Role of DNA binding sites and slow unbinding kinetics in titration-based oscillators
基因振荡器，如生物钟，不断受到分子噪音的干扰，这些分子噪音来自于参与基因调控的少量分子。随机性的最强来源之一是由染色体DNA中的调节蛋白与启动子的结合引起的二元噪声。在这项研究中，我们专注于两个最小的振荡器的基础上激活剂滴定和抑制剂滴定，了解的关键参数是重要的振荡和克服二进制噪声。我们表明，从DNA的解绑率，尽管传统上被认为是一个快速的参数，需要缓慢的振荡解的空间扩大。多个独立DNA结合位点的添加进一步扩展了阻遏物-滴定振荡器的振荡参数空间，并延长了两个振荡器的周期。这种效应是由于多个结合位点引起的解结合动力学的有效延迟增加和对阻遏特异性的启动子超敏感性增加的组合。然后，我们使用随机模拟表明，多个结合位点通过减轻二进制噪声增加振荡的相干性。由于离分叉点的距离增加，DNA解结合速率的低值也有效地减轻了分子噪声。我们的工作演示了如何DNA结合位点和缓慢的解结合动力学，这往往是在基因电路的生物物理模型省略，可以有显着的影响遗传振荡器的时间和随机动力学。
2016-01-04 physics.bio-ph q-bio.MN
High-dimensional switches and the modeling of cellular differentiation
许多基因已被确定为驱动细胞分化，但由于它们复杂的相互作用，对它们的集体行为的理解需要数学建模。有趣的是，在许多发育背景下，特别是在造血中，已经观察到调节分化的基因最初在祖细胞中共表达，尽管它们具有拮抗作用，然后一个被上调，另一个被下调。我们研究了3类通用的“主调控网络“的条件，在实验观察到的相互作用（包括bHLH蛋白二聚化）后，在分子水平上建模，并包括任意数量的拮抗成分，可以表现为“多开关”，指导分化的全或无的方式选择一个特定的细胞类型中超过2种可能的结果。bHLH二聚化网络可以容易地显示许多拮抗因子的共存时，竞争是低的（一个简单的表征推导）。竞争的短暂增加可以迫使决策，这可能与一些无法解释的与Id蛋白相关的实验观察结果相对应;响应速度随网络所处的初始条件而变化，这可以解释细胞在重编程时的某些行为。拮抗因子在分化过程早期或多能干细胞中以低水平共存，可能是这些因子之间相互作用的内在特性，不需要特定的调节系统。
2004-10-14 q-bio.MN
A Model of Sequential Branching in Hierarchical Cell Fate Determination
多能干细胞或祖细胞经历一系列连续的二元命运决定，最终产生分化细胞的多样性。理解细胞命运控制的努力集中在简单的基因调控回路上，这些回路预测了多个稳定状态、分叉和开关样转变的存在。然而，现有的基因网络模型不能解释更复杂的性质的细胞命运动态，如层次分支的发展路径。在这里，我们构建了一个通用的最小模型的遗传调控网络控制细胞命运的决定，表现出细胞分化的五个基本特征：稳定性，方向性，分支，排他性和混杂表达。我们认为，一个模块化的架构，包括重复的网络元素再现这些功能的差异，依次抑制选定的模块，从而限制了高维状态空间的低维子空间的动态。我们实现我们的模型与常微分方程（ODEs），探讨分歧的作用，在生产的单向特性的分化，并与随机微分方程（SDEs），以证明系统上的噪声的影响。我们进一步认为，二进制细胞命运的决定是普遍存在的细胞分化由于基本的动力系统的一般特征。这种最小模型对定向的、离散的和多样化的细胞表型发育的结构基础进行了可测试的预测，从而可以指导对支配分化的真实基因调控网络的评估。
2009-09-14 q-bio.MN
Systemic stability, cell differentiation, and evolution - A dynamical systems perspective
比其他物种或种群繁殖更快的物种或种群在数量上占优势。催化作用允许分子反应网络中的催化组通过处理大部分可用的底物来支配网络的非催化部分。因此，人们可以考虑一组分子物种的“催化适应性”。最适合的集合作为生物体所使用的较大化学反应网络的表达化学主干或子网络出现。然而，催化适应性取决于系统背景和系统动力学的稳定性。不稳定的反应网络很容易被化学环境的波动所重塑或破坏。因此，在本文中，我们重点认识到系统稳定性作为一个进化的选择标准。事实上，监管系统动态的不稳定性成为预测相关的进化力量，推动出现大型反应网络，避免或控制固有的不稳定性。系统的不稳定性可以用复杂调节系统的相对简单的数学随机网络模型来识别和分析。使用统计集成方法，可以确定不稳定的动力学的根本原因，推断进化的首选网络属性，并预测进化的紧急控制机制和它们与细胞分化过程的纠缠。令人惊讶的是，系统稳定性告诉我们，细胞（或其他非线性调节系统）从来没有学习如何分化，而是如何避免和控制分化。例如，在这个框架中，我们可以预测，调节系统将进化有利于网络的催化增强子的数量不大于抑制子的数量。
