Iterative Annealing Mechanism Explains the Functions of the GroEL and RNA Chaperones
分子伴侣是消耗ATP的生物机器，其促进蛋白质和RNA分子的折叠，所述蛋白质和RNA分子在动力学上长时间被困在错误折叠状态。无辅助折叠通过动力学分配机制发生，根据动力学分配机制，以低概率折叠到天然状态以及以高概率错误折叠到许多亚稳态之一，在类似的时间尺度上迅速发生。GroEL是一种多用途的随机机器，可以帮助错误折叠的底物蛋白（SP）折叠。RNA分子伴侣（CYT-19）帮助容易错误折叠的核酶折叠。GroEL不与折叠的蛋白质相互作用，但CYT-19破坏折叠和错误折叠的核酶。尽管存在这一主要差异，迭代退火机制（IAM）定量地解释了蛋白质和核酶辅助折叠的所有可用实验数据。在ATP结合和水解以及GroES结合的驱动下，GroEL经历催化循环，在此期间，它采样三种变构状态，称为T（apo）、R（ATP结合）和R“（ADP结合）。与IAM预测一致，实验数据的分析表明GroEL-GroES机制和突变体的效率由重置速率$k_{R''\rightarrow T}$决定，其对于野生型GroEL是最大的。广义IAM精确预测了四膜虫核酶及其变体的折叠动力学。分子伴侣通过驱动底物脱离平衡而使折叠速率和稳态天然状态折叠的乘积最大化。绝对产率和折叠速率都没有优化。
2019-09-16 physics.bio-ph q-bio.BM
Entropic stabilization of the folded states of RNA due to macromolecular crowding
我们回顾了大分子拥挤对RNA折叠的影响，考虑最简单的情况下，排除拥挤颗粒和RNA之间的相互作用占主导地位。以人类端粒酶为例，我们讨论了拥挤如何改变同一RNA分子的假结和发夹状态之间的平衡-这是拥挤-RNA相互作用的一个关键方面。我们总结的数据表明，拥挤效应是显着的，只有当球形拥挤颗粒的大小小于在拥挤颗粒的情况下的RNA的回转半径。野生型和突变体的人端粒酶的功能的含义概述通过使用酶活性和其构象平衡之间的关系。此外，我们讨论了大分子拥挤和离子强度的RNA缓冲液之间的相互作用。最后，我们简要回顾了最近的实验，说明排除体积之间的连接，由于大分子拥挤和RNA折叠的热力学。
2013-04-15 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Transition states in protein folding
单结构域小分子蛋白质的折叠动力学是当前模拟和实验的热点。这些蛋白质中的许多是“双态折叠子”，即从变性状态直接折叠到天然状态的蛋白质，而不占据亚稳态中间状态。一个中心问题是如何表征不稳定的，部分折叠的构象的两个状态的蛋白质，特别是限速的变性和天然状态之间的过渡态构象。这些部分折叠的构象是短暂的，不能在实验中直接观察到。然而，从折叠动力学的详细突变分析的实验数据提供了间接访问过渡态。这些数据的解释，特别是过渡态构象的重建，需要模拟和建模。突变数据的传统解释旨在重建过渡态中单个残基的结构形成程度，而新的解释旨在合作子结构（如α-螺旋和β-发夹）的结构形成程度。通过将突变引起的自由能变化分裂成二级和三级结构组分，新的解释解决了传统解释的一些不一致之处。
2009-04-21 q-bio.BM
Protein structure prediction software generate two different sets of conformations. Or the study of unfolded self-avoiding walks
自避免行走（SAW）是概率和枚举组合学中非常困难的问题的来源。由于它们是生物信息学中蛋白质结构预测的基础，因此也引起了极大的兴趣。这篇文章的作者之前已经表明，根据预测算法，获得的构象集不同：所有的自避免行走可以使用基于拉伸的算法来实现，而只有折叠的SAW可以使用迭代折叠直线的方法来实现。本文首次对（非）折叠式自我回避行走进行了研究。的贡献主要是什么是目前已知的这些集的调查。特别是，我们提供了清晰的定义，各种子集的自避免步行有关的枢轴移动（折叠或unfoldable锯，等）。以及我们在这些集合上从理论上或计算上获得的第一个结果。一个开放的问题列表也提供了，和后果的蛋白质结构预测问题的最后调查。
