方图之间的相关性。因此，我们能够比较不同HS定量预测从头蛋白质折叠的能力。
2017-12-03 q-bio.BM
Protein Folding: The Gibbs Free Energy
蛋白质折叠的基本定律是热力学原理：蛋白质的氨基酸序列决定其天然结构，天然结构具有最小吉布斯自由能。如果所有的化学问题都可以用量子力学来回答，那么对于蛋白质的每一种可能的构象X，都应该有吉布斯自由能公式G（X）的量子力学推导。我们应用量子统计学推导出这样一个公式。为简单起见，只涵盖单体自我折叠球状蛋白。我们指出一些直接应用的公式。我们表明，该公式很好地解释了所观察到的现象。对折叠和变性给出了统一的解释;解释了为什么疏水效应是蛋白质折叠的驱动力，阐明了氢键所起的作用;解释了各种表面积模型的成功与不足。该公式还给出了折叠的明确动力学：Fi（X）= - \nablaxi G（X）。这也提供了一种自然的方法来进行蛋白质结构的从头预测，通过牛顿最快下降法来最小化G（X）。
2012-04-08 q-bio.BM
Protein Folding from the Perspective of Chaperone Action
预测蛋白质的三维功能结构是分子生物学中一个重要的计算里程碑。这一壮举取决于对蛋白质折叠成天然结构的机制的清晰理解。自莱文塔尔悖论以来，人们对这一机制的理解有了很大的进展。大多数早期的尝试都是在将疏水相互作用或氢键作为主导折叠力之间进行的。然而，现在似乎出现了一种共识，即氢键是一种更强的力。有趣的是，从伴侣作用的角度来看，可能会进一步揭示折叠机制的本质。因此，防止蛋白质聚集和错误折叠的机制可以帮助我们更好地理解折叠机制本身。
2019-11-27 q-bio.BM
Introduction to Protein Folding
本文作为结构生物信息学教材的导论章节，介绍蛋白质折叠的基本物理化学概念、稳定与去稳定因素及折叠路径，为后续热力学内容奠定基础。
2023-07-06 q-bio.BM
Friends in need: how chaperonins recognize and remodel proteins that require folding assistance
伴侣蛋白是生物纳米机器，通过将新翻译的蛋白质从动力学捕获的错误折叠状态中拯救出来，帮助它们折叠。对于细菌蛋白质组中的一部分蛋白质而言，分子伴侣机制的蛋白质折叠辅助在体内是必须的。伴侣蛋白是大的寡聚体复合物，具有不寻常的七重对称性（组I）或八/九重对称性（组II），其形成双环结构，包围中央折叠室。在ATP驱动的周期中发生的戏剧性的大规模构象变化允许伴侣蛋白结合错误折叠的蛋白质，将它们封装到扩展的空腔中并将它们释放回细胞环境中，无论它们是否折叠。与迭代退火机制相关的理论，结合了蛋白质折叠的构象自由能景观描述，\textit{quantitatively}解释了大多数（如果不是全部）可用数据。错误折叠的构象与崎岖的能源景观中的低能量极小值有关。这些低能构象的随机破坏导致更高的自由能，更少的折叠，构象可以随机分配到天然状态。I组伴侣蛋白（真细菌和内共生细胞器中的GroEL同源物），非特异性地识别大量错误折叠的蛋白质，并通过高度协调的合作运动进行操作。相比之下，不太了解的II组伴侣蛋白（真核生物中的CCT和真核生物中的热小体/TF 55），有助于一组选定的底物蛋白。伴侣蛋白与细菌感染、自身免疫性疾病以及蛋白质聚集和降解疾病有关。了解伴侣蛋白的机制及其底物不仅对细胞蛋白质折叠的基本方面很重要，而且对有效的治疗策略也很重要。
2022-11-16 q-bio.BM
PolyFold: an interactive visual simulator for distance-based protein folding
基于距离的蛋白质折叠的最新进展导致了蛋白质结构预测的范式转变。通过足够精确地估计蛋白质序列的残基间距离矩阵，现在可以比以往更准确地预测新蛋白质的正确折叠。尽管取得了令人兴奋的进展，一个专用的可视化系统，可以动态捕捉基于距离的折叠过程仍然缺乏。大多数分子可视化仪通常只提供折叠蛋白质构象的静态视图，但不捕获折叠过程。即使在少数几个采用动态视角的图形界面中，也没有一个是基于距离的。在这里，我们提出了PolyFold，一个交互式的视觉模拟器，用于动态捕捉基于距离的蛋白质折叠过程，通过实时渲染的距离矩阵及其兼容的空间构象，因为它折叠在一个直观和易于使用的界面。PolyFold将高度收敛的随机优化算法与按需定制和交互式操作相集成，以最大限度地满足距离矩阵施加的几何约束。PolyFold能够在普通的个人电脑上模拟蛋白质折叠的复杂过程，从而使公众能够使用它来促进公民科学。PolyFold的开源代码可在https://github.com/Bhattacharya-Lab/PolyFold免费下载。它在跨平台Java中实现，并且可用于macOS，Linux和Windows的二进制可执行文件。
2020-11-29 q-bio.BM
Study of a model for the folding of a small protein