2016-08-30 q-bio.CB q-bio.MN
Bridging physiological and evolutionary time scales in a gene regulatory network
基因调控网络（GRN）控制着表型适应，反映了在不同时间尺度上作用的生理反应和进化适应之间的权衡。为了识别GRNs的分子功能和遗传多样性模式，我们研究了常见向日葵的干旱响应，向日葵，以及潜在的GRN如何与其进化相关。我们研究了32，423个表达序列对干旱和脱落酸的反应，并选择了145个共表达转录本。我们的特点是他们的监管关系，在9个动力学研究的基础上，不同的激素。在此基础上，我们通过对高斯图模型和随机森林算法的元分析，推断出一个GRN，并研究了节点处种群间的遗传分化。我们确定了网络中的两个主要枢纽，它们在保卫细胞中运输硝酸盐。这表明，硝酸盐运输是向日葵对干旱的生理反应的一个重要方面。我们观察到优良向日葵品种中网络基因的分化与它们的位置和连接性相关。这种系统生物学方法结合了不同时间尺度的分子数据，并确定了重要的生理过程。在进化水平上，我们提出，网络拓扑结构可能会影响人类选择的反应，并可能适应干燥的环境。
2014-03-19 q-bio.MN
What makes the lac-pathway switch: identifying the fluctuations that trigger phenotype switching in gene regulatory systems
多稳态基因调控系统在相同的外部条件下维持不同水平的基因表达。这种多稳定性用于编码包括细菌中的营养吸收和持久性、病毒感染中的命运选择、细胞周期控制和发育在内的过程中的表型状态。不同表型之间的随机转换可以作为mRNA和蛋白质在转录、翻译、运输和结合中产生的分子拷贝数的随机波动的结果而发生。然而，通常不知道途径的哪个组分触发这种转变。通过对E.大肠杆菌的分子模拟，我们设计了一个通用的方法来查明特定的波动驱动表型转换，并将此方法应用于未诱导和诱导状态的乳糖基因之间的过渡。我们发现，诱导状态的过渡不仅是由单一事件的乳糖-阻遏物解除绑定，但关键取决于在此期间的阻遏物保持未绑定的乳糖操纵子。我们在具有高表达水平的阻遏物的菌株中证实了这一概念（导致lac-operon保持未结合的时间较短），这显示出降低的转换率。我们的技术适用于多稳定的基因调控系统，并允许识别基因调控回路中随机转换背后的分子机制。
2014-09-12 q-bio.MN
Multi-modality in gene regulatory networks with slow promoter kinetics
在缺乏遗传变异的情况下，表型变异通常反映了与潜在的基因调控网络（GRNs）相关的复杂能量景观。在这种观点中，不同的表型与复杂非线性系统的替代状态相关联：确定性模型中的稳定吸引子或随机描述中的平稳分布模式。我们提供了这些景观的理论和实践特征，特别是专注于随机慢启动子动力学，相关的时间尺度时，转录因子的绑定和解绑定的表观遗传过程，如DNA甲基化和染色质重塑。在这种情况下，很大程度上未经探索，除了数值模拟，绝热近似的促进剂动力学是不合适的。在现有的文献相比，我们提供了严格的分析表征的多种模式。一般的形式化方法可以洞察参数的影响，并预测GRN布线的变化，例如通过突变或人工干预，影响可能的数量，位置和替代状态的可能性。我们适应的工具，从数学领域的奇异摄动理论，代表固定分布的化学主方程的GRNs的泊松分布的混合物，并获得明确的公式的亚稳态的位置和概率作为一个函数的参数描述的系统。作为例证，该理论是用来梳理出的随机模型中的合作绑定的作用相比，确定性模型，和应用程序给出了各种模型系统，如切换开关隔离或在通信的人口，合成振荡器和trans-differentiation网络。
2018-06-26 q-bio.MN
The Inferred Cardiogenic Gene Regulatory Network in the Mammalian Heart
