Cell fate reprogramming by control of intracellular network dynamics
确定生物网络的控制策略对于涉及重新编程细胞命运的实际应用至关重要，例如疾病治疗和干细胞重新编程。在这里，我们开发了一种新的网络控制框架，它集成了细胞内网络的结构和功能信息来预测控制目标。在逻辑动态方案中制定，我们的方法以100%的有效性将任何初始状态驱动到目标状态，并且只需要短暂地应用网络以达到并保持在所需状态。我们说明了我们的方法的潜力，找到癌症治疗和细胞分化的干预目标，通过将其应用到白血病信号网络和网络控制辅助T细胞的分化。我们发现，预测的控制目标是有效的，在一个广泛的动态框架。此外，一些预测的干预措施得到了实验的支持。
2014-12-15 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
Systematically Dissecting the Global Mechanism of miRNA Functions in Pluripotent Stem Cells
microRNAs（miRNAs）对干细胞的多能性等特性具有重要的调节作用，但其基本机制在很大程度上仍然未知。本研究系统分析了多组学数据，构建了一个包含miRNA与靶基因相互作用的系统物理网络，揭示了miRNA在小鼠多能干细胞中发挥作用的系统机制。在全球范围内，miRNAs在分化状态期间直接抑制多能核心因子。令人惊讶的是，在多能状态下，最重要的miRNAs并不像人们想象的那样直接调节多能核心因子，而是直接靶向多能信号通路并直接抑制发育过程。此外，在多能状态下，miRNA主要抑制DNA甲基化的核心酶DNA甲基转移酶。被miRNAs抑制的甲基化降低反过来激活了顶部miRNAs和多能性核心因子，产生了一个调节多能性的活性回路系统。miRNAs在不同的干细胞状态下具有不同的功能。在细胞分化过程中，miRNAs直接抑制多能核心因子以促进细胞分化，同时也通过直接抑制DNA甲基化系统激活多能核心并主要抑制发育来帮助干细胞维持多能性。
2014-08-13 q-bio.MN
Towards an understanding of lineage specification in hematopoietic stem cells: A mathematical model for the interaction of transcription factors GATA-1 and PU.1
造血干细胞除了具有自我更新能力外，还能保证外周血中各种类型的完全分化的功能细胞的持续供应。控制分化成造血系统的不同谱系（红系、髓系、淋巴系）的过程被称为谱系特化。它需要一个潜在的多步骤决策序列，以确定细胞及其后继者的命运。一般认为谱系特化是由相互作用的转录因子的复杂系统调节的。然而，控制这一规定的基本原则目前尚不清楚。在这里，我们提出了一个简单的定量模型描述两个转录因子的相互作用。该模型是由对转录因子GATA-1和PU. 1的实验观察激发的，已知两者在造血祖细胞的红系与髓系分化过程中充当关键调节剂和潜在拮抗剂。我们证明了该模型的能力，占观察到的切换行为的过渡，从一个国家的低表达的两个因素（未分化状态）的一个因素（分化状态）的主导地位。根据参数选择，该模型预测两种不同的可能性来解释实验建议的干细胞表征低水平共表达的引发状态。尽管在一种情况下增加转录速率足以诱导分化，但在另一种情况下需要转录因子水平的额外系统扰动（通过随机波动或定向脉冲）。
2006-01-18 q-bio.MN q-bio.QM
A new mechanism of development and differentiation through slow binding/unbinding of regulatory proteins to the genes