我们描述了从一个改进的蛋白质折叠模型获得的结果。我们发现，一个很好的协议与天然结构的46个残基长，五个字母的蛋白质片段是通过仔细调整参数的自我回避能量。特别是，我们发现一个改进的自由能配置文件。我们还比较了效率的多维副本交换方法与广泛使用的并行回火。
2005-11-30 q-bio.BM
Hydrodynamic Interactions in Protein Folding
我们将流体动力学相互作用（HI）在一个粗粒度和基于结构的蛋白质模型，采用Rotne-Prager流体动力学张量。我们研究了几个小的蛋白质，并证明HI促进折叠。我们还研究了HIV-1蛋白酶，并表明HI使皮瓣关闭动力学更快。HI被发现影响的时间相关函数在附近的原生状态，即使他们没有影响相同的时间特性的结构波动周围的原生状态。
2008-12-31 q-bio.BM
Lymphotactin: how a protein can adopt two folds
变形蛋白质，如蛋白质发光素，是一个值得注意的例外的经验原则，结构化的天然蛋白质具有独特的三维结构。特别是，人趋化因子趋化蛋白（Ltn）在生理条件下以两种不同的构象（一种单体和一种二聚体）存在。在这项工作中，我们使用一个Ca Go模型来展示如何复制这种非常奇特的行为。从热力学和动力学的研究，我们表征的相互转换机制。特别是，这是通过生活在第三个单体，部分未折叠的状态下的两条链的对接发生的，该状态显示出涉及两种天然构象共有的一组局部接触的残留结构。双重蛋白的主要特征似乎是两个不同的折叠之间共享一组共同的局部接触，如通过对两个设计的双重蛋白的研究所证实的。变形蛋白可能比预期的更常见。
2009-09-25 q-bio.BM
Geometric constraints in protein folding
蛋白质三级结构的复杂三维几何结构是蛋白质功能的基础，并通过氨基酸的一维链折叠过程出现。氨基酸的精确空间序列和构型、生物化学环境和不同相互作用的时间序列产生了复杂的折叠过程，该过程尚不能容易地追踪所有蛋白质。为了获得定性的见解背后的折叠动力学和通用功能的折叠结构的基本机制，我们提出了一个简单的模型结构的形成，只考虑到基本的几何约束，否则假设随机配对连接。我们发现，尽管它的简单性，该模型的结果在一个网络合奏的关键整体特征的蛋白质残基网络的合奏，我们从1000多个生物蛋白质的几何形状，可通过蛋白质数据库获得一致。具体地说，一个单元（氨基酸）的相互作用邻居的数量的分布，结构的空间范围与链长的比例，本征值谱和最小弛豫时间与链长的比例都是一致的模型和真实的蛋白质。这些结果表明，几何约束本身可能已经占了蛋白质三级结构的一些通用功能。
2018-12-23 q-bio.BM
Folding with a protein's native shortcut network
提出了一种研究蛋白质折叠的复杂网络方法。图对象是天然状态蛋白质（SCN 0）中存在的快捷边网络。虽然SCN 0是通过直观的消息传递算法（S. Milgram，Psychology Today，1967年5月。61-67），它们足够有意义，使得它们的接触顺序的对数形式（SCN0_lnCO）与蛋白质动力学速率显著相关，而不管蛋白质大小。此外，SCN 0（CSCN 0）的聚类系数可用于在受限二元碰撞模型内迭代组合蛋白质片段，以形成整个天然结构。这种简单但令人惊讶的有效策略确定了12个小的单结构域双态折叠器和三个非典型蛋白质的合理折叠途径：ACBP（非双态），Top 7（非合作）和DHFR（非单结构域，> 100个残基）。对于双状态文件夹，CSCN 0与折叠速率、过渡状态放置和稳定性有关。CSCN 0对折叠的影响延伸到非天然结构。此外，非天然结构的SCN分析可以表明快速折叠的Villin头部肽的三倍成功因素。这些结果支持了蛋白质折叠作为一个自下而上的层次结构的过程，从上面的天然状态拓扑结构的指导下，并可能促进未来的建设性的示范，这一长期持有的假说更大的蛋白质。
2017-12-13 q-bio.BM q-bio.MN
A twist on folding: Predicting optimal sequences and optimal folds of simple protein models with the hidden-force algorithm
我们提出了一种新的方法来看待非格点蛋白质模型的全局优化。我们提出了一个双重优化的概念，预测最佳序列以及最佳倍。我们验证了最近推出的隐力蒙特卡罗优化算法的实用性，发现显着降低能量折叠的最小蛋白质模型比以前报道的。此外，我们还找到了在给定链长和残基混合物的所有序列中产生最低能量折叠的蛋白质序列。特别是，对于具有二进制序列的蛋白质模型，我们表明，序列优化的折叠比历史上固定的最低能量折叠形成更紧凑的核心，Fibonacci系列序列的链长为13，21，34，55和89。我们强调，虽然我们使用的蛋白质模型是最低限度的，但该方法适用于详细的蛋白质模型，并且序列优化可能产生新的折叠并有助于从头蛋白质设计。