心脏发育是一个复杂的、多尺度的过程，包括细胞命运的适应、分化和形态发生。为了阐明这一过程的基础途径，最近开发的算法，逆向工程基因调控网络被施加到从发育中的小鼠心脏获得的时程微阵列数据。该算法生成了许多不同的假定网络拓扑结构，能够通过模型仿真来解释实验数据。为了剔除似是而非的网络交互，成千上万的拓扑结构被合并和过滤，以生成一个无标度的分层网络。该网络与已知的基因相互作用进行了验证，并用于识别对发育中的哺乳动物心脏至关重要的调控途径。使用语义相似性和基因谱唯一性度量对预测的基因相互作用进行优先级排序。使用这些指标，该网络被扩展到包括所有已知的小鼠基因，以形成最可能的心源性基因调控网络。本文概述的方法提供了一种信息丰富的网络推理方法，并导致与基因调控相关的明确的可检验假设。
2013-10-28 q-bio.MN
Switching off: the phenotypic transition to the uninduced state of the lactose uptake pathway
E.大肠杆菌是基因调控回路中多稳定性的典型例子。在乳糖途径的诱导状态下，包含乳糖操纵子的基因被转录，导致产生输入和代谢乳糖的蛋白质。在未诱导状态下，稳定的阻遏物-DNA环经常阻断lac-gene的转录。从一种表型状态到另一种表型状态的转变是由波动驱动的，这是由配体和蛋白质结合的随机时间引起的。这种随机性影响转录和翻译，并最终影响分子拷贝数。我们的目的是了解从诱导到未诱导状态的乳糖操纵子的过渡。我们使用了一个详细的计算模型，以显示阻遏物运营商的结合/解结合，阻遏物的总数波动，和诱导剂-阻遏物的结合/解结合都发挥了作用，在这个过渡。基于这些过程操作的时间尺度，我们构建了一个最小的模型过渡到未诱导状态，并比较模拟和实验观察的结果。诱导态非常稳定，向非诱导态的跃迁速率低于每分钟$2 \times 10^{-9}$。与诱导状态的过渡相反，非诱导状态的过渡是很好地描述了一个二维扩散系统跨越障碍，与扩散率出现从模型的阻遏物解绑。
2021-06-07 q-bio.MN
Analytic stability analysis of three-component self-regulatory genetic circuit
自我调节遗传回路，其中蛋白质充当其自身生产的正调节器，已知是具有正反馈回路的生物网络的最简单形式。虽然至少需要三种成分，DNA，RNA和蛋白质，以形成这样的电路，自我调节电路的固定点的稳定性分析已经被执行后，减少系统到一个两个组件系统组成的RNA和蛋白质，假设一个快速平衡的DNA成分。通过求全三维Hessian矩阵的特征值，分析了三分量正反馈回路不动点的稳定性。除了严格识别稳定不动点和鞍点之外，还可以获得详细的信息，例如鞍点附近的正特征值的数量。特别是，复杂的特征值显示存在足够慢的绑定和解绑定的自调节转录因子的DNA，导致振荡收敛到稳定状态，一个新的功能，在二维分析中看不见。
2014-08-09 cond-mat.stat-mech nlin.AO physics.bio-ph
Optimizing information flow in Gene Regulatory Networks: a geometric perspective
本研究从几何视角优化基因调控网络的信息流，发现最优传递为KL散度梯度流，需各向同性衰减率，噪声强度决定分化潜力，为合成网络设计提供几何原理。
2025-09-09 cs.IT math.IT q-bio.MN
A self-organized model for cell-differentiation based on variations of molecular decay rates
活细胞的系统特性是由所谓的遗传调控网络（GRN）控制的分子动力学的结果。这些网络捕捉细胞的所有可能特征，并负责生命系统特有的巨大适应水平。在任何时间点，只有这些网络的一小部分是活跃的。GRN的任何活性子集导致特定分子组的表达（表达模式）。活跃网络的子集随着时间的推移而变化，导致观察到的表达模式的复杂动态。对这种动力学的理解在系统生物学和医学中变得越来越重要。虽然转录速率和催化相互作用的重要性已被广泛认识到在建模遗传调控系统，降解的生化试剂（mRNA，蛋白质）在监管动态的作用的理解仍然有限。最近的实验数据表明，mRNA和蛋白质的衰变率和表达模式之间存在函数关系。在本文中，我们提出了一个模型的动态序列的活动子网络的GRN。该模型能够再现分子动力学的关键特征，包括稳态、多稳定性、周期动力学、交替活动、可微性和自组织临界动力学。此外，该模型允许自然地理解衰变率和表达模式之间关系背后的机制。该模型解释了最近的实验观察，衰变率（或营业额）在一般的系统水平分化的组织类之间的变化，并突出了细胞内衰变率控制机制在细胞分化的作用。