了解分化，从多能干细胞或祖细胞状态到成熟细胞的生物学过程是至关重要的。我们开发了一个理论框架来量化细胞发育和分化的潜在景观和生物学途径。我们提出了一个新的机制，通过结合/解结合的调节蛋白的基因启动子的分化和发展。我们发现分化状态确实可以从缓慢的启动子结合/解结合过程中出现。此外，在慢启动子结合/解结合下，我们发现了多个亚稳态分化状态。这可以解释在最近的实验中观察到的多个状态的起源。此外，通过分化和重编程的平均第一次传代过渡时间量化的动力学时间强烈依赖于启动子结合/解结合过程的时间尺度。我们发现了一个最佳的速度分化为一定的结合/未结合率的调节蛋白启动子。未来更多的实验可能能够判断细胞是否以最佳速度分化。此外，我们量化了分化和重编程的动力学途径。我们发现它们是不可逆转的。这捕获了多能干细胞或祖细胞中的非平衡动力学。这种固有的时间不对称性，由于不可逆的状态转换途径，如图所示，可能提供的起源时间箭头细胞发展。
2012-02-28 q-bio.MN
The emergence of the two cell fates and their associated switching for a negative auto-regulating gene
细胞中导致其最终命运的决定对于细胞功能如增殖、生长、分化、发育和死亡是重要的。了解这一决策过程对于癌症等疾病的治疗进展至关重要。很明显，细胞的潜在基因调控网络和周围环境对功能至关重要。自我阻遏物是一种非常丰富的基因调控基序，并且通常被认为只有一种细胞命运。在这项研究中，我们阐明了通过引入能够结合到自我抑制基因产物（蛋白质）的诱导剂，从而调节相关基因的微环境模拟表观遗传效应对细胞命运的影响。这改变了自我阻遏调节蛋白与其目的DNA的有效调节结合速度，而不改变基因本身。稳态观察和实时监测的自我阻遏表达动态揭示了两种细胞命运的出现，模拟结果与实验结果一致。我们提供了物理和定量的解释两个表型细胞命运的起源。我们发现，两个细胞命运，而不是一个单一的命运，和他们相关的开关动态出现从有效的基因调控强度的变化。量化了开关时间尺度。我们的研究结果揭示了一个新的机制出现的多个细胞命运。这为细胞状态间经常观察到的异质性提供了起源，同时说明了微环境对细胞命运及其决策过程的影响，而无需遗传变化
2017-07-04 q-bio.MN
Stability and multi-attractor dynamics of a toggle switch based on a two-stage model of stochastic gene expression
拨动开关由两个相互抑制的基因组成。该调控基序在细胞分化期间是活跃的，并且被认为充当记忆装置，能够选择和维持细胞命运决定。在这方面的贡献，我们研究的稳定性和动力学的两个阶段的基因表达开关的概率框架内启发的性质的Pu/Gata切换开关在骨髓祖细胞。我们专注于低mRNA数量，高蛋白丰度和单体转录因子结合。与确定性描述的预期相反，该开关显示出复杂的多吸引子动力学，而没有自激活和协同性。最重要的是，该系统的四个吸引子，这只出现在一个概率的两阶段的描述，可以确定与承诺和启动状态的细胞分化。我们首先研究了系统的动力学，并利用系统的准势和概率流来推断在吸引子之间移动系统的机制。其次，我们证明了系统在其中一个承诺吸引子中的停留时间是几何分布的，并给出了该分布的解析表达式。最重要的是，我们发现平均停留时间随平均蛋白质水平线性增加。最后，我们研究了这种分布的开关的稳定性的影响，并讨论了一个特定的细胞分化机制的稳定性的影响。我们的模型解释了谱系启动，并提出需要高蛋白质数量或长期修饰，如染色质重塑，以实现稳定的细胞命运决定。值得注意的是，我们提出了一个系统，具有高的蛋白质丰度，但需要一个概率描述，表现出多稳定性，复杂的开关动态和谱系启动。
2011-12-01 q-bio.MN
High-dimensional switches and the modeling of cellular differentiation
许多基因已被确定为驱动细胞分化，但由于它们复杂的相互作用，对它们的集体行为的理解需要数学建模。有趣的是，在许多发育背景下，特别是在造血中，已经观察到调节分化的基因最初在祖细胞中共表达，尽管它们具有拮抗作用，然后一个被上调，另一个被下调。我们研究了3类通用的“主调控网络“的条件，在实验观察到的相互作用（包括bHLH蛋白二聚化）后，在分子水平上建模，并包括任意数量的拮抗成分，可以表现为“多开关”，指导分化的全或无的方式选择一个特定的细胞类型中超过2种可能的结果。bHLH二聚化网络可以容易地显示许多拮抗因子的共存时，竞争是低的（一个简单的表征推导）。竞争的短暂增加可以迫使决策，这可能与一些无法解释的与Id蛋白相关的实验观察结果相对应;响应速度随网络所处的初始条件而变化，这可以解释细胞在重编程时的某些行为。拮抗因子在分化过程早期或多能干细胞中以低水平共存，可能是这些因子之间相互作用的内在特性，不需要特定的调节系统。
