Lymphotactin: how a protein can adopt two folds
变形蛋白质，如蛋白质发光素，是一个值得注意的例外的经验原则，结构化的天然蛋白质具有独特的三维结构。特别是，人趋化因子趋化蛋白（Ltn）在生理条件下以两种不同的构象（一种单体和一种二聚体）存在。在这项工作中，我们使用一个Ca Go模型来展示如何复制这种非常奇特的行为。从热力学和动力学的研究，我们表征的相互转换机制。特别是，这是通过生活在第三个单体，部分未折叠的状态下的两条链的对接发生的，该状态显示出涉及两种天然构象共有的一组局部接触的残留结构。双重蛋白的主要特征似乎是两个不同的折叠之间共享一组共同的局部接触，如通过对两个设计的双重蛋白的研究所证实的。变形蛋白可能比预期的更常见。
2009-09-25 q-bio.BM
Is protein folding problem really a NP-complete one ? First investigations
确定蛋白质的三维构象是了解其功能或与其他分子相互作用的必要条件。人们普遍承认，当蛋白质从其初级线性结构折叠到其最终的3D构象时，它们倾向于选择使其自由能最小化的构象。为了找到已知氨基酸序列的蛋白质的3D构象，生物信息学家使用各种不同分辨率的模型和人工智能工具，因为蛋白质折叠预测问题是NP完全问题。更准确地说，使用低分辨率模型（2D HP正方形和3D HP立方体），通过找到最小化自由能的构象来确定蛋白质的骨架结构，是难以精确的。NP完全性的证明和二维预测都认为可接受的构象必须满足自避免行走（SAW）要求，因为两个不同的氨基酸不能占据晶格中的相同位置。本文表明，证明NP完备性时考虑的SAW要求与各种预测程序中使用的SAW要求不同，并且它们与真实的生物学要求不同。事实上，NP完备性的证明和计算机模拟的预测考虑了在实践中不可能的构象。在这项研究工作中，这一事实的后果进行了调查。
2013-06-06 q-bio.BM
Thermodynamics of beta-amyloid fibril formation
淀粉样纤维是蛋白质的聚集体。它们由一种称为$β$的肽--淀粉样蛋白（A $β$）构成，该淀粉样蛋白含有41至43个残基，由一种酶的作用产生，该酶切割一种称为淀粉样前体蛋白（APP）的大得多的蛋白质。X-射线衍射实验表明，这些原纤维富含$β$ --结构，而肽的形状显示出在生物活性构象的APP内的$α$ --螺旋结构。基于17个残基A $β$ 12- 28淀粉样肽开发了原纤维形成的现实模型，其已显示形成结构上类似于完整A $β$肽的原纤维。借助于物理论证并与实验结果一致，假定A $β$ 12- 28单体处于四种可能的状态（即，天然螺旋构象、$β$ -发夹、球状低能态和未折叠态）。利用这些单体状态，构建寡聚体（二聚体，四聚体和八聚体）。借助简短、详细的分子动力学（MD）计算的三种单体和各种低聚物，这些结构的能量得到。利用这些结果的框架内的一个简单而现实的模型来描述与各种淀粉样蛋白构象的熵项，相图可以计算出整个多体系统，导致一个物理图片与实验结果的总体协议。特别是胶束亚稳态的存在似乎是决定体系性能的一个关键问题。
2004-06-15 q-bio.BM
Do theoretical physicists care about the protein-folding problem?