2013-06-06 q-bio.BM
Thermodynamics of protein folding: a random matrix formulation
蛋白质折叠从未折叠状态到生物活性折叠构象的过程受许多参数控制，例如氨基酸序列、分子间相互作用、溶剂、温度和伴侣分子。我们的研究，基于随机矩阵模型的相互作用，然而，统计措施，如吉布斯自由能，热容，熵的演变是单参数的。这些信息可以解释从无数种可能的方式中选择特定的折叠途径，以及在计算机模拟研究中观察到的其他折叠特征。
2010-10-16 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Protein Collapse is Encoded in the Folded State Architecture
自组装形成球状结构的天然蛋白质序列是紧凑的，在折叠状态下具有高堆积密度。已知蛋白质在加入变性剂后展开，采用无规卷曲结构。在折叠和未折叠状态下，回转半径对蛋白质大小的依赖性遵循与合成聚合物相同的标度律。因此，人们可能会推测，蛋白质和聚合物的崩溃机制应该是相似的。然而，由于单结构域蛋白质中的氨基酸的数量不明显超过大约200个，因此在有利于折叠状态的条件下，蛋白质的未折叠状态是否是紧凑的还没有得到解决--这是蛋白质如何折叠的核心问题。通过采用一种用于推导聚合物标度定律的理论，我们发现蛋白质的未折叠状态是紧凑的倾向是普遍的，并且编码在折叠状态的接触图中。值得注意的是，对超过2000种蛋白质的分析表明，富含$β$ -折叠的蛋白质比$α$ -螺旋蛋白质具有更大的紧凑倾向。该理论为单结构域蛋白质的小尺寸和多结构域蛋白质的起源提供了物理基础。对非编码RNA分子的应用表明，它们已经进化到与$β$ -折叠蛋白共享相似性的折叠。我们的理论的一个含义是，自然的可折叠序列的演变是由有效的折叠，他们应该填充折叠条件下的最低能量紧凑状态的要求。这一概念也支持了压缩选择假说，该假说用于解释病毒RNA分子的异常凝聚状态。
2016-12-01 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Theoretical Perspectives on Protein Folding
了解单体蛋白在体外条件下如何折叠对于描述它们在细胞环境中的功能至关重要。在理论和实验方面的重大进展已经导致了一个概念框架来描述球状蛋白质的折叠机制。实验数据和理论方法揭示了蛋白质的多面性。蛋白质表现出仅使用氨基酸残基的数目（N）和聚合物概念就可以确定的普遍特征。蛋白质在变性和折叠状态下的大小、折叠转变的协同性、残基水平上的解链温度的分散性以及折叠的时间尺度在很大程度上由N决定。有限N的后果，特别是对如何个别残基顺序折叠取决于折叠状态的拓扑结构。这种复杂的细节可以使用分子转移模型来预测，该模型将模拟与蛋白质构件从水到所需浓度的变性剂的测量转移自由能相结合。通过观察一个分子折叠的时间，使用单分子的方法，理论上预期的异质性的折叠路线的有效性，和N-依赖的时间尺度的三个阶段的方法，以天然状态已经建立。尽管理论的成功，其中只有几个例子记录在这里，我们得出结论，还有很多工作要做，以解决“蛋白质折叠问题”在最广泛的意义。
2010-07-18 cond-mat.soft q-bio.BM
Sign Gradient Descent Algorithms for Kinetostatic Protein Folding
针对KCM框架下蛋白质三维折叠构象预测问题，提出基于符号梯度下降的迭代算法，以更快、更鲁棒地收敛到自由能局部极小值，并通过骨架链折叠动力学仿真验证有效性。
2023-08-14 cs.SY eess.SY math.OC
Friends in need: how chaperonins recognize and remodel proteins that require folding assistance