2004-10-14 q-bio.MN
Pluripotency, differentiation, and reprogramming: A gene expression dynamics model with epigenetic feedback regulation
多能性状态的表征，其中细胞可以自我更新和分化，以及多能性的不可逆丧失是发育生物学的重要研究领域。特别是，理解这些过程对于生物医学应用的细胞重编程是必不可少的，即，分化细胞中多能性的实验恢复。基于基因表达动力学系统理论的最新进展，我们提出了一个由多个多能基因和分化基因组成的基因调控网络模型。我们的研究结果表明，随着细胞数量的增加，从多能状态和多能基因的振荡表达开始，细胞状态转变为分化的细胞类型。细胞-细胞信号转导介导对噪声具有鲁棒性的分化过程，而影响基因表达动力学的表观遗传修饰固定细胞状态。这些修饰确保细胞状态受到保护免受外部干扰，但它们也作为多能性恢复的表观遗传屏障。我们发现，几个基因的过度表达导致细胞的重编程，与建立诱导多能干细胞的方法一致。我们的模型，其中包括基因表达动态和表观遗传修饰之间的相互关系，提高了我们的细胞分化和重编程的基本理解。
2015-08-04 physics.bio-ph q-bio.MN
Genomics-guided drawing of malignant regulatory signatures revealed a pivotal role of human stem cell-associated retroviral sequences (SCARS) and functionally-active hESC enhancers
Institute of Engineering in Medicine University of California, San Diego（加州大学圣地亚哥分校工程医学院）；OncoSCAR, Inc.（OncoSCAR公司）
本文揭示SCARS和功能活跃的hESC增强子在恶性肿瘤中的关键作用，提出其作为诊断和治疗靶点的潜力。
2020-08-03 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.PE
Control systems for synthetic biology and a case-study in cell fate reprogramming
Massachusetts Institute of Technology（麻省理工学院）
本文探讨了合成生物学中生物分子控制系统的应用，通过细胞命运重编程案例展示了反馈和前馈控制策略在细胞调控中的作用及未来研究方向。
2026-01-27 cs.SY eess.SY q-bio.MN
Cellular network entropy as the energy potential in Waddington's differentiation landscape
分化是正常组织发育中的关键细胞过程，其在癌症中显著改变。虽然存在表征多能性和多能性的分子标记，但迄今为止，还没有细胞样品在整体分化层次中的位置的单一定量标记。在这里，我们采用系统的观点，并考虑样本的网络熵，信号通路混杂的措施，从一个样本的全基因组表达谱计算。我们证明，网络熵提供了一个定量的，在电脑上，读出的平均未分化状态的异形细胞，概括了已知的层次结构的多能性，多能性和分化的细胞类型。网络熵进一步表现出时间进程分化数据的动态变化，并且与样本的分化阶段一致。在疾病中，与普通癌细胞相比，网络熵预测癌症干细胞群体中更高水平的细胞可塑性。重要的是，网络熵还可以识别关键的分化途径。我们的结果与以下观点一致：多能性是在细胞群体水平定义的统计特性，与样品内异质性相关，并由细胞中信号混杂程度驱动。总之，网络熵提供了一个细胞未分化状态的定量测量，定义了它在沃丁顿景观中的高度。
2013-10-26 cond-mat.stat-mech q-bio.GN q-bio.MN
Trajectory Inference for Single Cell Omics
Cedars Sinai Medical Center（西奈山医学中心）