预测蛋白质的生物活性天然构象是结构生物学的基本挑战之一。这个问题仍然没有解决，主要是由于三个因素：部分知识的有效自由能函数，支配折叠过程中，巨大的规模的构象空间的蛋白质和，最后，相对较小的差异之间的能量构象，特别是在本地的一个和那些组成的展开状态。在此，我们回顾的重要性，考虑到，在一个详细的方式，在蛋白质折叠的问题（如空间体积排阻，Ramachandran力，氢键，弱极性相互作用，库仑能或疏水吸引力）中涉及的许多相互作用，我们提出了一种策略，以有效地构建一个自由能函数，包括溶剂的影响，可以在数值上易于处理。必须指出的是，由于主要描述的内部自由能函数不包括天然构象的约束，它只能帮助达到“熔融球”状态。我们还讨论了我们物理学家如此热爱的简单模型的局限性和不足。
2004-09-24 cond-mat.soft q-bio.BM
Multicanonical simulation of the Domb-Joyce model and the Go model: new enumeration methods for self-avoiding walks
我们开发的统计枚举方法，使用一个强大的抽样技术，称为multicanonical蒙特卡罗方法的自我避免散步。利用这些方法，我们估计了二维N步自回避行走的数目N=256，具有统计误差。所开发的方法是基于统计力学模型的路径，其中包括自我避免步行。用于选择用于枚举自避免行走的合适的模型的标准是该模型的配置空间是否包括元素的数目可以被精确计数的集合。我们称这个集合为刻度固定集合。我们选择了以下两个模型，满足标准：格点蛋白质的Go模型和广义随机游动的Domb-Joyce模型。这两种模型在位形空间的结构上存在着差异。Go模型的位形空间被定义为自回避游动的泛集，而基态构象的集合提供了一个标度固定集。另一方面，Domb-Joyce模型的构型空间被定义为随机游动的泛集，它可以作为标度固定集，而基态构象的集合与自回避游动的泛集相同.从枚举性能的角度来看，我们得出结论，Domb-Joyce模型是更好的两个。性能差异的原因部分地由Go模型的一阶相变的存在来解释。
2013-05-06 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Unlocking hidden biomolecular conformational landscapes in diffusion models at inference time
Stanford University（斯坦福大学）；Yale School of Medicine（耶鲁医学院）
ConforMix通过结合分类引导、过滤和自由能估计，提升扩散模型在推理时对生物分子构象变化的采样能力，实现更高效的构象发现。
2026-02-04 cs.LG q-bio.BM
Protein folding tames chaos
蛋白质折叠从未折叠的多肽或无序卷曲产生特征性和功能性三维结构。蛋白质折叠过程中异常复杂性的出现对理论建模和计算机模拟提出了惊人的挑战。本文介绍了分子非线性动力学（MND）或分子混沌动力学，作为描述和分析蛋白质折叠的理论框架。我们揭示了折叠蛋白质混沌动力学中固有低维流形的存在。此外，我们发现，从无序到有序的构象在蛋白质折叠的过渡增加的ILDM的横向稳定性。换句话说，蛋白质折叠降低了非线性动力学系统的混沌性，折叠的蛋白质具有最好的驯服混沌的能力。此外，我们揭示了ILDM稳定性和热力学稳定性之间的联系，这使我们能够量化折叠，错误折叠和未折叠的蛋白质状态的无序性和相对能量。最后，我们利用混沌蛋白质的灵活性分析，并开发了一个强大的混沌算法预测的Debye-Waller因素，或温度因素，蛋白质结构。
2013-08-13 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.QM
Simple models of protein folding and of non--conventional drug design
虽然蛋白质折叠所需的所有信息都包含在其氨基酸序列中，但人们还没有学会如何提取这些信息来预测序列已知的蛋白质的三维、生物活性、天然构象。利用从蛋白质折叠的简单模型模拟中获得的见解，特别是这种现象基本上由（少数）强相互作用（“热”）（通常是疏水性的）氨基酸之间的保守（天然）接触控制的事实，所述接触也稳定局部基本结构（LES，隐藏的、初始的二级结构，如$α$ -螺旋和$β$ -片层）在折叠过程早期形成并导致临界后折叠核（即，使系统通过整个折叠过程中发现的最高自由能势垒的天然接触的最小集合），有可能制定出一种成功的策略，用于仅从它们的氨基酸序列和氨基酸之间的接触能的知识来读取设计的蛋白质的天然结构。因为LES已经经历了数百万年的进化以选择性地对接到它们的互补结构，所以预期由与LES相同的氨基酸制成的小肽选择性地附着到新表达的多肽上。（未折叠的）蛋白质并抑制其折叠，或者使其与天然的蛋白质结合。这些肽或其模拟分子，因此可以作为有效的非常规药物用于那些已经存在的药物（并且针对中和酶的活性位点），显示出不遭受抗性上升的优点。
2004-06-15 q-bio.BM
Are there Unfoldable Proteins in Dimension Three?
