Competition for Stem Cell Fate Determinants as a Mechanism for Tissue Homeostasis
干细胞通过产生分化的细胞类型来维持组织，同时自我更新自己的群体。允许干细胞群体共同发挥作用以控制其密度、维持稳健的体内平衡并从损伤中恢复的机制仍然难以捉摸。最近的实验进展的动机，在这里，我们开发了一个通用的和强大的机制，干细胞自我更新的基础上竞争扩散的命运决定因素，发挥命运控制。使用分析方法和随机模拟，我们表明，该机制的特点是签名的动态和统计特性，从干细胞密度波动和瞬态大规模振荡动力学恢复过程中，缩放克隆动力学，前沿边界传播和功能的动态“量化”的自我更新区在本地化的域。基于这些研究结果，我们认为，竞争的命运决定因素提供了一个通用的和强大的机制，干细胞可以自我组织，以实现密度稳态在一个开放的（或“兼性”）的生态位环境。
2019-01-20 physics.bio-ph q-bio.CB
Coupled differentiation and division of embryonic stem cells inferred from clonal snapshots
通过测序、成像和表观遗传标记获得的大量单细胞数据导致了对细胞状态越来越详细的描述。然而，识别细胞如何在不同状态之间转换仍然具有挑战性，部分原因是数据通常限于时间快照。从这样的快照推断细胞状态转变的先决条件是区分转变是否与细胞分裂耦合。为了解决这个问题，我们提出了两个最小的分支过程模型的细胞分裂和分化的混合人口。这些模型描述了分化和分裂耦合或不耦合的动态。对于每个模型，我们推导出每个亚群的均值和方差的可能性的解析表达式，允许精确的贝叶斯参数推断和模型选择的理想情况下，充分观察到的分化和分裂事件的轨迹。在快照的情况下，我们提出了一个样本路径算法，并使用它来预测实验设计的测量的最佳时间间隔。然后，我们将这种方法应用于\textit{in vitro}数据集，分析在促进自我更新或分化的培养条件下上胚层干细胞的克隆生长。这里，大量的单元状态需要近似贝叶斯计算。对于这两种培养条件，我们的推断支持细胞状态转换耦合到分裂的模型。对于促进分化的培养条件，我们的分析表明动态可能发生变化，随着时间的推移，这些过程变得更加耦合。
2020-06-25 physics.bio-ph q-bio.CB q-bio.QM
Using single-cell entropy to describe the dynamics of reprogramming and differentiation of induced pluripotent stem cells
诱导多能干细胞（iPSCs）为研究干细胞的重编程和分化过程提供了一个很好的模型。单细胞RNA测序（scRNA-seq）使我们能够在单细胞水平上研究重编程过程。在这里，我们引入单细胞熵（scEntropy）作为宏观变量，以量化iPSC重编程和分化过程中scRNA-seq数据的细胞转录组。scEntropy测量细胞命运变化过程中单细胞水平上基因组转录的相对序参量，其在分化期间显示增加，并且在重编程时显示减少。此外，基于scEntropy动力学，我们构建了iPSC分化过程中细胞状态转换的唯象随机微分方程模型和相应的Fokker-Plank方程，为推断细胞命运变化和干细胞分化提供了理论依据.本研究首次将scEntropy这一新概念引入iPSC的生物学过程，并提出scEntropy可以为描述干细胞分化和重编程过程中的细胞命运转变提供合适的量化指标。
2020-04-16 q-bio.CB
Recognition and reconstruction of cell differentiation patterns with deep learning
细胞谱系决定发生在三维空间模式中，难以用肉眼识别。目前正在努力使用数学建模来复制这种模式。一种方法是使用长距离的细胞间通讯来复制常见的空间排列，如棋盘和吞噬模式。在这个模型中，细胞间的通讯被实现为一个信号，分散在整个组织。另一方面，机器学习模型已经被开发用于模式识别和模式重建任务。我们将数学模型生成的合成数据与深度学习算法相结合，以识别和重建小鼠胚胎干细胞类器官中的空间细胞命运模式。一个图形神经网络开发和训练的合成数据从模型。应用体外数据预测低信号分散值。为了测试这一结果，我们实现了一个多层感知器，用于根据相邻细胞的命运预测给定的细胞命运。结果表明，基于细胞的9个最近邻的细胞命运重建的准确率为70%。总的来说，我们的方法将深度学习与数学建模相结合，将细胞命运模式与潜在的潜在机制联系起来。
