Effects of confinement and crowding on folding of model proteins
我们进行分子动力学模拟的一个简单的粗粒度模型的crambin内的半径为R的软排斥球。限制使在最佳温度下的折叠变慢，并影响折叠方案，但这两种效果都不是戏剧性的。通过将几个相同的蛋白质放置在球体内，使它们变性，然后通过监测重折叠来研究拥挤对折叠的影响。如果蛋白质之间的相互作用由排除体积效应主导，则净折叠时间基本上类似于单个蛋白质。当吸引力的强度超过单个蛋白质接触强度的一半时，引入蛋白质间吸引接触会阻碍折叠。吸引力的强度越大，聚集和错误折叠的可能性越大。
2008-11-27 q-bio.BM
Cooperativity and the origins of rapid, single-exponential kinetics in protein folding
天然存在的单结构域蛋白质的折叠通常被很好地描述为简单的单指数过程，缺乏显著的捕获状态。在这里，我们进一步探讨的假设，这意味着平稳的能量景观，它产生的快速动力学，由于非凡的热力学协同蛋白质折叠。研究宫泽-杰尼根晶格聚合物，我们发现，即使在折叠能量景观相对优化的条件下（设计的序列在其最大折叠速率的温度下折叠），当它们的热力学协同性通过增强它们的能量势的非加性而增强时，蛋白质样杂聚物的折叠也会加速。在较低的温度下，动力学陷阱大概发挥更重要的作用，在定义折叠速率，我们观察到更大的协同诱导的加速。与这些观察结果相一致，我们发现，我们的计算模型的折叠动力学更接近单指数行为，因为它们的协同性接近最佳水平。这些观察结果表明，自然发生的蛋白质的快速折叠是，至少部分，其显着的合作折叠的后果。
2006-11-18 q-bio.BM
Nucleation phenomena in protein folding: The modulating role of protein sequence
对于绝大多数天然存在的小的单结构域蛋白质，折叠通常被描述为缺乏可检测中间体的双态过程。这一观察经常被合理化，其基础是蛋白质折叠的成核机制，其基本前提是这样的想法，即在形成所谓折叠核的一组特定接触完成后，立即达到天然状态。在这里，我们提出了一种方法来确定折叠核的小晶格聚合物，并将其应用到研究的蛋白质分子的链长N=48。要调查在何种程度上蛋白质的拓扑结构是一个强大的决定因素的成核机制，我们比较了一个本地为中心的模型与序列特异性模型共享相同的原生折叠的成核方案。为了评估成核机制中序列的鳍状物细节的影响，我们考虑两个非同源序列的折叠。我们的结论是，在一个序列特异性模型的折叠核，在某种程度上，形成的最稳定的接触在蛋白质和不太稳定的连接在折叠核完全由折叠的拓扑结构。我们还发现，折叠核不依赖于蛋白质序列而执行相同的“拓扑”功能。成核机制的这种统一特征是由形成折叠核的残基以类似且明确定义的方式沿蛋白质链分布而产生的，所述方式由折叠的拓扑特征确定。
2006-11-17 q-bio.BM
Folding of Protein L with implications for collapse in the denatured state ensemble
蛋白质折叠中的一个基本问题是卷曲到球塌缩的转变是发生在折叠的初始阶段（爆发阶段）还是与蛋白质折叠转变同时发生。单分子荧光共振能量转移（FRET）和小角X射线散射（SAXS）实验不同意蛋白L折叠转变是否发生在折叠的爆发阶段。我们研究蛋白质L折叠使用粗粒度模型和分子动力学模拟。蛋白质L的折叠转变是伴随着蛋白质L的折叠转变而发生的。在折叠的爆发阶段，我们发现，FRET实验高估了回旋半径，$R_g$，由于高斯聚合物链的端到端分布的应用程序提取$R_g$从FRET效率的蛋白质。FRET实验估计$\approx$降低$\approx$ 6倍，当氯化胍变性剂从7.5 M稀释至1 M时，$\approx$的实际降低为$\approx$ 3倍，从而表明在爆发期蛋白质尺寸的明显压缩。的$\approx$ 3倍的减少是接近的$R_g$从SAXS实验，这表明没有压实测量数据的统计不确定性，导致与FRET实验的分歧。在蛋白质L折叠的过渡态系综（TSE）结构是球状的和广泛的与$Ψ$分析实验一致。结果支持的假设，单结构域蛋白质的TSE依赖于蛋白质的拓扑结构，并不稳定的局部相互作用。
2016-02-29 q-bio.BM
The prion-like folding behavior in aggregated proteins
我们采用最大紧格模型，通过穷举法研究了蛋白质序列的折叠行为。我们得到了类似朊病毒的蛋白质折叠行为。单个蛋白质在分离的天然状态下保持稳定，当它们聚集时可能改变它们的构象。我们观察了折叠特性随界面相互作用强度的变化，发现界面相互作用强度必须足够强，才能发生最稳定结构的传播。
2005-06-09 q-bio.BM
Temperature Dependence of Protein Folding Deduced from Quantum Transition
本文提出了构象-电子系统的量子理论。将蛋白质折叠看作是多肽链上扭转态之间的量子跃迁，用非绝热算符方法计算了折叠速率。用该理论研究了15种蛋白质的折叠速率与温度的关系，发现它们的非Arrhenius行为都可以用自然的方式推导出来。推导出了速率-温度关系的一般公式，与实验数据符合较好。这些温度依赖性进一步分析的扭转势参数。我们的结果表明，在定量研究蛋白质折叠的温度依赖性时，有必要跳出经典物理的范畴。