2012-02-03 cond-mat.other q-bio.MN
Hierarchical cell identities emerge from animal gene regulatory mechanisms
本研究通过发展预测性数学理论，揭示了细胞身份的层级结构是动物特异性表观遗传基因调控机制的基本涌现特性，并定量预测了谱系关系、祖细胞状态及癌症中的细胞身份失调机制。
2025-04-05 q-bio.CB q-bio.MN
Approaches for benchmarking single-cell gene regulatory network inference methods
Penn State College of Medicine（宾夕法尼亚州立大学医学院）
本文综述了单细胞基因调控网络推断方法的评估方法，定义了成功指标，并指出了该领域的发展方向和不足。
2023-07-17 q-bio.GN q-bio.MN
Noise-Driven Differentiation via Gene Frustration and Epigenetic Fixation
Niels Bohr Institute, University of Copenhagen（哥本哈根大学尼尔斯·玻尔研究所）
研究揭示了基因表达的随机性如何通过基因挫折和表观遗传固定导致细胞分化，提出噪声驱动的基因切换机制及分化时间与噪声强度的对数关系。
2026-08-06 physics.bio-ph q-bio.MN
CABeRNET: a Cytoscape app for Augmented Boolean models of gene Regulatory NETworks
背景基因调控网络（GRNs）的动力学模型在描述复杂的生物学现象和过程（例如细胞分化和癌症发展）方面是非常有效的。然而，真正的GRNs的拓扑和功能特征往往仍然是部分的，他们的功能是一个详尽的图片失踪。动机我们在这里介绍CABeRNET，一个Cytoscape应用程序，用于生成，模拟和分析GRN的布尔模型，特别关注当网络的拓扑和功能特性只有部分可用时的增强。通过生成大量的网络集合，其中用户定义的实体和关系被添加到原始核心，CABeRNET允许制定关于真实网络缺失部分的假设，并本着复杂性科学的精神研究其一般属性。结果CABeRNET提供了一系列创新的模拟和建模功能和工具，包括（但不限于）控制细胞类型和分化命运的基因激活模式的动态表征，以及复杂的鲁棒性评估，如基因敲除的情况。广泛使用的Cytoscape框架内的可视化和分析的生物网络的集成，使CABeRNET的生物信息学家和计算生物学家，以及实验的计算支持一个新的基本工具。提供了关于扩增的T辅助细胞GRN的分析的示例应用。
2015-07-26 q-bio.MN q-bio.QM
Cell phenotypic transition proceeds through concerted reorganization of gene regulatory network
表型转换发生在许多生物学过程中，如分化，理解细胞如何重新编程其整体基因表达谱是一个速率理论的问题。细胞表型转变伴随着基因簇表达率的转换，类似于伊辛系统中的结构域翻转。在此，我们通过分析单细胞RNA测序的数据在转换路径理论的框架，我们着手研究这样的全基因组表达程序切换如何进行在三个不同的细胞转换过程。对于每个过程，在细胞状态空间中重建马尔可夫转移模型后，我们形成了一个最短路径连接的初始和最终的细胞状态的集合，重建一个反应坐标描述的过渡进程，并推断沿反应坐标的基因调控网络（GRN）。在这三个过程中，我们观察到一个共同的模式，即基因调控网络（GRN）的挫折，定义为基因所接受的调控和它们的表达状态之间的总体冲突，首先增加，然后减少，当接近一个新的表型。这些结果支持了一种机制，即在初始表型中有活性的基因的协同沉默和在最终表型中有活性的基因的激活。
2021-07-08 q-bio.MN
Genomics-guided drawing of malignant regulatory signatures revealed a pivotal role of human stem cell-associated retroviral sequences (SCARS) and functionally-active hESC enhancers