2022-12-20 q-bio.CB
Epigenetic Tracking: a Model for Multicellular Biology
表观遗传跟踪是生物细胞的数学模型，最初设想用于研究胚胎发育。计算机模拟证明了该模型生成复杂三维细胞结构的能力，以及再现生物典型复杂性的潜力。该模型最显著的特征是在体内存在均匀分布的干细胞，这些干细胞在发育过程中从非干细胞动态地和连续地产生并驻留在小生境中。胚胎干细胞协调早期发育事件，成体干细胞指导晚期发育和再生事件，衰老干细胞导致衰老，癌症干细胞负责癌症生长。表观遗传跟踪提供的概念支柱汇集了广泛的生物现象：出于这个原因，我们认为它可以被提议作为多细胞生物学的一般模型。尽管如此，或者可能是由于其理论起源，该模型使我们能够对生物学的不同领域进行预测，例如转座因子和与癌症相关的基因突变模式。本文包括一个总结的模型及其影响。
2015-07-04 q-bio.CB q-bio.PE
Decoding the mechanisms underlying cell-fate decision-making during stem cell differentiation by Random Circuit Perturbation
干细胞可以精确和稳健地经历细胞分化和谱系定型，称为干细胞。然而，干细胞调控的基因网络如何可靠地指定细胞命运还没有得到很好的理解。为了解决这个问题，我们采用了最近开发的计算方法，随机电路扰动（RACIPE），九个组件的基因调控网络（GRN）管理的干，从中我们确定了15个强大的基因状态。其中，五个最可能的基因状态中的四个表现出在32细胞和64细胞阶段的单个小鼠胚胎细胞中观察到的基因表达模式。这些基因的状态可以鲁棒地预测的干性GRN，但不是由随机版本的干性GRN。引人注目的是，我们发现了GRN的层次结构，其中Oct 4/Cdx 2基序作为第一个决策模块，其次是Gata 6/Nanog。我们建议，干细胞群体，而不是被视为所有具有特定的细胞状态，可以被视为一个异质的混合物，包括在各种状态的细胞。在受到外部信号干扰时，干细胞失去进入某些细胞状态的能力，从而分化。研究结果表明，茎GRN的功能主要是由其良好的网络拓扑结构，而不是由详细的动力学参数。
2020-03-31 q-bio.CB q-bio.MN q-bio.QM
Numerical analysis of a mechanotransduction dynamical model reveals homoclinic bifurcations of extracellular matrix mediated oscillations of the mesenchymal stem cell fate
National Technical University of Athens（雅典国立技术大学）；Università degli Studi di Napoli Federico II（那不勒斯费德里科二世大学）
研究通过数值分析揭示了机械转导模型中细胞外基质介导的间质干细胞命运振荡的同宿分岔现象，探讨了细胞分化中的非线性行为及多稳态特性。
2019-02-04 cs.NA math.NA q-bio.CB
Transcriptional profiling reveals fundamental differences in iPS-derived progenitors of endothelial cells (PECs) versus adult circulating EPCs
有许多不同的干细胞来源，有可能被用作血管退行性疾病的治疗剂。一方面，存在所谓的内皮祖细胞（EPC），其通常来源于成人血液。它们携带标志物CD34，但EPCs的真正性质和定义仍然存在争议。另一方面，存在内皮细胞（PEC）的胚胎前体，其也表达CD34，并且可以在体外从胚胎干细胞（ESC）或诱导多能干细胞（iPSC）分化。本研究旨在通过全基因组转录谱（RNAseq）比较这两种不同的CD34阳性细胞群。为此，我们首先优化了PEC分化方案，并发现血管内皮生长因子（VEGF）对于细胞从中胚层前体向PEC的转变至关重要。此外，RNAseq数据的主成分分析（PCA）显示，血液来源的EPC远离iPS来源的PEC聚类，这说明这些群体是根本不同的。这些数据将有助于更好地定义这些细胞群，促进该领域再生方法的转化，并提供潜在的新型诊断工具。
2020-05-04 q-bio.CB q-bio.PE