2012-05-21 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Multi-Dimensional Theory of Protein Folding
以蛋白质多个区域的结构序参数为多个坐标，建立了蛋白质折叠自由能面的多维表示理论。折叠的各种情况下进行分类的各个区域内的协同性和多个区域之间的相互作用，从而获得的分类是用来分析几个例子蛋白质的折叠过程。利用基于结构的Hamilton模型，对核糖体蛋白S6、src-SH 3结构域、CheY、barnase和BBL结构域进行了二维解析.扩展到更高的维度表示导致折叠过程的更精细的描述。Barnase，NtrC和锚蛋白重复蛋白的三维表示进行了检查。多维表示使我们能够直接解决折叠途径，中间体和过渡态的问题。
2009-02-13 cond-mat.dis-nn q-bio.BM
Distance-based Protein Folding Powered by Deep Learning
接触辅助蛋白质折叠已经取得了很好的进展，但仍然存在两个挑战。一个是精确的接触预测的蛋白质缺乏许多序列同源物，另一个是，耗时的折叠模拟往往需要预测良好的3D模型从预测的接触。我们表明，蛋白质距离矩阵可以通过深度学习很好地预测，然后直接用于构建3D模型，而无需折叠模拟。使用距离几何从我们预测的距离矩阵构建3D模型，我们在20个CPU的Linux计算机上在4小时内成功折叠了37个CASP12硬靶标中的21个，其中值家族大小为58个有效序列同源物。相比之下，直接耦合分析（DCA）预测的接触不能折叠任何折叠模拟的情况下，最好的CASP12组折叠其中11个通过整合预测的接触到复杂的，基于片段的折叠模拟。对15个CASP13靶标的严格实验验证表明，在新折叠的3个最难的靶标中，我们的基于距离的折叠服务器成功折叠了2个具有<150个序列同源物的大型靶标，而其他服务器在所有三个靶标上都失败了，并且我们的从头折叠服务器还预测了大型同源建模靶标的最佳，高质量的3D模型。在CAMEO中进一步的实验验证表明，我们的从头折叠服务器预测正确的折叠膜蛋白的新折叠与200个残基和229个序列同源物，而所有其他服务器失败。这些结果表明，深度学习为个人计算机上的从头折叠提供了一种有效而准确的解决方案。
2018-11-12 q-bio.BM
Rethinking the protein folding problem from a new perspective
Anfinsen的主要关注点之一是揭示氨基酸序列与其生物活性构象之间的联系。这一研究引发了结构生物学中的两个关键问题，即蛋白质为什么折叠以及序列如何编码其折叠。至于为什么，他提出了一个合理的答案，即在给定的环境中，蛋白质折叠成其功能形式-天然状态-因为这种结构代表了所有可行构象中最低的自由能最小值-热力学假设或Anfinsen教条。至于如何，这仍然是一个未解决的挑战，因此，这一调查是从蛋白质折叠，即，作为一个分析的整体-由莱布尼茨和康德提出的概念的一个新的角度来审查这里。这个新的视角迫使我们详细讨论为什么基于力场的理论方法在准确预测蛋白质三维结构的能力和回答结构生物学中最关键的问题之一：序列如何编码其折叠的能力方面都失败了。
2022-10-10 q-bio.BM
Geometry of the Energy Landscape for a Protein Folding on the Ribosome
能量景观理论描述了一个全长蛋白质如何通过只对所有可能结构的一小部分进行采样来获得其天然折叠。虽然蛋白质折叠现在被理解为伴随着核糖体上的合成，但很少有人试图通过解释共翻译折叠来修改能量景观理论。在这里，我们提供了一个模型的共翻译折叠，导致一个嵌套的能源景观的自然定义。通过应用从子流形微分几何的概念，物理学的蛋白质折叠的核糖体可以探索在一个定量的方式和条件的嵌套能量景观的一个良好的共翻译文件夹。
2014-09-24 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Transferable coarse-grained potential for $\textit{de novo}$ protein folding and design
蛋白质折叠和设计是重要的生物物理问题，其解决将导致重要的应用，特别是在医学上。在这里，一种新的蛋白质模型，能够同时提供定量的蛋白质设计和折叠。计算机模拟表明，对于大量的真实蛋白质结构，该模型产生的设计序列与相应的自然发生的序列具有相似的物理性质。设计的序列还不完全现实，需要进一步的实验测试。对于一组独立的蛋白质，众所周知，难以折叠，正确的折叠设计和天然序列也被证明。折叠性能的特点是由自由能计算。这不仅是天然和设计的蛋白质之间的一致性，但我们也表现出显着的精度时，折叠结构与实验确定的。最终，这种新的粗粒度蛋白质模型在其基本的三个特征的组合方面是独一无二的：它的简单性，它产生自然可折叠设计序列的能力，以及它的结构预测精度。后者通过自由能计算证明。同样值得注意的是，低挫折序列可以获得这样一个简单和通用的设计程序，和天然蛋白质的折叠显示漏斗状的自由能景观，而不需要任何潜在的基础上的天然结构。