2011-02-18 q-bio.BM
Physical Folding Codes for Proteins
探索和理解蛋白质折叠问题一直是分子生物学中的一个长期挑战。在这里，使用分子动力学模拟，我们揭示了如何平行分布的相邻平面肽组的展开蛋白质折叠可重复以下明确的物理折叠代码在水环境中由于静电引力。蛋白质的超快折叠被发现是由氢键形成的贡献提供动力的。温度诱导的扭转波沿着未折叠的蛋白质传播，打破了特定氨基酸的平行分布状态，推断为折叠的开始。相邻侧链之间的电荷和旋转阻力差异被用来破译物理折叠代码，通过这些代码，精确的二级结构得以发展。我们提出了一个强大的方法解码氨基酸序列预测天然结构的蛋白质。通过与文献中的实验结果进行比较，验证了该方法的有效性。
2019-01-04 q-bio.BM
Predicting protein folding dynamics using sequence information
本文提出一种仅基于序列信息推断蛋白质折叠动力学的方法，通过构建进化场并映射到粗粒化折叠模型，计算平衡折叠曲线并预测突变对稳定性和协同性的影响。
2025-05-22 q-bio.BM
Reliable protein folding on non-funneled energy landscapes: the free energy reaction path
建立了一个研究蛋白质折叠动力学的理论框架。关键的见解是，天然蛋白质构象的搜索是由外部参数，如温度，化学变性剂或pH值，调整诱导折叠的速率r的影响。基于这一观点的理论预测：（1）具有非漏斗能量景观的蛋白质可以可靠地折叠到它们的天然状态，（2）可靠的折叠可以作为平衡或非平衡过程发生，（3）可靠的折叠仅在速率r低于极限值时发生，该极限值可以通过测量自由能来计算。我们测试这些预测对一个单一的能量尺度的模型蛋白质的数值模拟。
2008-02-01 q-bio.BM
Protein Folding as a Quantum Transition Between Conformational States: Basic Formulas and Applications
蛋白质折叠被认为是多肽链上扭转态之间的量子跃迁。本文综述了前人对折叠速率公式的推导。将速率公式推广到褶皱频率变化的情况。1）基于量子跃迁的概念，给出了二态和多态蛋白质折叠的统一理论。2)研究了折叠和去折叠速率与变性剂浓度的关系。3)推导了折叠速率的温度依赖性，并以自然的方式解释了折叠速率的温度依赖性的非阿耳忒修斯行为。4)基于动力学接触序模型计算了折叠速率对惯性矩的依赖关系，并与100个蛋白质实验数据进行了比较，得到了一致的结果。5)通过比较每种蛋白质的理论和实验速率，区分放能和吸能折叠。从量子折叠理论的角度研究超快折叠问题，并利用量子测不准关系导出了一个新的折叠速度极限。6）由于在现有的量子跃迁公式中只有挠率可达态是可处理的，讨论了如何利用统计能量景观方法扩展挠率可达态的集合。上述讨论支持了蛋白质折叠本质上是构象状态之间的量子跃迁的观点。
2010-08-22 q-bio.BM
Protein Folding: The Gibbs Free Energy
蛋白质折叠的基本定律是热力学原理：蛋白质的氨基酸序列决定其天然结构，天然结构具有最小吉布斯自由能。如果所有的化学问题都可以用量子力学来回答，那么对于蛋白质的每一种可能的构象X，都应该有吉布斯自由能公式G（X）的量子力学推导。我们应用量子统计学推导出这样一个公式。为简单起见，只涵盖单体自我折叠球状蛋白。我们指出一些直接应用的公式。我们表明，该公式很好地解释了所观察到的现象。对折叠和变性给出了统一的解释;解释了为什么疏水效应是蛋白质折叠的驱动力，阐明了氢键所起的作用;解释了各种表面积模型的成功与不足。该公式还给出了折叠的明确动力学：Fi（X）= - \nablaxi G（X）。这也提供了一种自然的方法来进行蛋白质结构的从头预测，通过牛顿最快下降法来最小化G（X）。
2012-04-08 q-bio.BM
Hierarchy of events in protein folding: beyond the Go model
简化的Go模型，其中只有天然接触有利地相互作用，已被证明有助于表征小蛋白质折叠的某些方面。这些模型的成功受到所有残基以相同方式相互作用的事实的限制，因此蛋白质的折叠特征仅由其天然构象的几何形状决定。我们提出了一个基于C-α的Go模型的扩展版本，其中不同的残基与不同的能量相互作用。该模型用于计算三种小蛋白（蛋白G、SrcSH 3和CI 2）的热力学以及突变对野生型序列的影响。该模型允许研究蛋白质折叠中一些最有争议的领域，例如其最早阶段，这是最近受到特别关注的主题。出现的三种蛋白质研究的图片是一个层次的过程，其中本地基本结构（LES）（不一定符合二级结构的元素）形成在折叠的早期阶段，并驱动蛋白质，通过过渡态和临界后折叠核（FN），从LES的对接，天然构象。
2006-01-26 q-bio.BM
Folding of small proteins: A matter of geometry?