本文介绍了单细胞组学中轨迹推断的基本概念、方法优缺点及应用，重点在于细胞分化、发育和疾病研究。
2025-12-22 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.QM
Modeling Epidermis Homeostasis and Psoriasis Pathogenesis
我们提出了一个计算模型来研究正常和病理条件下表皮稳态的时空动态。该模型由角质形成细胞增殖，分化和损失的中央过渡途径的人口动力学模型和基于代理的模型，传播细胞运动，并产生分层的表皮。该模型概括了观察到的稳态细胞密度分布，表皮周转时间和多层组织结构。我们扩展了该模型来研究银屑病的发病、复发和光疗诱导的缓解。该模型认为银屑病作为一个平行的稳态的正常和银屑病角质形成细胞起源于一个共享的干细胞生态位环境，并预测两种稳态模式的银屑病：疾病模式和静止模式。这两种模式之间的相互转换可以通过银屑病干细胞和免疫系统之间的相互作用以及通过正常干细胞和银屑病干细胞竞争生长小生境来控制。静止状态的预测潜在地解释了多期UVB照射疗法的功效和银屑病斑块的复发，这可以进一步指导特异性靶向免疫系统和/或角质形成细胞的治疗剂的设计。
2014-12-23 q-bio.CB q-bio.MN
CABeRNET: a Cytoscape app for Augmented Boolean models of gene Regulatory NETworks
背景基因调控网络（GRNs）的动力学模型在描述复杂的生物学现象和过程（例如细胞分化和癌症发展）方面是非常有效的。然而，真正的GRNs的拓扑和功能特征往往仍然是部分的，他们的功能是一个详尽的图片失踪。动机我们在这里介绍CABeRNET，一个Cytoscape应用程序，用于生成，模拟和分析GRN的布尔模型，特别关注当网络的拓扑和功能特性只有部分可用时的增强。通过生成大量的网络集合，其中用户定义的实体和关系被添加到原始核心，CABeRNET允许制定关于真实网络缺失部分的假设，并本着复杂性科学的精神研究其一般属性。结果CABeRNET提供了一系列创新的模拟和建模功能和工具，包括（但不限于）控制细胞类型和分化命运的基因激活模式的动态表征，以及复杂的鲁棒性评估，如基因敲除的情况。广泛使用的Cytoscape框架内的可视化和分析的生物网络的集成，使CABeRNET的生物信息学家和计算生物学家，以及实验的计算支持一个新的基本工具。提供了关于扩增的T辅助细胞GRN的分析的示例应用。
2015-07-26 q-bio.MN q-bio.QM
A stochastic and dynamical view of pluripotency in mouse embryonic stem cells
多能胚胎干细胞由于其自我更新和分化为所有主要细胞系的先天能力而对生物医学研究至关重要。退出或保持多能状态的决定性决定是由复杂的遗传调控网络调控的。转录组学的最新进展使得推断多能性调控网络的基本拓扑结构成为可能。然而，推断的网络拓扑结构只编码布尔信息，而对基因表达中的动力学和分子噪声的作用保持沉默。这些特征被广泛认为是功能决策的必要条件。在这里，我们开发了一个框架，用于将布尔水平网络扩展到考虑个体遗传开关和启动子结构的模型中，该模型允许对分子噪声、外部信号和网络拓扑结构的作用进行机械询问。我们证明了网络的多能性状态是一个广泛的吸引子，它对基因表达的变化是鲁棒的。另一方面，退出多能状态的动力学受到源自遗传转换事件的分子噪声的显著影响，所述遗传转换事件使细胞对细胞外信号更敏感。最后，我们表明，稳定状态的概率景观可以显着重塑全球基因开关率单独可以作为一个代理如何全球表观遗传修饰发挥控制多能性国家的稳定性。
2017-10-23 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.MN
Dynamical-systems theory of cellular reprogramming
在细胞重编程中，几乎所有分化细胞的表观遗传记忆都被少数基因的过表达所消除，重新获得多能性，即分化的潜力。考虑到振荡基因表达和较慢的表观遗传修饰之间的相互作用，这种重编程被认为是对鞍形不稳定流形的不直观的全局吸引，鞍形不稳定流形代表了多能性。该方案的普遍性得到了阻遏子模型、随机生成的基因调控网络和从胚胎干细胞中提取的基因调控网络的证实。