Institute of Engineering in Medicine University of California, San Diego（加州大学圣地亚哥分校工程医学院）；OncoSCAR, Inc.（OncoSCAR公司）
本文揭示SCARS和功能活跃的hESC增强子在恶性肿瘤中的关键作用，提出其作为诊断和治疗靶点的潜力。
2020-08-03 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.PE
Methods for Characterizing the Epigenetic Attractors Landscape Associated with Boolean Gene Regulatory Networks
基因调控网络（GRN）模型是研究发育过程中细胞命运特化的一个成熟的理论框架。最近，GRN的动力学模型已被视为Waddington的表观遗传景观的隐喻模型的形式化的基础上，GRN建模的一般协议提供了一个自然的扩展。在这篇文章中，我们提出了一个连贯的框架，一个新的实现两个先前提出的一般框架建模的表观遗传吸引景观与布尔GRNs：吸引子间和状态间转换的方法。我们实现了新的算法来估计吸引子间的转移概率，而不一定依赖于密集的单事件模拟。我们分析的性能和敏感性参数选择的算法估计吸引子间的转移概率使用三个真正的GRN模型。此外，我们提出了一个并排的下游分析工具，如吸引子的时间和全球的EAL排序分析。总的来说，我们展示了如何使用一个真实的案例研究的方法相互补充：上皮癌变的细胞水平的GRN模型。我们希望这里提出的工具包和比较分析是一个有价值的额外资源，系统生物学社区有兴趣在正常和病理发育过程中建模细胞分化和重编程。
2015-10-14 q-bio.MN
Coherent organization in gene regulation: a study on six networks
生物网络中进化优化的结构和动力学指纹仍然不清楚。在这里，我们分析了负责调节细胞周期和细胞分化在三种生物体或细胞类型的遗传调控网络的动态，并表明它们遵守一个版本的赫布规则，我们称之为一致性。更确切地说，我们发现，同时表达的基因与一个共同的目标是不太可能冲突的吸引力的监管动态。然后，我们调查的依赖性的连贯性的结构参数，如输入每个节点的平均数和激活/阻遏的相互作用比，以及动态确定的数量，如盆地的大小和表达的基因的数量。
2015-07-29 q-bio.MN
Inference of dynamical gene regulatory networks from single-cell data with physics informed neural networks
Leiden University（莱顿大学）；IMT；University of Bonn（波恩大学）；New York Stem Cell Foundation Research Institute（纽约干细胞基金会研究所）
本文提出用物理信息神经网络从单细胞数据推断可预测的动态基因调控网络参数，在分岔与细胞分化建模中优于常规前馈网络，并验证了轨迹和快照两类实验场景。
2024-01-14 cs.AI cs.LG physics.bio-ph
Stochastic epigenetic dynamics of gene switching
组蛋白的表观遗传修饰对真核生物基因的活性有重要影响，而表观遗传组蛋白的状态在很大程度上取决于特定因子如转录因子（TF）与DNA的结合。这里，当TF合成受组蛋白状态调节时，TF和组蛋白状态如何动态相关的方式并不明显。这种类型的反馈调节关系在基因网络中普遍存在，以决定分化和其他细胞转化中的细胞命运。为了深入了解这样的动态反馈调节，我们从理论上分析了表观遗传基因开关的模型，通过扩展的Doi-Peliti算子形式主义的反应动力学耦合的分子过程的问题。引入自旋1和自旋1/2相干态表象，统一描述了组蛋白的随机反应和TF的结合/解结合过程，从而提供了时间尺度差异对这些分子过程的影响的简明视图;即使在TF与DNA结合/从DNA上脱离的结合是快速的情况下，缓慢的非绝热组蛋白动力学在基因状态分布的景观中引起围绕盆地的概率通量的明显循环流动，这导致基因转换的滞后。与一般认为TF量的变化先于组蛋白状态变化相反，通量驱动组蛋白在自调节回路中TF量的变化之前被修饰。通量景观分析揭示了表观遗传细胞命运决策的非线性非绝热机制。