我们回顾了我们最近的一些结果范围内获得的简单的晶格模型和Monte Carlo模拟，说明本机几何形状的折叠动力学的两个状态文件夹的作用。
2005-06-10 q-bio.BM
Study of a model for the folding of a small protein
我们描述了从一个改进的蛋白质折叠模型获得的结果。我们发现，一个很好的协议与天然结构的46个残基长，五个字母的蛋白质片段是通过仔细调整参数的自我回避能量。特别是，我们发现一个改进的自由能配置文件。我们还比较了效率的多维副本交换方法与广泛使用的并行回火。
2005-11-30 q-bio.BM
Inferring protein folding mechanisms from natural sequence diversity
本研究提出仅利用蛋白质序列信息推断球状蛋白质折叠机制的方法，通过将演化能量场映射到粗粒化foldon单元并模拟Ising链，揭示了拓扑结构对折叠协同性的限制，并证明基于序列的演化模型可直接计算突变引起的稳定性和协同性变化。
2025-07-01 q-bio.BM
Assessment of hydrophobicity scales for protein stability and folding using energy and RMSD criteria
从头预测蛋白质折叠是一个开放的科学挑战。许多折叠模型和力场已经开发，但都面临着困难收敛到本地构象。疏水性尺度（HS）在这种模拟中起着至关重要的作用，因为它们定义了蛋白质残基之间的能量相互作用，从而确定了能量上有利的构象。虽然多年来已经使用各种方法开发了许多HS，但令人惊讶的是，量表在将疏水性指数分配给各种残基时显示出非常弱的一致性。在这项工作中，几个HS系统地评估通过原子蒙特卡罗模拟折叠的小蛋白质，通过将感兴趣的HS到残基-残基接触能矩阵。通过应用线性变换来调整不能很好地保留蛋白质的天然结构的HS。随后，折叠模拟用于检查HS从随机初始构象正确折叠蛋白质的能力。对折叠过程中蛋白质的均方根偏差（RMSD）和能量进行采样，并用于定义ER分数，作为具有50%最低能量构象的二维能量-RMSD（ER）直方图与具有50%最低RMSD构象的ER直方图之间的相关性。因此，我们能够比较不同HS定量预测从头蛋白质折叠的能力。
2017-12-03 q-bio.BM
Protein Folding from the Perspective of Chaperone Action
预测蛋白质的三维功能结构是分子生物学中一个重要的计算里程碑。这一壮举取决于对蛋白质折叠成天然结构的机制的清晰理解。自莱文塔尔悖论以来，人们对这一机制的理解有了很大的进展。大多数早期的尝试都是在将疏水相互作用或氢键作为主导折叠力之间进行的。然而，现在似乎出现了一种共识，即氢键是一种更强的力。有趣的是，从伴侣作用的角度来看，可能会进一步揭示折叠机制的本质。因此，防止蛋白质聚集和错误折叠的机制可以帮助我们更好地理解折叠机制本身。
2019-11-27 q-bio.BM
Protein Folding/Unfolding Phenomenon is originated by Synchronization/Desynchronization of Instantaneously Induced Oscillating Dipoles. A Hypothesis
蛋白质折叠是一个研究了大约50年的现象，仍然是一个未解决的问题。这个过程的主要特征是它以全或无的过程发生，因此蛋白质可以直接在折叠和未折叠状态之间跳跃。本文提出，与蛋白质折叠相关的协同现象起源于瞬时诱导偶极子的同步振荡相，这种同步振荡相引起了范德华伦敦色散相互作用。当诱导偶极子的振荡同步时，触发增强的相互作用机制，并且蛋白质进入折叠过程。这种状态在整个分子结构中的传播完成了折叠过程。如果在任何组件合作网络中引入足够强的去同步扰动，系统就会进入一种减弱的--甚至是排斥的--范德华力分散相互作用状态，这种相互作用状态会在整个结构中传播，从而引发相变，最终展开蛋白质。
2020-09-04 q-bio.BM
A little walk from physical to biological complexity: protein folding and stability
作为生物学和物理学相遇的主题的一个例子，我们提出了蛋白质折叠和稳定性的问题，以及基于化学的生物信息学工具的发展，预测蛋白质的稳定性和耐热性以及这些量在氨基酸取代后的变化。这些方法是基于知识驱动的统计潜力，来自实验蛋白质结构使用逆玻尔兹曼定律。我们还描述了这些预测因子的应用，这有助于了解已知引起神经元疾病的特定蛋白质的聚集机制。
2016-03-14 q-bio.BM
All-atom ab initio folding of a diverse set of proteins
天然蛋白质折叠成一种独特的、以蛋白质为主导的状态。蛋白质折叠过程的模拟和天然折叠的预测是生物物理学中两个尚未解决的问题。在这里，我们展示了成功的全原子从头折叠的一组代表性的不同的蛋白质，使用最低限度的可转移能量模型，包括两体原子-原子相互作用，氢键，和一个本地序列的能量项，模型序列特异性链刚度。从随机卷曲开始，在大多数蛋白质的复制品交换蒙特卡罗（REMC）模拟过程中观察到类似天然的结构，无论其结构类别如何;最低能量结构接近天然-在2-6 A范围内均方根偏差（RMSD）。我们的研究结果表明，成功的全原子折叠的蛋白质链到其天然状态是由只有几个关键的能量项。
2006-11-27 q-bio.BM
Universality and diversity of folding mechanics for three-helix bundle proteins
在这项研究中，我们评估，在全原子的细节，折叠过程的两个小螺旋蛋白，B结构域的蛋白A和Villin头。折叠动力学研究进行了大量的从头计算蒙特卡罗折叠模拟使用一个单一的可转移的所有原子势。使用这些轨迹，我们研究的弛豫行为，二级结构的形成，和过渡态合奏（TSE）的两种蛋白质，并比较我们的结果与实验数据和以前的计算研究。为了获得一个详细的结构信息的折叠动力学视为一个合奏过程，我们进行聚类分析程序的基础上图论。此外，使用严格的pfold分析来获得TSE的代表性样品，并且对于蛋白A，获得了实验和模拟FI值之间的良好定量一致性。Fi值的Villin也得到了，并留下作为预测，以供将来的实验测试。我们的分析表明，双螺旋发夹是一种常见的部分稳定的结构基序，在研究的蛋白质中进入TSE之前形成。这些结果与我们早期的研究Engrailed Homeodomain和最近的实验研究提供了一个全面的，原子级的图片折叠力学的三螺旋束蛋白质。