Non-equilibrium statistical physics, transitory epigenetic landscapes, and cell fate decision dynamics
统计物理学为许多复杂系统的分析提供了一个有用的视角;它使我们能够将微观波动与宏观观测联系起来。发育生物学，以及更普遍的细胞生物学，都是从高度复杂和随机的亚细胞过程中出现明显稳健行为的例子。在这里，我们试图在不同的理论观点之间建立联系，以获得定性的见解类型的细胞命运的决策过程，在干细胞和发育生物学的核心。我们讨论了动力系统以及统计力学的角度对经典的沃丁顿或表观遗传景观。我们发现，非平衡的方法，需要克服经典的平衡统计热力学或统计力学的一些缺点，以阐明生物过程，这几乎是根据定义，通常远离平衡。
2020-11-09 q-bio.CB
Seeding hESCs to achieve optimal colony clonality
人胚胎干细胞（hESC）和诱导多能干细胞（iPSC）具有很好的临床应用前景，其通常依赖于克隆同质细胞群。为了实现这一点，应避免交叉污染和菌落合并。这促使我们进行实验研究和定量建模的hESC集落的生长。出乎意料的是，发现群体是多模态的。我们将这些亚群与不同数量的创始细胞相关联，并通过考虑细胞间相互作用和细胞行为对随机接种细胞的作用来预测它们的发生。我们开发了一个多人口的随机指数模型的殖民地人口，捕捉我们的实验观察，并应用此来计算殖民地合并的时间尺度，超过殖民地的大小不再预测创始细胞的数量。这些结果可用于实现来自不同细胞接种密度的均匀集落生长的最佳结果。
2019-04-16 physics.bio-ph q-bio.CB
Modelling Population-Level Hes1 Dynamics: Insights from a Multi-Framework Approach
本研究针对神经发育中关键转录因子Hes1的群体动力学，构建基于网格的ODE模型并关联含内禀噪声的随机网格模型，验证了多框架方法在细胞群体生物过程建模中的应用潜力。
2025-04-01 math.DS q-bio.CB q-bio.MN
Stem cell population asymmetry can reduce rate of replicative aging
肠上皮、种系和毛囊等循环组织需要不断流动的分化细胞。这些组织由一群干细胞维持，这些干细胞产生分化的后代并自我更新。每个干细胞不对称分裂成一个干细胞和一个分化细胞可以完成这两项任务。然而，在哺乳动物的循环组织中，一些干细胞对称地分裂成两个分化的细胞，并被对称地分裂成两个干细胞的邻居所取代。除了这种命运的异质性（群体不对称性）之外，干细胞还表现出异质性的增殖速率;然而，从长远来看，所有干细胞都以相同的平均速率增殖（等能性）。我们根据这些实验观测结果构建并模拟了一个数学模型。我们发现，群体不对称干细胞的复杂稳态动力学降低了组织的复制性衰老速率--可能降低体细胞突变和遗传疾病（如癌症）的发生率。从本质上讲，缓慢分裂的干细胞增殖并清除了承担大部分组织生成负担的快速分裂-老年-细胞的群体。随着缓慢分裂细胞数量的增加，它们的增殖速度也会加快，最终变成快速分裂细胞，而快速分裂细胞又被新出现的缓慢分裂细胞所取代。超越目前的实验，我们提出了一种等能性机制，可以潜在地将复制性衰老的速度减半。我们的研究结果突出了人口水平的干细胞的理解的重要性，并可能解释在各种各样的周期性组织的人口不对称的患病率。
2013-05-16 physics.bio-ph q-bio.CB q-bio.PE
A mathematical modelling framework for the regulation of intra-cellular OCT4 in human pluripotent stem cells
人类多能干细胞（hPSC）在再生医学，药物发现和个性化医学中具有很好的临床应用前景，因为它们有分化成所有细胞类型的潜力，这种特性称为多能性。需要更深入地了解多能性是如何调节的，以帮助实验控制多能性和分化轨迹。数学建模提供了一种非侵入性的工具，通过它来探索、验证和复制多能性的调节以及对细胞命运的影响。在这里，我们使用多能性转录因子OCT 4在生长的hPSC集落中表达的实验数据来开发和评估用于时间多能性调节的数学模型。我们考虑分数布朗运动和随机逻辑方程，并探讨加性和乘性噪声的影响。我们说明了使用时间依赖性的承载能力和引进Allee效应的随机逻辑方程来描述细胞分化。这种用于描述细胞内OCT 4调节的数学框架可以扩展到其他转录因子，并发展成复杂的预测模型。