在本文中，我们表明存在的三维刚性，从而unfolded，晶格构象。我们发现的结构有450+键，我们提供了一个计算机辅助证明这种结构的存在。这种刚性结构的存在说明了为什么蛋白质折叠问题在三维空间中也很困难。两个刚性的二维结构的存在在前面已经被证明了。这一工作肯定地回答了\cite{2D}中的问题8：刚性自回避行走存在于三维晶格构型中。
2014-09-11 q-bio.BM
Quadratic Optimization-Based Nonlinear Control for Protein Conformation Prediction
预测蛋白质分子的最终折叠结构并模拟其折叠途径对于设计病毒药物和在分子水平上研究阿尔茨海默氏症等疾病至关重要。为此，本文研究了在避免折叠过程中的高熵损失路径的约束下的蛋白质构象预测问题。利用蛋白质分子基于动态顺应性（KCM）的非线性动力学模型，将蛋白质构象预测问题转化为一个二次规划（QP）的逐点最优控制综合问题.结果表明，在蛋白质折叠文献中的KCM扭矩可以用来定义一个参考向量场的基于QP的控制生成问题。所得到的动静态控制扭矩输入将接近基于KCM的参考矢量场，并保证受到预定界限的约束;因此，在折叠期间避免了高熵损失路线，同时分子的能量降低。
2021-04-27 cs.SY eess.SY math.OC
Thermodynamics of protein folding: a random matrix formulation
蛋白质折叠从未折叠状态到生物活性折叠构象的过程受许多参数控制，例如氨基酸序列、分子间相互作用、溶剂、温度和伴侣分子。我们的研究，基于随机矩阵模型的相互作用，然而，统计措施，如吉布斯自由能，热容，熵的演变是单参数的。这些信息可以解释从无数种可能的方式中选择特定的折叠途径，以及在计算机模拟研究中观察到的其他折叠特征。
2010-10-16 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Protein Folding: A Perspective From Statistical Physics
本文从统计物理的角度介绍了一种研究蛋白质折叠问题的方法。蛋白质折叠是多肽从无规卷曲折叠成其特征性和功能性3D结构的随机过程。这个过程涉及到全局几何和局部结构之间错综复杂的相互作用，每种蛋白质似乎都存在特殊的问题。介绍了一种结合自回避行走（SAW）和蒙特卡罗方法特点的蛋白质折叠模型CSAW（conditioned self-avoiding walk）。在这个模型中，未折叠的蛋白质链被视为一个随机卷曲所描述的SAW。折叠是由疏水力和其他相互作用，如氢键，这可以考虑通过施加条件的SAW。从概念上讲，数学基础是广义朗之万方程。为了说明模型的灵活性和能力，我们考虑几个例子，包括螺旋形成，弹性特性，和肌红蛋白折叠的过渡。从CSAW模拟和物理论证中，我们发现了蛋白质的一个普适弹性能，它只依赖于回转半径$R_{g}$和残基数$N$。弹性能在不同区域产生标度律$R_{g}\sim N^ν$，指数为$ν=3/5,3/7,2/5$，分别与观察到的未折叠阶段、前球和熔融球一致。这些结果表明，CSAW可以作为一个理论实验室，研究蛋白质折叠的普遍原则。
2010-02-26 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Protein structure generation via folding diffusion
Stanford University（斯坦福大学）；Microsoft Research（微软研究院）