2007-11-30 q-bio.BM
Macromolecular crowding modulates folding mechanism of alpha/beta protein apoflavodoxin
细胞中的蛋白质动力学可能不同于体外稀释溶液中的蛋白质动力学，因为细胞中的环境与其他大分子高度浓缩。这种体积排斥由于大分子拥挤的预测影响平衡和动力学过程，涉及蛋白质构象的变化。为了量化大分子拥挤效应对蛋白质折叠机制的影响，在这里，我们研究了折叠能量景观的α/β蛋白质，脱辅基黄素氧还蛋白，在惰性大分子拥挤剂的存在下，使用在硅片和体外方法。通过粗粒分子模拟和基于拓扑的势相互作用，我们探讨了拥挤剂体积分数（phi_c）的增加以及拥挤剂几何形状（球形或球柱形）在高phi_c下的影响。在Ficoll（sphere）和Dextran（spherocylinder）合成拥挤剂的存在下，用纯化的脱硫脱硫脱辅基黄素氧还蛋白在体外进行平行动力学折叠实验。总之，我们已经在计算机上确定了最好地增强蛋白质稳定性的拥挤条件，并发现在操纵拥挤条件时，经历拓扑挫折的折叠路线可以被增强或减轻。试管实验证实，脱辅基黄素氧还蛋白的时间分辨折叠路径受到拥挤剂几何形状的调节。我们认为，大分子拥挤效应可能是一种工具，用于操纵蛋白质折叠和功能在活细胞中。
2008-10-12 q-bio.BM
Thermal denaturation and folding rates of single domain proteins: size matters
我们分析了球形蛋白质的热变性转变和折叠速率与氨基酸残基数目、N。利用格点Go模型，我们证明了Δ T/T_F ~ N^-1，其中T_F是折叠转变温度，Δ T是折叠转变宽度。这一发现是一致的有限尺寸的影响，预计从无序相到有序相的相变系统。格点模型和57个蛋白质和多肽的数据集的折叠速率k_F对N的依赖性表明，如果0 < beta <= 2/3且C是常数，则k_F = k_F^0 exp（-CN^beta）提供了良好的拟合。我们发现，在大多数情况下，k_F = k_F^0 exp（-1.1N^0.5），其中k_F^0 =（0.4x10^-6 s）^-1可以估计最佳蛋白质折叠速率，误差在一个数量级以内。通过对一组具有β折叠拓扑结构的蛋白质使用这种拟合，我们发现k_F^0近似等于k_U^0，k_U^0是解折叠速率的前因子。这类蛋白质的k_U^0/k_F^0的最大比值为10。
2003-10-16 q-bio.BM
High resolution protein folding with a transferable potential
一个广义的计算方法折叠蛋白质与一个完全可转移的潜力和几何现实的全原子模型，并测试了七个不同的螺旋束蛋白质。该协议，其中包括图形理论分析的合奏所产生的折叠构象，系统地应用和一致产生的结构预测约3 Angiotensin没有任何知识的原生状态。为了测量和理解结果的意义，进行了大量的控制模拟。图论分析提供了一种系统地识别天然折叠的方法，并提供了物理见解，在概念上将结果与蛋白质折叠的现代理论观点联系起来。除了提出一种预测结构和折叠机制的方法外，我们的模型还表明，精确的全原子氨基酸表示加上物理上合理的原子相互作用势（不需要优化测试集）和氢键是现实蛋白质模型的基本特征。
2005-09-07 q-bio.BM
The effects of non-native interactions on protein folding rates: Theory and simulation
蛋白质是最小受挫折的聚合物。然而，对于现实的蛋白质模型，非天然的相互作用必须考虑在内。在本文中，我们分析了非本征相互作用的折叠速率和折叠自由能垒的影响。我们提出了一个分析理论来解释引入非本机接触后对自由能景观的修改，作为对驱动折叠的强本机相互作用的扰动。我们的理论预测的速率增强制度在固定的温度下，弱，非本地相互作用的引入。我们已经彻底测试了这一理论预测与模拟的粗粒度蛋白质模型，采用非晶格$C_α$模型的src-SH 3域。从模拟和理论的结果之间的强一致性证实了非平凡的结果，即相对少量的非本地相互作用能实际上可以帮助折叠到本地结构。
2004-07-15 q-bio.BM
Introduction to Protein Folding
本文作为结构生物信息学教材的导论章节，介绍蛋白质折叠的基本物理化学概念、稳定与去稳定因素及折叠路径，为后续热力学内容奠定基础。
2023-07-06 q-bio.BM
PolyFold: an interactive visual simulator for distance-based protein folding
基于距离的蛋白质折叠的最新进展导致了蛋白质结构预测的范式转变。通过足够精确地估计蛋白质序列的残基间距离矩阵，现在可以比以往更准确地预测新蛋白质的正确折叠。尽管取得了令人兴奋的进展，一个专用的可视化系统，可以动态捕捉基于距离的折叠过程仍然缺乏。大多数分子可视化仪通常只提供折叠蛋白质构象的静态视图，但不捕获折叠过程。即使在少数几个采用动态视角的图形界面中，也没有一个是基于距离的。在这里，我们提出了PolyFold，一个交互式的视觉模拟器，用于动态捕捉基于距离的蛋白质折叠过程，通过实时渲染的距离矩阵及其兼容的空间构象，因为它折叠在一个直观和易于使用的界面。PolyFold将高度收敛的随机优化算法与按需定制和交互式操作相集成，以最大限度地满足距离矩阵施加的几何约束。PolyFold能够在普通的个人电脑上模拟蛋白质折叠的复杂过程，从而使公众能够使用它来促进公民科学。PolyFold的开源代码可在https://github.com/Bhattacharya-Lab/PolyFold免费下载。它在跨平台Java中实现，并且可用于macOS，Linux和Windows的二进制可执行文件。
2020-11-29 q-bio.BM
Geometric constraints in protein folding