2020-10-17 q-bio.MN
Pluripotency, differentiation, and reprogramming: A gene expression dynamics model with epigenetic feedback regulation
多能性状态的表征，其中细胞可以自我更新和分化，以及多能性的不可逆丧失是发育生物学的重要研究领域。特别是，理解这些过程对于生物医学应用的细胞重编程是必不可少的，即，分化细胞中多能性的实验恢复。基于基因表达动力学系统理论的最新进展，我们提出了一个由多个多能基因和分化基因组成的基因调控网络模型。我们的研究结果表明，随着细胞数量的增加，从多能状态和多能基因的振荡表达开始，细胞状态转变为分化的细胞类型。细胞-细胞信号转导介导对噪声具有鲁棒性的分化过程，而影响基因表达动力学的表观遗传修饰固定细胞状态。这些修饰确保细胞状态受到保护免受外部干扰，但它们也作为多能性恢复的表观遗传屏障。我们发现，几个基因的过度表达导致细胞的重编程，与建立诱导多能干细胞的方法一致。我们的模型，其中包括基因表达动态和表观遗传修饰之间的相互关系，提高了我们的细胞分化和重编程的基本理解。
2015-08-04 physics.bio-ph q-bio.MN
Oscillations and Spatial Patterns in Large-Scale Stochastic Gene Regulatory Networks
Benemérita Universidad Autónoma de Puebla（普埃布拉自治大学）
研究负反馈与扩散的循环基因调控网络，通过确定性和随机方法分析其稳定性，发现随机波动可诱导图灵失稳，为理解发育中的模式形成提供新视角。
2026-06-19 q-bio.MN
Identification of Biomarkers Controlling Cell Fate In Blood Cell Development
Institute of Clinical Molecular Biology, Christian-Albrecht-University of Kiel（基尔大学临床分子生物学研究所）；Center for Bioinformatics, Saarland University（萨尔大学生物信息学中心）
血细胞谱系由从多能或多能干细胞到终末分化状态的几个连续发育阶段组成。尽管它们对人类生物学的重要性，但管理这些分化过程的调控途径和基因网络尚未完全了解。这部分是由于与描绘转录因子（TF）与其靶基因之间的相互作用相关的挑战。越来越多的可用表达数据作为联系分化阶段和基因活性的基础，为这一问题提供了一条可能的前进道路。在这里，我们提出了一种新的分层方法来确定全球监管机构暴露沿细胞谱系的分化路径的特征表达峰模式。基于这些简单的模式，我们确定了细胞状态特异性标记基因，并提取了可能驱动其分化的TF。阶段特异性关键参与者基因的平均表达值的整合产生了每个谱系的不同峰值模式，其用于鉴定数据集中表现类似的其他基因。阐明调节这些基因的TF的集合，这些基因在控制细胞命运的生物过程的阶段特异性调节剂集合处产生。作为概念的证明，我们考虑了两个表达数据集，涵盖了小鼠血细胞形成中的关键分化事件。
2020-09-17 cs.LG q-bio.MN
The emergence of the two cell fates and their associated switching for a negative auto-regulating gene
细胞中导致其最终命运的决定对于细胞功能如增殖、生长、分化、发育和死亡是重要的。了解这一决策过程对于癌症等疾病的治疗进展至关重要。很明显，细胞的潜在基因调控网络和周围环境对功能至关重要。自我阻遏物是一种非常丰富的基因调控基序，并且通常被认为只有一种细胞命运。在这项研究中，我们阐明了通过引入能够结合到自我抑制基因产物（蛋白质）的诱导剂，从而调节相关基因的微环境模拟表观遗传效应对细胞命运的影响。这改变了自我阻遏调节蛋白与其目的DNA的有效调节结合速度，而不改变基因本身。稳态观察和实时监测的自我阻遏表达动态揭示了两种细胞命运的出现，模拟结果与实验结果一致。我们提供了物理和定量的解释两个表型细胞命运的起源。我们发现，两个细胞命运，而不是一个单一的命运，和他们相关的开关动态出现从有效的基因调控强度的变化。量化了开关时间尺度。我们的研究结果揭示了一个新的机制出现的多个细胞命运。这为细胞状态间经常观察到的异质性提供了起源，同时说明了微环境对细胞命运及其决策过程的影响，而无需遗传变化