2014-06-17 physics.bio-ph q-bio.BM
Network measures for protein folding state discrimination
蛋白质折叠是一种双态或多态的动力学机制，但到目前为止还没有一个第一性原理模型来解释这种不同的行为。我们利用蛋白质结构的网络特性，通过引入新的观测值来解决不同类型的折叠动力学分类的问题。这些观测值显示了一个简单的物理意义，在振动模式，可能的配置与天然蛋白质结构兼容，折叠协同性。这些观测的相关性支持的分类性能高达90%，即使是简单的分类，如disciminant分析。
2015-12-03 q-bio.BM q-bio.MN
FoldingZero: Protein Folding from Scratch in Hydrophobic-Polar Model
University of Florida（佛罗里达大学）
从氨基酸序列预测蛋白质结构是计算生物学中最具挑战性的问题之一。疏水极性模型是蛋白质折叠的一种广泛研究的数学模型，它可以深入研究蛋白质结构的形成和演化。HP模型虽然离散了构象空间，简化了折叠能函数，但已被证明是NP完全问题。在本文中，我们提出了一种新的蛋白质折叠框架FoldingZero，基于深度强化学习从头开始自折叠一个从头开始的蛋白质2D HP结构。FoldingZero采用了双头（策略头和值头）深度卷积神经网络（HPNet）和正则化树置信上限（R-UCT）的耦合方法。它完全由强化学习算法训练，该算法通过迭代策略优化迭代地改进HPNet和R-UCT。在没有任何监督和领域知识的情况下，FoldingZero不仅获得了可比的结果，而且还学习了潜在的折叠知识以稳定结构。在没有指数计算的情况下，FoldingZero显示出用于现实世界蛋白质性质预测的潜力。
2018-12-03 cs.AI cs.LG q-bio.BM
End-to-End Optimized Pipeline for Prediction of Protein Folding Kinetics
SRM Institute of Science and Technology（SRM科学技术研究所）
本文提出一种端到端优化的蛋白质折叠动力学预测流水线，以低内存和高精度超越现有ML模型，准确率提升4.8%、内存减少327倍且速度加快7.3%。
2023-09-17 cs.LG q-bio.BM
Two-State Folding, Folding through Intermediates, and Metastability in a Minimalistic Hydrophobic-Polar Model for Proteins
在一个有效的，粗粒度的疏水极性蛋白质模型的框架内，我们采用多正则蒙特卡罗模拟调查自由能景观和折叠通道的示例杂聚物序列，这是彼此的排列。尽管简单的模型，知识的自由能景观依赖于一个合适的系统序参量，使我们能够揭示复杂的折叠特性，从真正的生物蛋白质和合成肽，如双态折叠，折叠通过弱稳定的中间体，和玻璃化亚稳态。
2007-10-24 cond-mat.soft q-bio.BM
Long Proteins with Unique Optimal Foldings in the H-P Model
人们普遍认为：（1）蛋白质的自然或折叠状态是一个全局能量最小值，（2）在大多数情况下，蛋白质折叠到由其氨基酸序列决定的独特状态。H-P（疏水-亲水）模型是一个简单的组合模型，旨在回答有关蛋白质折叠过程的定性问题。在本文中，我们考虑的问题提出了布赖恩海耶斯在1998年：什么蛋白质在二维H-P模型有唯一的最佳（最低能量）折叠？特别是，我们证明，有封闭的链的单体（氨基酸）具有这种属性的所有（甚至）的长度;和有开放的单体链具有这种属性的所有长度可被四除尽。
2002-01-21 cs.CG q-bio.BM
Theoretical Perspectives on Protein Folding
了解单体蛋白在体外条件下如何折叠对于描述它们在细胞环境中的功能至关重要。在理论和实验方面的重大进展已经导致了一个概念框架来描述球状蛋白质的折叠机制。实验数据和理论方法揭示了蛋白质的多面性。蛋白质表现出仅使用氨基酸残基的数目（N）和聚合物概念就可以确定的普遍特征。蛋白质在变性和折叠状态下的大小、折叠转变的协同性、残基水平上的解链温度的分散性以及折叠的时间尺度在很大程度上由N决定。有限N的后果，特别是对如何个别残基顺序折叠取决于折叠状态的拓扑结构。这种复杂的细节可以使用分子转移模型来预测，该模型将模拟与蛋白质构件从水到所需浓度的变性剂的测量转移自由能相结合。通过观察一个分子折叠的时间，使用单分子的方法，理论上预期的异质性的折叠路线的有效性，和N-依赖的时间尺度的三个阶段的方法，以天然状态已经建立。尽管理论的成功，其中只有几个例子记录在这里，我们得出结论，还有很多工作要做，以解决“蛋白质折叠问题”在最广泛的意义。
2010-07-18 cond-mat.soft q-bio.BM