蛋白质三级结构的复杂三维几何结构是蛋白质功能的基础，并通过氨基酸的一维链折叠过程出现。氨基酸的精确空间序列和构型、生物化学环境和不同相互作用的时间序列产生了复杂的折叠过程，该过程尚不能容易地追踪所有蛋白质。为了获得定性的见解背后的折叠动力学和通用功能的折叠结构的基本机制，我们提出了一个简单的模型结构的形成，只考虑到基本的几何约束，否则假设随机配对连接。我们发现，尽管它的简单性，该模型的结果在一个网络合奏的关键整体特征的蛋白质残基网络的合奏，我们从1000多个生物蛋白质的几何形状，可通过蛋白质数据库获得一致。具体地说，一个单元（氨基酸）的相互作用邻居的数量的分布，结构的空间范围与链长的比例，本征值谱和最小弛豫时间与链长的比例都是一致的模型和真实的蛋白质。这些结果表明，几何约束本身可能已经占了蛋白质三级结构的一些通用功能。
2018-12-23 q-bio.BM
Free energy adopted stochastic optimization protein folding
蛋白质的最佳结构可用自由能和挥发度平均下降的线性随机微分方程来描述。结构决定策略是由一对随机变量给出的，经验条件没有假设。最优结构的确定将变形为采用鞅性质的交易策略，其中随机积分w.r.t.将采用随机微分方程的解析解。
2005-03-29 q-bio.BM
Distance-based Protein Folding Powered by Deep Learning
接触辅助蛋白质折叠已经取得了很好的进展，但仍然存在两个挑战。一个是精确的接触预测的蛋白质缺乏许多序列同源物，另一个是，耗时的折叠模拟往往需要预测良好的3D模型从预测的接触。我们表明，蛋白质距离矩阵可以通过深度学习很好地预测，然后直接用于构建3D模型，而无需折叠模拟。使用距离几何从我们预测的距离矩阵构建3D模型，我们在20个CPU的Linux计算机上在4小时内成功折叠了37个CASP12硬靶标中的21个，其中值家族大小为58个有效序列同源物。相比之下，直接耦合分析（DCA）预测的接触不能折叠任何折叠模拟的情况下，最好的CASP12组折叠其中11个通过整合预测的接触到复杂的，基于片段的折叠模拟。对15个CASP13靶标的严格实验验证表明，在新折叠的3个最难的靶标中，我们的基于距离的折叠服务器成功折叠了2个具有<150个序列同源物的大型靶标，而其他服务器在所有三个靶标上都失败了，并且我们的从头折叠服务器还预测了大型同源建模靶标的最佳，高质量的3D模型。在CAMEO中进一步的实验验证表明，我们的从头折叠服务器预测正确的折叠膜蛋白的新折叠与200个残基和229个序列同源物，而所有其他服务器失败。这些结果表明，深度学习为个人计算机上的从头折叠提供了一种有效而准确的解决方案。
2018-11-12 q-bio.BM
Native geometry and the dynamics of protein folding
在本文中，我们研究的基础上简单的晶格模型和Monte Carlo模拟的自然几何的蛋白质折叠动力学的作用。宫泽-杰尼根的范围内获得的结果表明存在两个动态折叠制度取决于蛋白质链的长度。对于大于80个氨基酸的链，折叠性能对天然状态的构象敏感。较小的链，少于80个氨基酸，通过两态动力学折叠，并表现出显着的接触顺序参数和对数折叠时间之间的相关性。特别是，与N=48氨基酸的链被发现属于两大类的折叠，其特征在于不同的协同性，取决于接触顺序参数。基于Gō模型的初步结果表明，长程接触相互作用强度在折叠动力学中的影响在很大程度上取决于自然态的几何形状。
2004-11-26 q-bio.BM
Energetic frustrations in protein folding at residue resolution: a simulation study of homologous immunoglobulin-like \b{eta}-sandwich proteins
非天然残基相互作用是近年来蛋白质折叠研究的热点。实验和理论研究已经开始捕捉可能主导蛋白质折叠关键事件的非天然接触。然而，由于复杂的折叠机制，非天然残基间相互作用引起的能量挫折没有系统地表征。最近，我们研究了一组同源的全α蛋白质的折叠，发现基于非天然接触的能量挫折与蛋白质天然接触网络密切相关。在本文中，我们研究了九个同源的免疫球蛋白样（Ig-like）\b{eta} -夹心蛋白的折叠和检查所造成的非天然残基间相互作用的能量挫折，基于分析的残余φ值和接触地图的过渡态系综。蛋白质共享相似的三级结构，从而最小化蛋白质折叠中的拓扑挫折差异，并突出显示由疏水-疏水突变引起的能量挫折的影响。我们的计算表明，充满活力的挫折有高度异质性的影响，大多数二级结构的折叠和折叠之间的相关性不同的折叠补丁的\b{eta}夹心蛋白。模拟结果显示，在\b{eta} -三明治结构域中，能量挫折和天然接触网络之间存在强烈的相互作用，这确保了\b{eta} -三明治结构域遵循共同的折叠机制。我们的研究结果表明，\b{eta}夹心蛋白的折叠过程可能会重新设计，通过仔细操纵残基水平的能量挫折。
2017-01-27 physics.bio-ph q-bio.BM
The impact of hydrodynamic interactions on protein folding rates depends on temperature
我们研究了流体动力学相互作用（HI）对蛋白质折叠的影响，使用粗粒度模型。流体动力学相互作用的影响程度，无论是加速，延缓，或对蛋白质折叠没有影响，一直存在争议。结合蛋白质折叠的能量景观理论（ELT）的理论框架（该理论框架描述了跨越折叠屏障的单个反应坐标的集体运动的动力学），我们比较了HI对两种蛋白质模型的折叠速率的动力学影响，这两种蛋白质模型使用具有独特拓扑结构的单珠链：64个残基的α/β胰凝乳蛋白酶抑制剂2（CI 2）蛋白和57个残基的β-桶α-血影蛋白src-同源物3结构域（SH 3）蛋白。当比较HI存在和不存在时的蛋白质折叠动力学时，我们发现HI对蛋白质折叠的影响似乎具有关于折叠温度的交叉行为。这意味着在高于折叠温度的温度下，未折叠构型中的珠粒之间的流体动力学溶剂的摩擦增强导致折叠速率降低;相反，在低于折叠温度的温度下，HI通过溶剂朝向天然折叠状态的回流加速折叠。此外，加速的程度取决于蛋白质的拓扑结构：对于像Cl 2这样的蛋白质，其中其折叠核在过渡状态下相当分散，HI通过有利于复杂自由能景观中的主要折叠途径来引导接触的形成，从而加速折叠。对于像SH 3这样的蛋白质，其折叠核已经是特异性的并且不太扩散，HI在低于折叠温度的温度下不太重要。我们的研究结果为蛋白质折叠动力学实验和模拟提供了进一步的理论依据。
2017-12-12 physics.bio-ph q-bio.BM
Protein folding rates correlate with heterogeneity of folding mechanism