2017-07-04 q-bio.MN
Generalization of the construction method for multistability-equivalent gene regulatory networks to systems with multi-input multi-output loopbreaking
Schittler et al.（2013）最近解决了不同维度的基因调控网络模型之间多稳定性方面的等价性问题。作者在这项工作中提出了一个高维动力系统的建设规则，当给定一个低维动力系统和高维网络结构。然而，其中的证明仅限于所有内部反馈回路都可以通过产生单输入单输出（SISO）系统的回路破坏方法来破坏的系统类。在这份报告中，我们提出了推广的证明，任何数量的内部反馈回路，这将被打破了一个广义的破环的方法，从而在一个多输入多输出（MIMO）系统的系统。这种方法的推广使得构建方法适用于广泛的一类基因调控网络模型，从而促进了从核心基序模型到更现实的高维基因调控模型的结果转移。我们通过将其应用于间充质干细胞分化中的基因调控网络的一个例子来证明我们的方法的潜力和价值。
2014-01-02 math.DS q-bio.MN q-bio.QM
A scalable gene network model of regulatory dynamics in single cells
Mila, the Quebec AI Institute（米拉魁北克人工智能研究所）；Université de Montréal（蒙特利尔大学）；Institute of Computational Biology, Helmholtz Munich（亥姆霍兹慕尼黑计算生物学研究所）；Technical University of Munich（慕尼黑工业大学）；Munich Center for Machine Learning (MCML)（慕尼黑机器学习中心）；TUM School of Life Sciences Weihenstephan, Technical University of Munich（慕尼黑工业大学魏恩施蒂芬生命科学学院）
针对单细胞转录动力学建模的挑战，提出可扩展的FLeCS模型，结合基因网络与微分方程，在多种实验数据中准确推断细胞动态并揭示基因敲除的调控功能。
2025-03-25 cs.LG q-bio.MN
Identifying the Attractors of Gene Regulatory Networks from Expression Data under Uncertainty: An Interpretable Approach
University of Neyshabur（内沙布尔大学）
针对基因调控网络在不确定性下吸引子识别难题，本文提出基于Zadeh计算词汇的可解释方法，从时间表达数据中稳健识别吸引子，并以遗传双稳态开关验证了其有效性。
2024-03-16 cs.AI cs.SY eess.SY
Monte-Carlo Simulation of a Multi-Dimensional Switch-Like Model of Stem Cell Differentiation
控制干细胞或祖细胞分化为一个特定功能方向的过程称为谱系特化。这个过程的一个重要特征是多谱系启动，这需要谱系特异性基因的同时表达。在定型为某一谱系之前，已经观察到这些基因表现出其表达水平的中间值。已经报道了各种祖细胞的多谱系分化，并且已经通过亚稳态的分叉来解释。在分化过程中，核心调控网络的动力学遵循分叉，其中对应于祖细胞的亚稳态被破坏稳定，并且系统被迫在可能的发育替代方案之间进行选择。虽然这种方法给出了细胞命运决定过程的合理解释，但它未能解释多谱系启动特征。在这里，我们描述了一个新的多维开关一样的模型，捕捉过程中的细胞命运的决定和多谱系启动的现象。我们表明，在对称相互作用的情况下，系统表现出一种新的类型的退化分岔，其特征在于一个临界超平面，包含无限多个临界稳态。这个临界超平面可以解释为支持祖细胞的多谱系启动状态。此外，细胞命运的决定（多稳定性和开关行为）可以解释的对称性破缺的参数空间的临界超平面。这些分析结果证实了相应的化学主方程的Monte-Carlo模拟。
2013-04-07 q-bio.MN q-bio.QM