2021-09-13 nlin.AO physics.bio-ph q-bio.MN
Cell reprogramming modelled as transitions in a hierarchy of cell cycles
我们构建了一个细胞重编程模型（将完全分化的细胞转化为多能性状态，称为诱导多能干细胞或iPSC），该模型建立在细胞生物学的关键要素上，即细胞周期和细胞谱系。尽管重编程已经在实验中得到证实，但许多决定细胞命运的基本过程仍然未知。这项工作的目的是通过将细胞类型建模为一组代表细胞周期的分层相关动态吸引子来弥合这一差距。细胞周期的各个阶段以基因表达水平的构型为特征，并且重编程对应于触发这些构型之间的转换。两种机制被发现在一个两级层次的重编程：周期特定的扰动和噪声诱导的开关。前者对应于\emph{directed}扰动，其诱导向效力层级中的不同细胞类型（主要是干细胞）的周期状态的转变，而后者是先验无向的并且可以被诱导，例如，通过细胞环境中的（随机）变化。这些重编程协议被认为是有效的，在大政权的参数空间，并作出具体的预测重编程动力学，这是广泛符合实验结果。
2017-09-22 cond-mat.dis-nn q-bio.CB q-bio.MN
Forest structure in epigenetic landscapes
CIMAT（数学研究中心）；CONACyT-CIMAT（国家科学技术委员会-数学研究中心）
本文提出表观遗传森林作为研究形态发生和从GRN中提取信息的工具，通过遗传算法优化细胞分化，正确恢复花的结构。
2019-03-22 cs.NE q-bio.MN
Stochastic epigenetic dynamics of gene switching
组蛋白的表观遗传修饰对真核生物基因的活性有重要影响，而表观遗传组蛋白的状态在很大程度上取决于特定因子如转录因子（TF）与DNA的结合。这里，当TF合成受组蛋白状态调节时，TF和组蛋白状态如何动态相关的方式并不明显。这种类型的反馈调节关系在基因网络中普遍存在，以决定分化和其他细胞转化中的细胞命运。为了深入了解这样的动态反馈调节，我们从理论上分析了表观遗传基因开关的模型，通过扩展的Doi-Peliti算子形式主义的反应动力学耦合的分子过程的问题。引入自旋1和自旋1/2相干态表象，统一描述了组蛋白的随机反应和TF的结合/解结合过程，从而提供了时间尺度差异对这些分子过程的影响的简明视图;即使在TF与DNA结合/从DNA上脱离的结合是快速的情况下，缓慢的非绝热组蛋白动力学在基因状态分布的景观中引起围绕盆地的概率通量的明显循环流动，这导致基因转换的滞后。与一般认为TF量的变化先于组蛋白状态变化相反，通量驱动组蛋白在自调节回路中TF量的变化之前被修饰。通量景观分析揭示了表观遗传细胞命运决策的非线性非绝热机制。
2020-10-17 q-bio.MN
Parameter-free methods distinguish Wnt pathway models and guide design of experiments
由$β$ -连环蛋白介导的经典Wnt信号通路在发育、成体干细胞组织维持和包括癌症在内的许多疾病中至关重要。我们从文献中对Wnt的不同数学模型进行分析，并将其与针对关键分子空间定位的Wnt信号传导的新机制模型进行比较。使用贝叶斯方法，我们推断每个模型的哺乳动物Wnt信号数据的参数，并发现所有的模型都可以适合这个时间过程。我们能够克服这种缺乏数据，呼吁代数方法（概念从化学反应网络理论和拟阵理论）来分析模型，而不求助于特定的参数值。这些方法提供了对Wnt信号传导的深入了解：新模型（与任何其他研究不同）允许通过控制穿梭和降解参数在系统中进行转换，对应于分化层次中的干细胞样与定型细胞状态。我们的分析还确定了必须测量的变量组，以充分表征和区分竞争模型，从而为模型比较执行最小实验提供指导。
2015-02-08 math.AG q-bio.MN q-bio.QM
The Inferred Cardiogenic Gene Regulatory Network in the Mammalian Heart