通过观察实验2-状态蛋白质在其过渡中点的折叠动力学趋势，并通过观察粗粒，C-alpha模型，Go蛋白质的许多模拟的势垒高度的趋势，我们发现，折叠速率与形成的异质性程度的联系。统计学上显着的相关性之间的折叠率和措施固有的异质性在本地的拓扑结构，以及率和方差的分布，无论是实验测量或模拟的Φ值。
2004-07-14 q-bio.BM q-bio.QM
Multi-Dimensional Theory of Protein Folding
以蛋白质多个区域的结构序参数为多个坐标，建立了蛋白质折叠自由能面的多维表示理论。折叠的各种情况下进行分类的各个区域内的协同性和多个区域之间的相互作用，从而获得的分类是用来分析几个例子蛋白质的折叠过程。利用基于结构的Hamilton模型，对核糖体蛋白S6、src-SH 3结构域、CheY、barnase和BBL结构域进行了二维解析.扩展到更高的维度表示导致折叠过程的更精细的描述。Barnase，NtrC和锚蛋白重复蛋白的三维表示进行了检查。多维表示使我们能够直接解决折叠途径，中间体和过渡态的问题。
2009-02-13 cond-mat.dis-nn q-bio.BM
Multiple folding pathways of proteins with shallow knots and co-translational folding
我们研究的折叠过程中浅打结的蛋白质MJ0366内的两个变体的结构为基础的模型。我们观察到，由此产生的拓扑路径比以前的研究中确定的要丰富得多。除了单结环事件，我们发现新的，占主导地位的，两个循环机制。我们证明，折叠发生在一系列的温度和最成功的折叠的条件是在温度高于所需的最快的折叠。我们还表明，新生条件更有利于打结比关闭核糖体折叠。
2015-09-03 physics.bio-ph q-bio.BM
Two-State Folding, Folding through Intermediates, and Metastability in a Minimalistic Hydrophobic-Polar Model for Proteins
在一个有效的，粗粒度的疏水极性蛋白质模型的框架内，我们采用多正则蒙特卡罗模拟调查自由能景观和折叠通道的示例杂聚物序列，这是彼此的排列。尽管简单的模型，知识的自由能景观依赖于一个合适的系统序参量，使我们能够揭示复杂的折叠特性，从真正的生物蛋白质和合成肽，如双态折叠，折叠通过弱稳定的中间体，和玻璃化亚稳态。
2007-10-24 cond-mat.soft q-bio.BM
The evaluation of protein folding rate constant is improved by predicting the folding kinetic order with a SVM-based method
蛋白质折叠是一个非常感兴趣的问题，因为它涉及遗传信息被翻译成具有明确定义的三维（3D）结构和功能的蛋白质的机制。最近的理论模型已经发展到预测的蛋白质折叠速率考虑的过程与拓扑参数的关系，来自天然（原子解决）的蛋白质结构。以前的工作分类蛋白质在两个不同的群体表现出单指数或多指数折叠动力学。众所周知，这两类蛋白质与不同的蛋白质结构特征有关。越来越多的可用实验动力学数据允许应用于机器学习方法的问题，以便从迄今收集的实验数据开始预测折叠过程的动力学顺序。该信息可用于改进折叠速率的预测。在这项工作中，首先，我们描述了一个基于支持向量机的方法（SVM-KO）来预测一个给定的蛋白质的折叠过程的动力学顺序。使用这种方法，我们可以正确分类78%的折叠机构超过一组63个实验数据。其次，重点研究了折叠率对数的预测。该值可以通过基于SVM的方法作为线性回归任务获得。在本文中，我们表明，预测与实验数据的线性相关性可以提高时，回归任务计算超过两个不同的集，而不是一个，他们每个人组成的蛋白质与正确预测的两个状态或多态动力学顺序。
2006-02-13 q-bio.BM q-bio.QM
Geometry of the Energy Landscape for a Protein Folding on the Ribosome
能量景观理论描述了一个全长蛋白质如何通过只对所有可能结构的一小部分进行采样来获得其天然折叠。虽然蛋白质折叠现在被理解为伴随着核糖体上的合成，但很少有人试图通过解释共翻译折叠来修改能量景观理论。在这里，我们提供了一个模型的共翻译折叠，导致一个嵌套的能源景观的自然定义。通过应用从子流形微分几何的概念，物理学的蛋白质折叠的核糖体可以探索在一个定量的方式和条件的嵌套能量景观的一个良好的共翻译文件夹。
2014-09-24 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Folding with a protein's native shortcut network
提出了一种研究蛋白质折叠的复杂网络方法。图对象是天然状态蛋白质（SCN 0）中存在的快捷边网络。虽然SCN 0是通过直观的消息传递算法（S. Milgram，Psychology Today，1967年5月。61-67），它们足够有意义，使得它们的接触顺序的对数形式（SCN0_lnCO）与蛋白质动力学速率显著相关，而不管蛋白质大小。此外，SCN 0（CSCN 0）的聚类系数可用于在受限二元碰撞模型内迭代组合蛋白质片段，以形成整个天然结构。这种简单但令人惊讶的有效策略确定了12个小的单结构域双态折叠器和三个非典型蛋白质的合理折叠途径：ACBP（非双态），Top 7（非合作）和DHFR（非单结构域，> 100个残基）。对于双状态文件夹，CSCN 0与折叠速率、过渡状态放置和稳定性有关。CSCN 0对折叠的影响延伸到非天然结构。此外，非天然结构的SCN分析可以表明快速折叠的Villin头部肽的三倍成功因素。这些结果支持了蛋白质折叠作为一个自下而上的层次结构的过程，从上面的天然状态拓扑结构的指导下，并可能促进未来的建设性的示范，这一长期持有的假说更大的蛋白质。
2017-12-13 q-bio.BM q-bio.MN
Network measures for protein folding state discrimination
蛋白质折叠是一种双态或多态的动力学机制，但到目前为止还没有一个第一性原理模型来解释这种不同的行为。我们利用蛋白质结构的网络特性，通过引入新的观测值来解决不同类型的折叠动力学分类的问题。这些观测值显示了一个简单的物理意义，在振动模式，可能的配置与天然蛋白质结构兼容，折叠协同性。这些观测的相关性支持的分类性能高达90%，即使是简单的分类，如disciminant分析。