伴侣蛋白是生物纳米机器，通过将新翻译的蛋白质从动力学捕获的错误折叠状态中拯救出来，帮助它们折叠。对于细菌蛋白质组中的一部分蛋白质而言，分子伴侣机制的蛋白质折叠辅助在体内是必须的。伴侣蛋白是大的寡聚体复合物，具有不寻常的七重对称性（组I）或八/九重对称性（组II），其形成双环结构，包围中央折叠室。在ATP驱动的周期中发生的戏剧性的大规模构象变化允许伴侣蛋白结合错误折叠的蛋白质，将它们封装到扩展的空腔中并将它们释放回细胞环境中，无论它们是否折叠。与迭代退火机制相关的理论，结合了蛋白质折叠的构象自由能景观描述，\textit{quantitatively}解释了大多数（如果不是全部）可用数据。错误折叠的构象与崎岖的能源景观中的低能量极小值有关。这些低能构象的随机破坏导致更高的自由能，更少的折叠，构象可以随机分配到天然状态。I组伴侣蛋白（真细菌和内共生细胞器中的GroEL同源物），非特异性地识别大量错误折叠的蛋白质，并通过高度协调的合作运动进行操作。相比之下，不太了解的II组伴侣蛋白（真核生物中的CCT和真核生物中的热小体/TF 55），有助于一组选定的底物蛋白。伴侣蛋白与细菌感染、自身免疫性疾病以及蛋白质聚集和降解疾病有关。了解伴侣蛋白的机制及其底物不仅对细胞蛋白质折叠的基本方面很重要，而且对有效的治疗策略也很重要。
2022-11-16 q-bio.BM
First-Passage Time Distribution and Non-Markovian Diffusion Dynamics of Protein Folding
我们利用统计能量景观理论研究了蛋白质折叠的动力学。我们专注于本地连接的情况下，在那里的构型变化只能发生在相邻的国家，与折叠的进展所描述的一个序参量的分数的原生构象。详细分析了非马尔可夫扩散动力学，得到了从非天然未折叠态到天然折叠态的平均首次通过时间（MFPT）表达式。结果发现，MFPT具有V形的温度依赖性。我们还发现，MFPT缩短，因为一个增加的本地和平均非本地折叠态的能量之间的差距相对于能量景观的波动。二阶和高阶矩的研究，以推断首次通过时间（FPT）的分布。在高温下，分布变得接近泊松分布，而在低温下，分布变成具有幂律尾部的Lévy样分布，表明折叠动力学的非自平均间歇行为。我们注意到这一结果可能与单分子动力学实验相关，在单分子动力学实验中，观察到下划线蛋白质能量景观的弛豫时间呈幂律（Lévy）分布。
2002-06-20 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Effects of confinement on thermal stability and folding kinetics in a simple Ising-like model
在细胞环境中，限制和大分子拥挤对蛋白质的热稳定性和折叠动力学起着重要的作用。我们采用Wako-Saito-Munoz-Eaton蛋白质折叠模型的一个推广版本来研究六种不同的蛋白质结构被限制在两个壁之间的行为。改变壁之间的距离2 R，我们发现，根据以前的研究，两个限制制度：从大R和减少R，限制首先提高折叠状态的稳定性，只要这是紧凑的，直到一个给定的R值;然后进一步减少R导致折叠温度和折叠速率的下降。我们发现，在低限制状态下，解折叠温度和折叠速率的对数都与R-γ成比例，其中γ值介于1.42和2.35之间。
2012-02-08 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Promoting single-file DNA translocations through nanopores using electroosmotic flow
双链DNA在沿着其长度的某处被捕获时，以线性、单列方式或以折叠的发夹构象移位通过足够大的纳米孔。我们表明，DNA的折叠状态可以通过改变测量缓冲液的电解质浓度，pH值和PEG含量来控制。在1 M LiCl或0.35 M KCl中性pH下，单列易位占总数的90%以上。我们属性的影响，从孔在低离子强度的电渗流的发病。我们的假设的关键作用的流量是支持的首选方向进入的一条链已被折叠成一个多螺旋结构的一端。对DNA折叠的控制对于纳米孔传感方法是至关重要的，该方法使用沿着DNA链的修饰和相关的次级电流降来编码信息。
2018-03-27 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Introduction to Protein Folding