DeepSF: deep convolutional neural network for mapping protein sequences to folds
University of Missouri（密苏里大学）
蛋白质折叠识别是结构生物信息学中的一个重要问题。传统的折叠识别方法几乎都是通过序列（同源性）比较，根据已知结构的模板蛋白的折叠来间接预测目标蛋白的折叠，无法解释序列与折叠之间的关系。由于方法学的限制，只有少数几种方法被开发出来将蛋白质序列分类为少量的折叠，这些方法在实践中通常不实用。结果我们开发了一个深度一维卷积神经网络（DeepSF），可以直接将任意蛋白质序列分类到1195个已知折叠中的一个，这对于折叠识别和序列-结构关系的研究都是有用的。与传统的基于序列比对（比较）的方法不同，我们的方法自动地从任意长度的蛋白质序列中提取折叠相关的特征，并将其映射到折叠空间。我们在SCOP1.75的数据集上对我们的方法进行了训练和测试，分类准确率为80.4%。在SCOP2.06的独立测试数据集上，分类准确率为77.0%。我们比较了我们的方法与顶部轮廓轮廓对齐方法- HHSearch在CASP 9 -12的基于硬模板和无模板的建模目标上的折叠识别准确性。对于前1、5和10个预测折叠，我们的方法在无模板建模目标上的准确性比HHSearch高14.5%-29.1%，在基于硬模板的建模目标上高4.5%-16.7%。该方法提取的隐藏特征对序列突变、插入、删除和截短具有较强的鲁棒性，可用于蛋白质聚类、比较和排序等其他蛋白质模式识别问题。
2017-06-04 cs.LG q-bio.BM
Teaching computers to fold proteins
介绍了一种新的通用算法，用于优化蛋白质折叠的势函数。它是基于梯度优化的热力学稳定性的天然折叠的训练集的蛋白质与已知的结构。迭代更新规则包含两个由（广义系综）Monte Carlo估计的热力学平均值。我们测试的学习算法上的Lennard-Jones（LJ）力场与扭转角度的自由度和单原子侧链。在对24种已知结构的肽进行的测试中，没有一种肽在初始潜在功能下正确折叠，但在优化潜在功能后，三分之二的肽在30 μ m内折叠到其天然折叠。
2003-09-22 cond-mat q-bio.BM
Mimetic Neural Networks: A unified framework for Protein Design and Folding
Ben-Gurion University of the Negev（本-古里安大学）；The University of British Columbia（不列颠哥伦比亚大学）
近年来，蛋白质折叠的机器学习技术的进步促使其逆问题--蛋白质设计得到了更好的结果。在这项工作中，我们介绍了一种新的图形模拟神经网络，MimNet，并表明，它是可能的，以建立一个可逆的架构，解决了结构和设计问题的串联，允许改善蛋白质设计时，结构更好地估计。我们使用的ProteinNet数据集，并表明，最先进的结果在蛋白质设计可以得到改善，最近的架构蛋白质折叠。
2021-02-07 cs.CV cs.LG q-bio.BM
Assortative mixing in Protein Contact Networks and protein folding kinetics
从氨基酸的线性链开始，蛋白质自发折叠成它们精细的三维结构是生物自组织的一个显著例子。我们从复杂网络的角度研究了30个单结构域、双状态蛋白质的自然状态结构，以理解拓扑参数在蛋白质折叠动力学中的作用，在两个长度尺度上--作为"蛋白质接触网络“（PCNs）及其相应的”长程相互作用网络“（LINs），通过忽略短程相互作用构建。我们的研究结果表明，PCNs和LINs都表现出特殊的拓扑性质的“非对称混合”，这是在所有其他生物和技术网络研究到目前为止。我们发现，这些接触网络的度分布是部分负责所观察到的非线性。在短接触和长接触尺度下，线性化系数与蛋白质折叠速率均呈正相关，而只有LINs的聚类系数呈负相关。结果表明，这些自然进化的蛋白质网络的一般拓扑参数可以有效地代表结构和功能特性所需的快速信息传递之间的残基促进生化/动力学功能，如，变构，稳定性和折叠的速度。
2007-11-17 q-bio.BM q-bio.MN
Folding and Stabilization of Native-Sequence-Reversed Proteins
虽然序列反转蛋白质折叠的问题在很大程度上是未探索的，但人们可能会推测，反转的天然蛋白质序列应该比纯粹的随机杂聚物序列明显更可折叠。在这篇文章中，我们通过研究一系列结构复杂性增加的小蛋白（α-螺旋、\b{eta} -发夹、α-螺旋束和α/ \b{eta} -蛋白）来研究天然蛋白的反向序列如何折叠。采用串联的蛋白质结构预测算法和分子动力学模拟方法，我们发现，反向序列采用天然样的折叠的能力是强烈的蛋白质的大小和天然疏水核心的灵活性的影响。对于具有不能折叠的反向序列的\b{eta} -发夹，我们采用简单的突变策略来指导稳定的发夹形成，该策略涉及将氨基酸插入到\b{eta} -转角区域中。这种对反向序列二元性的系统研究为蛋白质序列-结构映射问题提供了新的思路，并可能有助于激发新的蛋白质设计和蛋白质结构预测方案。