2021-02-25 physics.bio-ph q-bio.CB q-bio.SC
Towards a mathematical framework for modelling cell fate dynamics
本文指出传统基于Waddington景观等方法建模细胞命运存在过度简化问题，提出将随机动力系统作为一种灵活且无多余假设的数学框架来描述细胞命运动力学。
2024-12-19 cond-mat.stat-mech math.DS q-bio.CB
Spontaneous mechanical and energetic state transitions during Caenorhabditis elegans gastrulation
原肠胚形成（Gastrulation），即细胞内化，是后生动物从虫到人发育过程中的一个重要里程碑，它产生具有不同细胞命运和空间组织的多个胚层。虽然许多分子活动是已知的，以促进这一过程中，在本文中，我们专注于原肠胚的线虫秀丽隐杆线虫，并从理论上证明，即使是一组细胞只有各向同性排斥和吸引力的相互作用，可以经历这样的内化行为时，在一个有限的空间内划分。随着细胞数量的增加和细胞尺寸的减小，与蛋壳接触的细胞变得更接近，并且更难横向压缩，并且内化的细胞可以有效地增加细胞相邻距离并降低系统的势能。多细胞结构自发地从单层过渡到双层，在15- 44细胞阶段存在着多细胞状态，接近体内原肠胚形成的时间。具体来说，具有较大尺寸或放置在较小曲率边界附近的细胞更容易内化。主动调节少数细胞的内化可以使形态发生抗噪声。我们的工作成功地重现了C. elegans原肠胚形成，并提供了一个合理的解释，这一现象如何出现，是最佳的编程。
2022-01-14 physics.bio-ph q-bio.CB q-bio.QM
Cell reprogramming modelled as transitions in a hierarchy of cell cycles
我们构建了一个细胞重编程模型（将完全分化的细胞转化为多能性状态，称为诱导多能干细胞或iPSC），该模型建立在细胞生物学的关键要素上，即细胞周期和细胞谱系。尽管重编程已经在实验中得到证实，但许多决定细胞命运的基本过程仍然未知。这项工作的目的是通过将细胞类型建模为一组代表细胞周期的分层相关动态吸引子来弥合这一差距。细胞周期的各个阶段以基因表达水平的构型为特征，并且重编程对应于触发这些构型之间的转换。两种机制被发现在一个两级层次的重编程：周期特定的扰动和噪声诱导的开关。前者对应于\emph{directed}扰动，其诱导向效力层级中的不同细胞类型（主要是干细胞）的周期状态的转变，而后者是先验无向的并且可以被诱导，例如，通过细胞环境中的（随机）变化。这些重编程协议被认为是有效的，在大政权的参数空间，并作出具体的预测重编程动力学，这是广泛符合实验结果。
2017-09-22 cond-mat.dis-nn q-bio.CB q-bio.MN
Quantification of the morphological characteristics of hESC colonies
维持人胚胎干细胞（hESC）的多能性状态对于进一步应用于再生医学、药物测试和基础生物学研究至关重要。目前，用于繁殖的最佳质量细胞和集落的选择通常通过眼睛进行，根据显示的形态特征，例如突出/丰富的核仁和具有紧密堆积外观和明确边缘的集落。使用图像分析和计算工具，我们精确地量化这些属性，使用相差图像的hESC集落的不同大小（0.1 - 1.1 $\, \text{mm}^2$）在第2，3和4天后铺板。我们的分析揭示了直接受菌落面积$A$影响的它们结构的显著差异。与小集落（$A < 0.2 \, \text{mm}^2$）相比，大集落（$A > 0.6 \, \text{mm}^2$）的细胞核较小，细胞间距较短。细胞之间的间隙存在于具有$A \le 0.6 \, \text{mm}^2$的小和中等大小的集落中，由于大量细胞的增殖而在大集落（$A > 0.6 \, \text{mm}^2$）中消失。这增加了菌落密度和最近邻居的数量。我们还检测到集落中细胞的自组织，其中新分裂的（最小的）细胞聚集在一起，在细胞周期的最后阶段与较大的细胞分离。这可能会直接影响细胞间的相互作用和群体内的影响，因为隔离诱导的大小差异允许交换邻居的细胞增殖和集落的增长。我们的研究结果是相关的努力，以确定人胚胎干细胞集落的质量和建立集落特征数据库。
2019-05-17 q-bio.CB q-bio.QM