本文作为结构生物信息学教材的导论章节，介绍蛋白质折叠的基本物理化学概念、稳定与去稳定因素及折叠路径，为后续热力学内容奠定基础。
2023-07-06 q-bio.BM
Excluded volume, local structural cooperativity,and the polymer physics of protein folding rates
一个粗粒度的变分模型被用来研究不同的一组两态折叠蛋白质的障碍交叉的聚合物动力学。该模型给出了可靠的折叠速率预测排除体积项，诱导轻微的结构协同性包括在相互作用潜力。一般而言，合作折叠路线具有折叠核的折叠和未折叠区域之间的更尖锐的界面和更高的自由能势垒。计算出的自由能势垒与本机拓扑结构的特点是接触顺序密切相关。增加折叠核的刚性改变了过渡态系综的局部结构，在所研究的蛋白质组中不均匀。尽管如此，计算出的前因子k 0被发现是相对均匀的蛋白质集，1/k 0的变化小于5倍。这种直接的计算证明了一个共同的假设，即前因子是大致相同的所有小的双态折叠蛋白质。利用模型得到的势垒高度和最佳拟合单体弛豫时间30 ns，我们发现1/k 0（1-5）us（平均1/k 0 4us）。这个模型可以扩展到研究折叠的微妙方面，如稳定性或溶剂粘度的变化的折叠速率，和下坡折叠的开始。
2007-06-01 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Coupled folding-binding versus docking: A lattice model study
使用一个简单的疏水/极性蛋白质模型，我们进行了Monte Carlo研究的热力学和动力学的结合到目标结构的两个密切相关的序列，其中一个具有独特的折叠状态，而另一个是非结构化的。我们得到显着的差异，它们的结合行为。稳定的序列具有刚性对接作为其优选的结合模式，而非结构化的链倾向于首先附着到靶标，然后折叠。与这两种结合模式的自由能配置文件进行了比较。
2003-12-30 cond-mat.soft q-bio.BM
High resolution protein folding with a transferable potential
一个广义的计算方法折叠蛋白质与一个完全可转移的潜力和几何现实的全原子模型，并测试了七个不同的螺旋束蛋白质。该协议，其中包括图形理论分析的合奏所产生的折叠构象，系统地应用和一致产生的结构预测约3 Angiotensin没有任何知识的原生状态。为了测量和理解结果的意义，进行了大量的控制模拟。图论分析提供了一种系统地识别天然折叠的方法，并提供了物理见解，在概念上将结果与蛋白质折叠的现代理论观点联系起来。除了提出一种预测结构和折叠机制的方法外，我们的模型还表明，精确的全原子氨基酸表示加上物理上合理的原子相互作用势（不需要优化测试集）和氢键是现实蛋白质模型的基本特征。
2005-09-07 q-bio.BM
Protein Folding/Unfolding Phenomenon is originated by Synchronization/Desynchronization of Instantaneously Induced Oscillating Dipoles. A Hypothesis
蛋白质折叠是一个研究了大约50年的现象，仍然是一个未解决的问题。这个过程的主要特征是它以全或无的过程发生，因此蛋白质可以直接在折叠和未折叠状态之间跳跃。本文提出，与蛋白质折叠相关的协同现象起源于瞬时诱导偶极子的同步振荡相，这种同步振荡相引起了范德华伦敦色散相互作用。当诱导偶极子的振荡同步时，触发增强的相互作用机制，并且蛋白质进入折叠过程。这种状态在整个分子结构中的传播完成了折叠过程。如果在任何组件合作网络中引入足够强的去同步扰动，系统就会进入一种减弱的--甚至是排斥的--范德华力分散相互作用状态，这种相互作用状态会在整个结构中传播，从而引发相变，最终展开蛋白质。
2020-09-04 q-bio.BM
Solitons and Collapse in the lambda-repressor protein