2015-12-03 q-bio.BM q-bio.MN
FoldingZero: Protein Folding from Scratch in Hydrophobic-Polar Model
University of Florida（佛罗里达大学）
从氨基酸序列预测蛋白质结构是计算生物学中最具挑战性的问题之一。疏水极性模型是蛋白质折叠的一种广泛研究的数学模型，它可以深入研究蛋白质结构的形成和演化。HP模型虽然离散了构象空间，简化了折叠能函数，但已被证明是NP完全问题。在本文中，我们提出了一种新的蛋白质折叠框架FoldingZero，基于深度强化学习从头开始自折叠一个从头开始的蛋白质2D HP结构。FoldingZero采用了双头（策略头和值头）深度卷积神经网络（HPNet）和正则化树置信上限（R-UCT）的耦合方法。它完全由强化学习算法训练，该算法通过迭代策略优化迭代地改进HPNet和R-UCT。在没有任何监督和领域知识的情况下，FoldingZero不仅获得了可比的结果，而且还学习了潜在的折叠知识以稳定结构。在没有指数计算的情况下，FoldingZero显示出用于现实世界蛋白质性质预测的潜力。
2018-12-03 cs.AI cs.LG q-bio.BM
A dynamic intermediate state limits the folding rate of a discontinuous two-domain protein
蛋白质折叠是大多数蛋白质在细胞内由核糖体合成后必不可少的过程。大多数体外蛋白质折叠研究都集中在单结构域蛋白质上。因此，了解多结构域蛋白质的折叠过程，特别是当结构域不连续时，是很重要的。我们选择麦芽糖结合蛋白（MBP）作为模型系统。特别是，我们研究了MBP的突变体，折叠缓慢。在这里，使用两个和三个颜色的单分子Foerster共振能量转移（smFRET）实验，我们研究了两个域的重折叠和DM-MBP的域之间的相互作用。初始的双色smFRET测量的N-末端结构域（NTD）揭示了折叠中间体的存在。在监测C-末端结构域（CTD）和NTD-CTD（N-C）界面的测量中观察到相同的折叠中间体。重折叠中间体在亚毫秒时间尺度上是动态的。定量分析的基础动态相互转换揭示了延迟的NTD折叠所施加的熵障碍是缓慢的DM-MBP折叠的主要原因。此外，CTD在NTD完成折叠之后折叠。使用三色smFRET，我们可以在同一蛋白质中首先显示NTD折叠，然后显示CTD。WT-和DM-MBP的温度诱导展开的分子动力学模拟确定了NTD中的折叠核，其富含疏水残基，并解释了为什么这两个突变减慢折叠动力学。在存在细菌Hsp 60伴侣蛋白系统GroEL/ES的情况下，我们观察到DM-MBP在伴侣蛋白腔内是动态的，但伴侣蛋白限制了底物的构象空间。因此，限制有助于DM-MBP克服熵势垒。该研究报告了具有不连续排列的两个结构域之间的蛋白质折…
2022-02-07 physics.bio-ph q-bio.BM
Solvation enhances folding cooperativity and the topology dependence of folding rates in a lattice protein model
本研究通过蒙特卡洛模拟格点蛋白质模型，发现有利溶剂化能增强折叠协同性并改善折叠速率与拓扑的相关性，提示溶剂化对双态蛋白质折叠特性有重要贡献。
2025-03-30 cond-mat.soft q-bio.BM
Nonlinear conformation of secondary protein folding
提出了一个基于物质相互作用的二级蛋白质构象动力学模型。该方法通过施加一定的对称性破缺来部署拉格朗日方法。首先假设蛋白质骨架是非线性的，用Sine-Gordon方程表示，而非线性的外部玻色子源用$ϕ^4$相互作用表示。有人认为，非线性源诱导的折叠途径以不同的方式比以前的工作与最初的线性骨干。另外，蛋白质骨架的非线性降低了折叠速度。
2012-01-01 physics.bio-ph q-bio.BM
Protein folding: Complex potential for the driving force in a two-dimensional space of collective variables
利用二维集体变量空间中折叠通量矢量场的Helmholtz分解，引入了蛋白质折叠驱动力的势函数。势有两个分量。一个组件是负责的源和汇的折叠流，这分别代表，未折叠的状态和天然状态的蛋白质，和其他的，占固有的流场的外围产生的流动涡度，是负责的源和汇之间的流的渠道化。通过对$β$ -发夹蛋白模型的计算，说明了理论上的考虑。
2013-10-12 physics.bio-ph q-bio.BM
Cooperativity in two-state protein folding kinetics
我们提出了一个可解的模型，预测折叠动力学的两个国家的蛋白质从他们的天然结构。该模型是基于条件链熵。它假设折叠过程是由小环闭合事件，可以推断出从本地结构占主导地位。对于CI2，src SH3结构域，TNfn3，和蛋白L，该模型再现了两种状态的动力学，它预测以及二级结构的平均pH值。折叠的障碍是形成主要的局部结构，如螺旋和发夹，这是使非局部氨基酸对接触所必需的。
2003-11-06 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Assortative mixing in Protein Contact Networks and protein folding kinetics
从氨基酸的线性链开始，蛋白质自发折叠成它们精细的三维结构是生物自组织的一个显著例子。我们从复杂网络的角度研究了30个单结构域、双状态蛋白质的自然状态结构，以理解拓扑参数在蛋白质折叠动力学中的作用，在两个长度尺度上--作为"蛋白质接触网络“（PCNs）及其相应的”长程相互作用网络“（LINs），通过忽略短程相互作用构建。我们的研究结果表明，PCNs和LINs都表现出特殊的拓扑性质的“非对称混合”，这是在所有其他生物和技术网络研究到目前为止。我们发现，这些接触网络的度分布是部分负责所观察到的非线性。在短接触和长接触尺度下，线性化系数与蛋白质折叠速率均呈正相关，而只有LINs的聚类系数呈负相关。结果表明，这些自然进化的蛋白质网络的一般拓扑参数可以有效地代表结构和功能特性所需的快速信息传递之间的残基促进生化/动力学功能，如，变构，稳定性和折叠的速度。