2016-06-16 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Dodging the crisis of folding proteins with knots
具有非平凡拓扑结构的蛋白质，包含结和滑结，具有折叠到其天然状态的能力，而无需任何额外的外力。一种机制，建议这些蛋白质，如YibK和YbeA，其中涉及一个中间配置活结折叠。它阐明了拓扑障碍和回溯过程中的折叠事件的作用。它还说明了原生接触足以保证约1-2%的模拟折叠，以及如何需要活结中间体来减少拓扑瓶颈。正如预期的那样，具有相似结构但去除结的蛋白质的模拟更有效地折叠，清楚地表明了这些拓扑障碍的起源。虽然这些研究是基于一个简单的粗粒度模型，他们已经能够提取一些基本的原则，在这种复杂的拓扑结构的折叠。
2009-12-30 cond-mat.soft q-bio.BM
Energy landscape theory for cotranslational protein folding
能量景观理论描述了一个全长蛋白质如何在只对所有可能结构的一小部分进行采样后就能获得其天然折叠。虽然蛋白质折叠现在被理解为伴随着核糖体上的合成，但很少有人试图通过解释共翻译折叠来修改能量景观理论。本文介绍了一个模型，导致一个嵌套的能源景观的自然定义的共翻译折叠。应用子流形微分几何中的概念，定量地研究了核糖体上蛋白质折叠的动力学过程，并得到了一个好的共翻译折叠的嵌套势能面的条件.一个概括的扩散率理论，使用范坎彭的复合随机过程的技术，然后用来占熵的贡献和可变的翻译速率的影响，共平移折叠。在确定性极限下，这种随机方法与实验结果和Hamilton形式一致。
2013-10-16 physics.bio-ph q-bio.BM
Protein folding: Complex potential for the driving force in a two-dimensional space of collective variables
利用二维集体变量空间中折叠通量矢量场的Helmholtz分解，引入了蛋白质折叠驱动力的势函数。势有两个分量。一个组件是负责的源和汇的折叠流，这分别代表，未折叠的状态和天然状态的蛋白质，和其他的，占固有的流场的外围产生的流动涡度，是负责的源和汇之间的流的渠道化。通过对$β$ -发夹蛋白模型的计算，说明了理论上的考虑。
2013-10-12 physics.bio-ph q-bio.BM
Cooperativity in two-state protein folding kinetics
我们提出了一个可解的模型，预测折叠动力学的两个国家的蛋白质从他们的天然结构。该模型是基于条件链熵。它假设折叠过程是由小环闭合事件，可以推断出从本地结构占主导地位。对于CI2，src SH3结构域，TNfn3，和蛋白L，该模型再现了两种状态的动力学，它预测以及二级结构的平均pH值。折叠的障碍是形成主要的局部结构，如螺旋和发夹，这是使非局部氨基酸对接触所必需的。
2003-11-06 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Exploring the mechanisms of protein folding
热力学稳定性和动力学稳定性这两个流行的理论都不能全面理解蛋白质折叠。热力学理论是有误导性的，因为它假设自由能是蛋白质折叠的唯一主导机制，并将结构从一种特征状态到另一种特征状态的转变归因于能垒。相反，动力学稳定性的概念过分强调与动力学因素相关的主导机制。本文从介观科学的角度探讨了蛋白质结构稳定性的条件，关注最小自由能与其他主导机制竞争的妥协。基于我们对复杂系统的研究，我们提出蛋白质折叠是一个介观、耗散、非线性、非平衡的过程，它是由自由能和其他主导机制（如环境因素）之间的折衷所主导的。因此，蛋白质显示动态结构，其特征是交替和动态地出现的特征状态，其中只有一个是具有最小自由能的状态。为了给这一概念提供证据，我们分析了三个蛋白质折叠/展开模拟的能量和结构变化的时间序列。我们的研究结果表明，全面考虑由多种机制产生的多种动态特征结构可能是理解蛋白质折叠的关键。
2013-07-19 physics.bio-ph q-bio.BM
Low energy pathways for reproducible in vivo protein folding
选择两种蛋白质，一种主要属于α类，另一种属于α/β类，以测试蛋白质折叠的动力学机制。应用靶向分子动力学从两种明确定义的初始构象开始产生这两种蛋白质的折叠途径：完全延伸的构象和α-螺旋构象。结果表明，对于这两种蛋白质的α-螺旋初始构象提供了整体较低的能量途径的天然状态。对于α/β蛋白，30%（40%）的来自初始α-螺旋（完全延伸）结构的途径导致未缠结的天然折叠，通过引入明确的中间结构，成功率可以增加到85%。这些结果为寻找蛋白质折叠问题的解决方案开辟了一个新的方向，详细内容将在最后介绍。