肠杆菌λ噬菌体是典型的温和噬菌体。其溶原性和溶解性生命周期反映了DNA结合$λ$ -阻遏物（CI）和CRO蛋白之间的竞争。在这里，我们仔细检查的结构，稳定性和折叠途径的$λ$ -阻遏蛋白，控制从溶原性的溶解状态的过渡。我们首先研究其骨架的超二级螺旋-环-螺旋组成。我们使用一个离散的Frenet框架来解决的骨干光谱键和扭转角。而不是四个，似乎有七个单独的循环。我们使用一个明确的孤子Anonymous模型的假定的循环。它是基于连续非线性薛定谔方程的标准孤子轮廓。的精度的Anglands远远超过B因子波动距离的实验确定的蛋白质构型的精度。然后，我们研究的折叠途径和动力学的$λ$ -阻遏蛋白。我们引入了一个粗粒度的能量函数来模拟的C $_α$原子和侧链的C $_β$原子的相对取向方面的骨干。我们描述的折叠动力学的弛豫动力学，并发现折叠配置可以达到从一个非常通用的初始配置。我们的结论是，折叠是由孤子形成的时间顺序。特别地，第三个孤子应该出现在第一个和第二个之前。否则，DNA结合转角不能获得其正确的结构。通过反复的加热和冷却模拟，我们证实了折叠构型的稳定性。
2012-09-02 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Long Proteins with Unique Optimal Foldings in the H-P Model
人们普遍认为：（1）蛋白质的自然或折叠状态是一个全局能量最小值，（2）在大多数情况下，蛋白质折叠到由其氨基酸序列决定的独特状态。H-P（疏水-亲水）模型是一个简单的组合模型，旨在回答有关蛋白质折叠过程的定性问题。在本文中，我们考虑的问题提出了布赖恩海耶斯在1998年：什么蛋白质在二维H-P模型有唯一的最佳（最低能量）折叠？特别是，我们证明，有封闭的链的单体（氨基酸）具有这种属性的所有（甚至）的长度;和有开放的单体链具有这种属性的所有长度可被四除尽。
2002-01-21 cs.CG q-bio.BM
Binding-and-folding recognition of an intrinsically disordered protein using online learning molecular dynamics
Universitat Pompeu Fabra（庞培法布拉大学）
内在无序蛋白通过与其它蛋白质结合后折叠参与许多生物过程。然而，从原子论的角度来看，耦合的折叠和结合过程并没有得到很好的理解。其中一个主要问题是折叠是在结合之前还是之后发生的。在这里，我们使用一种新的无偏高通量自适应采样方法来重建之间的结合和折叠的无序的反式激活结构域的\mbox{c-Myb}和KIX结构域的CREB结合蛋白。重建的长期动力学过程突出了作为折叠的$α$ -螺旋的\mbox{c-Myb}上的短延伸氨基酸的结合。亮氨酸残基，特别是Leu 298至Leu 302，建立初始天然接触，其引发肽的其余部分的结合和折叠，其中N-末端区域上的构象选择与C-末端的诱导配合的混合物。
2023-02-20 cs.LG physics.comp-ph q-bio.BM
Molecular Dynamics Studies on HIV-1 Protease: Drug Resistance and Folding Pathways
对HIV-1蛋白酶的耐药性涉及蛋白质中多个突变的积累。在这里，我们调查这些突变的作用，通过使用分子动力学模拟，利用自然状态的拓扑结构在折叠过程中的影响。我们的计算表明，有助于FDA批准的药物的表型耐药的网站是部分折叠状态的稳定性最敏感的位置之一，并应在折叠过程中发挥相关作用。此外，在药物治疗下突变的氨基酸位点之间的关联显示出统计学相关性。临床数据和我们的计算之间惊人的相关性表明了一种新的方法来设计药物，以结合不仅对蛋白质功能而且对折叠至关重要的区域。
2001-01-16 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Topological thermal instability and length of proteins