心脏发育是一个复杂的、多尺度的过程，包括细胞命运的适应、分化和形态发生。为了阐明这一过程的基础途径，最近开发的算法，逆向工程基因调控网络被施加到从发育中的小鼠心脏获得的时程微阵列数据。该算法生成了许多不同的假定网络拓扑结构，能够通过模型仿真来解释实验数据。为了剔除似是而非的网络交互，成千上万的拓扑结构被合并和过滤，以生成一个无标度的分层网络。该网络与已知的基因相互作用进行了验证，并用于识别对发育中的哺乳动物心脏至关重要的调控途径。使用语义相似性和基因谱唯一性度量对预测的基因相互作用进行优先级排序。使用这些指标，该网络被扩展到包括所有已知的小鼠基因，以形成最可能的心源性基因调控网络。本文概述的方法提供了一种信息丰富的网络推理方法，并导致与基因调控相关的明确的可检验假设。
2013-10-28 q-bio.MN
Cellular reprogramming dynamics follow a simple one-dimensional reaction coordinate
细胞重编程，一种细胞类型转化为另一种细胞类型，从根本上改变了我们对细胞类型的概念。细胞重编程诱导涉及数百个转录因子和数千个基因的基因表达的全局变化，并且理解细胞在重编程期间如何全局地改变它们的基因表达谱是一个开放的问题。在这里，我们重新分析时间序列数据的细胞重编程从分化的细胞类型诱导多能干细胞（iPSC），并表明，基因表达动态重编程过程中遵循一个简单的一维反应坐标。该反应坐标与达到iPSC状态所需的时间以及所使用的实验方案的细节无关。使用蒙特卡罗模拟，我们表明，这样的反应坐标自然出现从表观遗传景观模型的细胞身份，细胞重编程被视为“跨越障碍”之间的开始和结束细胞命运。该模型还提供了基因水平的洞察力，重新编程的动力学，并解决了在干细胞领域的辩论有关的不同阶段的重新编程的动力学。总的来说，我们的分析和模型表明，在重编程过程中的基因表达动态遵循与重编程的基因表达空间中的“最佳路径”的想法一致的规范轨迹。
2015-05-14 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
Transcriptional bursting in gene expression: analytical results for general stochastic models
单个细胞中的基因表达是高度可变的和零星的，通常导致mRNA和蛋白质的合成爆发。已知基因表达的爆发会影响从HIV-1病毒感染的潜伏期到细胞分化的各种系统中的细胞命运。通常假设突发是几何分布的，并且它们根据泊松过程到达。另一方面，最近的单细胞实验提供了复杂的突发到达过程的证据，强调需要更一般的随机模型。为了解决这个问题，我们调用之间的映射一般模型的基因表达和系统的研究，在遗传理论推导出精确的解析表达式的时刻与mRNA/蛋白质的稳态分布。这些时刻，然后使用推导出明确的条件，完全基于实验测量的量，确定是否从几何分布的突发分布偏离或突发到达偏离泊松过程。对于非泊松到达，我们开发的方法准确估计的突发参数。
2014-12-30 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.MN
Global Epigenetic State Network Governs Cellular Pluripotent Reprogramming and Transdifferentiation
共享相同基因组的哺乳动物细胞如何以显著不同的表型存在，表现出形态、基因表达模式和表观遗传染色质状态的差异？此外，不同表型的细胞是如何从单个受精卵中分化出来的？这些基本问题与发育生物学中根深蒂固的范式密切相关，即细胞分化是不可逆的。然而，最近越来越多的研究表明细胞重编程的可能性，这为我们提供了将一种细胞转化为另一种细胞的可能性。尽管细胞重编程的定量理解的重要性，理论上的努力往往受到大电路的复杂性，维持细胞表型耦合在许多不同的表观遗传和基因调控水平。为了捕获细胞表型的全局结构，我们提出了一种“表观遗传状态网络”方法，该方法将表观遗传景观的经典概念转化为简单但可预测的数学模型。作为一个测试案例，我们将该方法应用于成纤维细胞（FB）到心肌细胞（CM）的重编程。这种情况下的表观遗传状态网络预测了三种主要的重编程途径。一种途径通过诱导多能干细胞（iPSC）并继续进入心肌细胞分化的正常途径。另外两条途径涉及通过心脏祖细胞（CP）间接或直接从成纤维细胞向心肌细胞的转分化（TD）。大量的实验观察支持预测的状态和途径。
2012-09-20 q-bio.MN