通过计算产生新颖但物理上可折叠的蛋白质结构的能力可能会导致新的生物学发现和针对不可治愈疾病的新疗法。尽管最近在蛋白质结构预测方面取得了进展，但是从神经网络直接生成多样的、新颖的蛋白质结构仍然是困难的。在这项工作中，我们提出了一个新的基于扩散的生成模型，设计蛋白质主链结构，通过一个程序，反映了天然的折叠过程。我们将蛋白质主链结构描述为一系列连续的角度，这些角度捕获了组成氨基酸残基的相对方向，并通过从随机的未折叠状态到稳定的折叠结构的去噪来产生新的结构。这不仅反映了蛋白质在生物学上如何扭曲成能量上有利的构象，而且这种表示的固有移位和旋转不变性至关重要地说明了对复杂等变网络的需求。我们训练一个去噪扩散概率模型与一个简单的Transformer骨干，并证明我们得到的模型无条件地生成高度逼真的蛋白质结构的复杂性和结构模式类似于那些天然存在的蛋白质。作为一个有用的资源，我们发布了第一个开源代码库和蛋白质结构扩散的训练模型。
2022-11-24 cs.AI q-bio.BM
Structural Basis of Folding Cooperativity in Model Proteins: Insights from a Microcanonical Perspective
双态协同性是蛋白质折叠的一个重要特征。它被定义为能量上位于折叠和未折叠构象之间的状态的耗尽。虽然有不同的方法来测试两个国家的合作，他们中的大多数探测这种消耗的间接代理。然而，广义系综计算机模拟允许明确地识别这种过渡的微正则分析的基础上的状态密度。在这里，我们使用粗粒度模拟几个螺旋肽进行详细的表征。粗粒度模型的分辨率水平允许研究从小α螺旋到从头三螺旋束的现实结构-而不会使力场偏向蛋白质的天然状态。连接热力学和结构特征表明，虽然短α-螺旋表现出两种状态的协同性，较长的链长度的过渡类型的变化，因为链形成多个螺旋形核位点，稳定的中间状态的显着人口。螺旋束表现出的迹象，由于有利的螺旋螺旋相互作用的两个国家的合作，从理论模型预测。二级和三级结构的形成的详细分析，以及适合到框架内的几个折叠机制，并确认迄今为止只在晶格模型中观察到的功能。
2011-07-01 cond-mat.soft q-bio.BM
Propensity to form amyloid fibrils is encoded as excitations in the free energy landscape of monomeric proteins
蛋白质聚集与许多疾病有关，当单体进入准备形成淀粉样纤维的流氓构象时，蛋白质聚集就开始了。我们表明，使用模拟的src SH 3域，机械力增强人口的聚集倾向（$N^*$）状态，这是很少填充的力自由原生条件下，但编码的频谱原生波动。SH 3作为变性剂浓度（$[C]$），机械力（$f$）和温度的函数的折叠相图表现出明显的两态行为，而没有揭示难以捉摸的$N^*$状态的存在。有趣的是，在所有[C]和$f$处分离折叠态和未折叠态的相边界落在主曲线上，这可以使用磁场中的超导体的类比来定量描述。作为分子延伸（$R$）的函数的自由能分布（$R$），其在牵拉实验（$R$）中可获得，揭示了具有无序溶剂暴露的氨基末端$β$ -链的天然样$N^*$的存在。$N^*$状态的结构与通过NMR分散实验在Fyn SH 3中发现的结构相同。我们发现，原纤维形成的时间尺度可以估计从人口的$N^*$状态，由分离的天然结构和$N^*$状态的自由能隙，发现可用于评估原纤维形成的蛋白质的倾向。$N^*$状态的结构用于显示低聚物形成和可能的原纤维路线通过SH 3结构域中的结构域交换机制发生。
2014-07-07 cond-mat.soft q-bio.BM