2011-01-03 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Fold2Seq: A Joint Sequence(1D)-Fold(3D) Embedding-based Generative Model for Protein Design
Texas A&M University（德克萨斯农工大学）；IBM Research（IBM研究院）
设计一个新的蛋白质序列所需的三维拓扑折叠是一个基本的，但在蛋白质工程的重要任务。由于复杂的序列-折叠关系以及捕获折叠内序列（因此结构和功能）的多样性的困难，存在挑战。为了克服这些挑战，我们提出了Fold 2Seq，这是一种新的基于transformer的生成框架，用于设计以特定目标折叠为条件的蛋白质序列。为了对复杂的序列-结构关系进行建模，Fold 2Seq使用Transformer联合学习序列嵌入，并从3D体素中的二级结构元素的密度学习折叠嵌入。在具有单个折叠的单一，高分辨率和完整结构输入的测试集上，我们的实验证明了Fold 2Seq在序列设计的速度，覆盖率和可靠性方面的改进或相当的性能，与现有的最先进的方法相比，包括数据驱动的深度生成模型和基于物理的RosettaDesign。与基于结构的深度模型和RosettaDesign相比，基于折叠的Fold 2Seq的独特优势在来自低质量、不完整或模糊输入结构的三个额外现实挑战中变得更加明显。源代码和数据可在https://github.com/IBM/fold2seq上获得。
2021-06-24 cs.LG q-bio.BM
Solvation enhances folding cooperativity and the topology dependence of folding rates in a lattice protein model
本研究通过蒙特卡洛模拟格点蛋白质模型，发现有利溶剂化能增强折叠协同性并改善折叠速率与拓扑的相关性，提示溶剂化对双态蛋白质折叠特性有重要贡献。
2025-03-30 cond-mat.soft q-bio.BM
Configurational Entropy of Folded Proteins and its Importance for Intrinsically Disordered Proteins
许多成对加性力场在内在无序蛋白（IDP）和区域（IDR）中被积极使用，其中一些修改能量项以改善IDP/IDR的描述，但在很大程度上与无序状态的溶液实验不一致。我们已经评估了代表性的成对和多体蛋白质和水力场对实验数据的代表性的IDP和IDR，肽，经历了无序到有序的过渡，并为7个球状蛋白质的大小范围从130-266氨基酸。我们发现，力场与最大的统计波动的回转半径和通用的林德曼值折叠状态的一致，同时更好地描述IDP和IDR和无序到有序的过渡。因此，力场应该表现出的关键是很好地描述IDR/IDP不仅仅是蛋白质和水的能量之间的平衡，但能量效应和球状蛋白质折叠态的构型熵之间的平衡。
2020-11-12 physics.bio-ph q-bio.BM
Cotranslational folding of deeply knotted proteins
即使在基于结构的模型中，深度打结的蛋白质的正确折叠也具有非常低的成功率，所述基于结构的模型有利于天然接触的形成，但没有拓扑偏差。通过采用基于结构的模型，我们证明了在模型核糖体上的共翻译折叠可以提高蛋白质YibK形成三叶结的几率，而无需引入任何非天然接触。核糖体是由一个排斥壁代表的，它使蛋白质不断延长。核糖体上的折叠通过活结构象进行。我们阐明其形成的力学和能量学。我们表明，在上核糖体折叠的打结概率是温度的函数，并有一个最佳的温度的过程。我们的模型往往导致建立本土联系，而没有形成结。
2015-09-03 physics.bio-ph q-bio.BM
Protein Collapse is Encoded in the Folded State Architecture
自组装形成球状结构的天然蛋白质序列是紧凑的，在折叠状态下具有高堆积密度。已知蛋白质在加入变性剂后展开，采用无规卷曲结构。在折叠和未折叠状态下，回转半径对蛋白质大小的依赖性遵循与合成聚合物相同的标度律。因此，人们可能会推测，蛋白质和聚合物的崩溃机制应该是相似的。然而，由于单结构域蛋白质中的氨基酸的数量不明显超过大约200个，因此在有利于折叠状态的条件下，蛋白质的未折叠状态是否是紧凑的还没有得到解决--这是蛋白质如何折叠的核心问题。通过采用一种用于推导聚合物标度定律的理论，我们发现蛋白质的未折叠状态是紧凑的倾向是普遍的，并且编码在折叠状态的接触图中。值得注意的是，对超过2000种蛋白质的分析表明，富含$β$ -折叠的蛋白质比$α$ -螺旋蛋白质具有更大的紧凑倾向。该理论为单结构域蛋白质的小尺寸和多结构域蛋白质的起源提供了物理基础。对非编码RNA分子的应用表明，它们已经进化到与$β$ -折叠蛋白共享相似性的折叠。我们的理论的一个含义是，自然的可折叠序列的演变是由有效的折叠，他们应该填充折叠条件下的最低能量紧凑状态的要求。这一概念也支持了压缩选择假说，该假说用于解释病毒RNA分子的异常凝聚状态。