2007-11-17 q-bio.BM q-bio.MN
Protein folding tames chaos
蛋白质折叠从未折叠的多肽或无序卷曲产生特征性和功能性三维结构。蛋白质折叠过程中异常复杂性的出现对理论建模和计算机模拟提出了惊人的挑战。本文介绍了分子非线性动力学（MND）或分子混沌动力学，作为描述和分析蛋白质折叠的理论框架。我们揭示了折叠蛋白质混沌动力学中固有低维流形的存在。此外，我们发现，从无序到有序的构象在蛋白质折叠的过渡增加的ILDM的横向稳定性。换句话说，蛋白质折叠降低了非线性动力学系统的混沌性，折叠的蛋白质具有最好的驯服混沌的能力。此外，我们揭示了ILDM稳定性和热力学稳定性之间的联系，这使我们能够量化折叠，错误折叠和未折叠的蛋白质状态的无序性和相对能量。最后，我们利用混沌蛋白质的灵活性分析，并开发了一个强大的混沌算法预测的Debye-Waller因素，或温度因素，蛋白质结构。
2013-08-13 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.QM
Transferable coarse-grained potential for $\textit{de novo}$ protein folding and design
蛋白质折叠和设计是重要的生物物理问题，其解决将导致重要的应用，特别是在医学上。在这里，一种新的蛋白质模型，能够同时提供定量的蛋白质设计和折叠。计算机模拟表明，对于大量的真实蛋白质结构，该模型产生的设计序列与相应的自然发生的序列具有相似的物理性质。设计的序列还不完全现实，需要进一步的实验测试。对于一组独立的蛋白质，众所周知，难以折叠，正确的折叠设计和天然序列也被证明。折叠性能的特点是由自由能计算。这不仅是天然和设计的蛋白质之间的一致性，但我们也表现出显着的精度时，折叠结构与实验确定的。最终，这种新的粗粒度蛋白质模型在其基本的三个特征的组合方面是独一无二的：它的简单性，它产生自然可折叠设计序列的能力，以及它的结构预测精度。后者通过自由能计算证明。同样值得注意的是，低挫折序列可以获得这样一个简单和通用的设计程序，和天然蛋白质的折叠显示漏斗状的自由能景观，而不需要任何潜在的基础上的天然结构。
2014-06-17 physics.bio-ph q-bio.BM
A topological selection of folding pathways from native states of knotted proteins
了解蛋白质中结的生物学功能及其折叠过程是生物学中一个开放且具有挑战性的问题。最近的研究通过使用称为knotoids的拓扑对象分析蛋白质平面投影的分布来对打结蛋白质的拓扑和几何进行分类。我们的方法与相同的拓扑结构的蛋白质的分析，通过引入一个拓扑启发的统计度量之间的knotoid分布。我们检测三叶草蛋白质之间的几何差异，通过表征它们的纠缠，我们恢复聚类序列相似性。通过直接观察其天然状态的几何形状和拓扑结构，我们能够探测形成开放式三叶结的蛋白质的不同折叠途径。有趣的是，我们的管道揭示了浅结碳酸酐酶的折叠途径涉及双环结构的创建，与之前观察到的深结三叶蛋白不同。我们用分子动力学模拟验证了这一点。
2021-04-21 math.GT q-bio.BM
Cotranslational folding of deeply knotted proteins
即使在基于结构的模型中，深度打结的蛋白质的正确折叠也具有非常低的成功率，所述基于结构的模型有利于天然接触的形成，但没有拓扑偏差。通过采用基于结构的模型，我们证明了在模型核糖体上的共翻译折叠可以提高蛋白质YibK形成三叶结的几率，而无需引入任何非天然接触。核糖体是由一个排斥壁代表的，它使蛋白质不断延长。核糖体上的折叠通过活结构象进行。我们阐明其形成的力学和能量学。我们表明，在上核糖体折叠的打结概率是温度的函数，并有一个最佳的温度的过程。我们的模型往往导致建立本土联系，而没有形成结。
2015-09-03 physics.bio-ph q-bio.BM
Exploring the mechanisms of protein folding
热力学稳定性和动力学稳定性这两个流行的理论都不能全面理解蛋白质折叠。热力学理论是有误导性的，因为它假设自由能是蛋白质折叠的唯一主导机制，并将结构从一种特征状态到另一种特征状态的转变归因于能垒。相反，动力学稳定性的概念过分强调与动力学因素相关的主导机制。本文从介观科学的角度探讨了蛋白质结构稳定性的条件，关注最小自由能与其他主导机制竞争的妥协。基于我们对复杂系统的研究，我们提出蛋白质折叠是一个介观、耗散、非线性、非平衡的过程，它是由自由能和其他主导机制（如环境因素）之间的折衷所主导的。因此，蛋白质显示动态结构，其特征是交替和动态地出现的特征状态，其中只有一个是具有最小自由能的状态。为了给这一概念提供证据，我们分析了三个蛋白质折叠/展开模拟的能量和结构变化的时间序列。我们的研究结果表明，全面考虑由多种机制产生的多种动态特征结构可能是理解蛋白质折叠的关键。
2013-07-19 physics.bio-ph q-bio.BM
Protein Folding: From Classical Issues to a New Perspective
Levinthal悖论揭示了关于蛋白质折叠的许多关键问题，其中我们可以指出为什么蛋白质可以在生物学上合理的时间内达到它们的天然状态。对这个问题的正确回答对于进化生物学来说是最重要的，因为它使我们能够理解我们所知道的生命。基于蛋白质边缘稳定性上限的初步结果，以及过渡态理论的论点，使我们表明，两种状态的蛋白质必须在最多，秒而不是（$\sim 10^{27}$）年--正如莱文塔尔悖论的一个天真的解决方案所表明的那样。这一结果-添加到酰胺氢交换保护因子分析-使我们有可能提出蛋白质点突变和/或翻译后修饰如何影响其折叠时间尺度，而不是其遵守物理规则的上限。值得注意的是，近50年来，蛋白质折叠问题--即Levinthal悖论--一直是激烈争论的话题，因为Anfinsen的挑战--一个序列如何编码其折叠--仍然没有解决，尽管通过最先进的数值方法准确预测蛋白质三维结构取得了巨大成功。为了解开这个长期存在的挑战，我们提出了一个新的视角蛋白质折叠，具体来说，作为一个问题，应该设计为一个“分析整体”-莱布尼茨和康德的概念。这一观点可能有助于我们破解Anfinsen的挑战，从而为蛋白质折叠领域的未来研究开辟新的途径。
2022-08-08 q-bio.BM q-bio.PE