我们提出了一个分析的整体拓扑结构的结构稳定性折叠蛋白质的热平衡与热浴的影响。对于一大类单结构域蛋白质，我们计算了高斯网络模型（GNM）内的谐波谱，并确定了谱维数，这是一个描述模式密度的低频行为的参数。我们发现一个令人惊讶的强相关性的光谱维数和蛋白质的氨基酸的数量。考虑到光谱维数越大，折叠态的拓扑结构越紧凑，我们的结果表明，对于给定的温度和长度，蛋白质的折叠结构对应于与热力学稳定性相容的较不紧凑的折叠。
2004-05-14 q-bio.BM
Study of a model for the folding of a small protein
我们描述了从一个改进的蛋白质折叠模型获得的结果。我们发现，一个很好的协议与天然结构的46个残基长，五个字母的蛋白质片段是通过仔细调整参数的自我回避能量。特别是，我们发现一个改进的自由能配置文件。我们还比较了效率的多维副本交换方法与广泛使用的并行回火。
2005-11-30 q-bio.BM
Interplay between Secondary and Tertiary Structure Formation in Protein Folding Cooperativity
蛋白质折叠协同性由折叠时所表现出的有限尺寸热力学跃迁的性质定义：两态跃迁显示折叠和未折叠的集合之间的自由能垒，而下坡折叠是无垒的。一个微正则分析，其中的能量是自然变量，已被证明更适合明确的特点相比，其规范对应的过渡的性质。高分辨率粗粒度模型的交换分子动力学模拟允许状态密度的准确评估，以提取精确的热力学信息，并测量其对结构特征的影响。该方法适用于三个螺旋肽：短螺旋显示两个状态的文件夹的尖锐的功能，而较长的螺旋和三螺旋束表现出下坡和两个状态的过渡，分别。扩展晶格模拟和理论模型的结果，我们发现，这是二级结构和非本地三级接触的损失，这决定了过渡的性质之间的相互作用。
2011-07-01 cond-mat.soft q-bio.BM
The Energy Landscape, Folding Pathways and the Kinetics of a Knotted Protein
的折叠路径和速率系数的打结蛋白质的折叠计算的势能函数具有最小的能量挫折。采用离散路径采样方法构建了动力学跃迁网络，并通过构造不连通图对势能面进行了可视化。由于拓扑结构的限制，地势低洼的部分的景观由三个不同的区域，对应于本地打结状态和配置的N-或C-末端尚未折叠成结。从变性状态的最快折叠途径表现出结的N-末端部分的早期形成和C-末端并入的速率决定步骤。因此，N-末端打结且C-末端游离的低位最小值构成了该模型的非途径中间体。N-和C-末端插入到结中发生在折叠过程的后期，产生大的能量势垒，其是折叠过程中的速率限制步骤。当与类似长度的其他蛋白质折叠蛋白质相比时，该系统折叠慢六个数量级。
2010-07-02 cond-mat.soft q-bio.BM
Variational embedding of protein folding simulations using gaussian mixture variational autoencoders
Department of Chemical and Biomolecular Engineering, University of Maryland（马里兰大学化学与生物分子工程系）
利用分子动力学模拟对生物分子进行构象采样通常会产生大量的高维数据，这使得难以使用常规分析技术进行解释。因此，需要采用简化方法来提取有用的相关信息。在这里，我们设计了一个机器学习方法，高斯混合变分自动编码器（GMVAE），可以同时进行降维和聚类的生物分子构象在无监督的方式。我们表明，GMVAE可以学习的自由能景观的蛋白质折叠高度分离的集群，对应于亚稳态折叠过程中的代表性降低。由于GMVAE使用混合高斯作为先验，它可以直接承认蛋白质折叠自由能景观的多流域性质。为了使模型端到端可微，我们使用Gumbel-softmax分布。我们在三个长时间尺度的蛋白质折叠轨迹上测试了该模型，并表明GMVAE嵌入类似于折叠漏斗，折叠状态沿着漏斗向下，展开状态在漏斗路径的外部。此外，我们表明，GMVAE的潜空间可用于动力学分析，并且建立在这种嵌入上的马尔可夫状态模型产生的折叠和展开时间尺度与其他严格的动力学嵌入非常一致例如时间独立分量分析（TICA）。
2021-08-27 cs.LG physics.comp-ph q-bio.BM