2016-12-01 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Protein structure generation via folding diffusion
Stanford University（斯坦福大学）；Microsoft Research（微软研究院）
通过计算产生新颖但物理上可折叠的蛋白质结构的能力可能会导致新的生物学发现和针对不可治愈疾病的新疗法。尽管最近在蛋白质结构预测方面取得了进展，但是从神经网络直接生成多样的、新颖的蛋白质结构仍然是困难的。在这项工作中，我们提出了一个新的基于扩散的生成模型，设计蛋白质主链结构，通过一个程序，反映了天然的折叠过程。我们将蛋白质主链结构描述为一系列连续的角度，这些角度捕获了组成氨基酸残基的相对方向，并通过从随机的未折叠状态到稳定的折叠结构的去噪来产生新的结构。这不仅反映了蛋白质在生物学上如何扭曲成能量上有利的构象，而且这种表示的固有移位和旋转不变性至关重要地说明了对复杂等变网络的需求。我们训练一个去噪扩散概率模型与一个简单的Transformer骨干，并证明我们得到的模型无条件地生成高度逼真的蛋白质结构的复杂性和结构模式类似于那些天然存在的蛋白质。作为一个有用的资源，我们发布了第一个开源代码库和蛋白质结构扩散的训练模型。
2022-11-24 cs.AI q-bio.BM
Simulations of Protein Folding
我们已经开发了一个简单的，现象学的，蒙特卡罗代码，预测的三维结构的球状蛋白质的DNA序列，定义他们。我们已经将该代码应用于两种小蛋白质，绒毛蛋白头片段（1VII）和cole1 rop（1ROP）。我们的代码将两种蛋白质折叠到其天然结构的5A rms内。
1999-09-17 cond-mat.soft hep-lat physics.bio-ph
Sequence-based study of two related proteins with different folding behaviors
ZSPA-1是一种工程蛋白，它与其亲本葡萄球菌蛋白A的三螺旋束Z结构域结合。与野生型Z结构域相比，未复合的ZSPA-1显示螺旋含量降低和不太合作的解链行为。在这里，我们表明，这两个序列之间的折叠行为的差异，可以部分地理解在一个离格模型与5-6个原子每氨基酸和一个最小的潜力，其中折叠是由骨架氢键和有效的疏水吸引力。
2003-12-30 cond-mat.soft q-bio.BM
Molecular information theory meets protein folding
我们提出了一个应用分子信息论来分析单结构域蛋白质的折叠。我们分析了来自蛋白质科学各个领域的结果，如基于序列的潜力，减少氨基酸字母表，骨架构型熵，二级结构含量，残基埋层，蛋白质稳定性变化的突变研究。我们发现，进化蛋白质序列中包含的平均信息非常接近指定折叠所需的平均信息~2.2 $\pm$ 0.3位/（位点操作）。在进化的蛋白质中，有效字母表大小等于在紧密未折叠状态下残基的有效构象数，大约为5。我们计算出折叠后的能量到信息转换效率约为50%，低于70%的理论极限，但远高于人类建造的宏观机器。我们提出了一个简单的映射之间的分子信息理论和能量景观理论，并探讨序列进化，构型熵和蛋白质折叠的能量之间的联系。
2022-06-29 cs.IT math.IT q-bio.BM
FoldToken2: Learning compact, invariant and generative protein structure language
Westlake University（西湖大学）；Research Center for Industries of the Future（未来产业研究中心）；AI Lab（人工智能实验室）
FoldToken2 通过改进不变编码器、向量量化压缩器和等价解码器，将蛋白质结构转换为紧凑且可恢复的离散 token，在单链和多链结构量化上显著优于 FoldToken1。
2024-06-11 cs.AI cs.LG q-bio.BM
In-silico folding of a three helix protein and characterization of its free-energy landscape in an all-atom forcefield
我们报告的可重复的第一性原则折叠的40个氨基酸，三个螺旋头部分的艾滋病毒辅助蛋白在最近开发的全原子自由能力场。使用适应盆跳跃方法的二十个模拟中的六个收敛到优于3 μ m的骨干RMS偏差到实验结构。使用这种蛋白质的60，000多种低能构象，我们构建了一个诱饵树，完全表征了它的折叠漏斗。
2003-10-29 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