Decoding the mechanisms underlying cell-fate decision-making during stem cell differentiation by Random Circuit Perturbation
干细胞可以精确和稳健地经历细胞分化和谱系定型，称为干细胞。然而，干细胞调控的基因网络如何可靠地指定细胞命运还没有得到很好的理解。为了解决这个问题，我们采用了最近开发的计算方法，随机电路扰动（RACIPE），九个组件的基因调控网络（GRN）管理的干，从中我们确定了15个强大的基因状态。其中，五个最可能的基因状态中的四个表现出在32细胞和64细胞阶段的单个小鼠胚胎细胞中观察到的基因表达模式。这些基因的状态可以鲁棒地预测的干性GRN，但不是由随机版本的干性GRN。引人注目的是，我们发现了GRN的层次结构，其中Oct 4/Cdx 2基序作为第一个决策模块，其次是Gata 6/Nanog。我们建议，干细胞群体，而不是被视为所有具有特定的细胞状态，可以被视为一个异质的混合物，包括在各种状态的细胞。在受到外部信号干扰时，干细胞失去进入某些细胞状态的能力，从而分化。研究结果表明，茎GRN的功能主要是由其良好的网络拓扑结构，而不是由详细的动力学参数。
2020-03-31 q-bio.CB q-bio.MN q-bio.QM
Rare-Event Sampling of Epigenetic Landscapes and Phenotype Transitions
随机模拟已经成为研究基因调控网络动力学的有力工具，特别是在理解细胞表型稳定性和命运转变如何受到噪声基因表达的影响方面。然而，基因网络通常具有多个吸引子的动力学特征。随机模拟对于这样的系统通常是低效的，因为大部分模拟时间都花在等待罕见的跨越障碍的事件发生上。我们提出了一种基于稀有事件模拟的方法，用于计算亚稳态基因网络中的表观遗传景观和表型转换。我们的计算流水线的灵感来自于蛋白质折叠中的亚稳态和障碍交叉的研究，并提供了一种自动化的方法来计算和可视化基本的静态和动态信息，这些信息通常是传统模拟无法获得的。应用于胚胎干细胞多能性的网络模型，我们的模拟揭示了罕见的表型和表型状态之间的近似马尔可夫转换，发生在广泛的时间范围内。表型的相对概率和连接多能性和分化的过渡路径对控制转录因子-DNA结合动力学的全局动力学参数敏感。我们的方法显著扩展了随机模拟研究基因调控网络动态的能力，这可能有助于指导合理的细胞重编程策略。我们的方法也可以推广到其他类型的分子网络和随机动力学框架。
2017-12-29 q-bio.MN
Synthesising Executable Gene Regulatory Networks from Single-cell Gene Expression Data
生物学的最新实验进展使研究人员能够同时获得数百甚至数千个细胞的单细胞分辨率的基因表达谱。这些单细胞测量提供了组成组织的细胞状态的快照，而不是传统高通量实验提供的群体水平平均值。因此，这些新数据为计算建模提供了一个令人兴奋的机会。在本文中，我们介绍的想法，查看单细胞基因表达谱的异步布尔网络的状态，和框架模型推理的布尔网络从其状态空间重建的问题。然后我们给出了一个可扩展的算法来解决这个综合问题。我们将我们的技术应用于模拟和真实数据。我们首先将我们的技术应用于从一个完善的骨髓祖细胞分化模型模拟的数据。我们表明，我们的技术是能够恢复原来的布尔网络规则。然后，我们将我们的技术应用于胚胎发育期间采集的包含数千个细胞测量值的大型数据集。我们的技术合成了匹配的布尔网络，对这些模型的分析产生了关于血液发育的新预测，我们的实验合作者能够验证这些预测。
2018-01-17 cs.CE cs.LO q-bio.MN
Interpretable Neural ODEs for Gene Regulatory Network Discovery under Perturbations
Department of Computer Science, Columbia University, New York, U.S.（哥伦比亚大学计算机科学系）；Department of Industrial Engineering and Operations Research, Columbia University, New York, U.S.（哥伦比亚大学工业工程与运筹学系）；Department of Applied Mathematics and Applied Physics, Columbia University, New York, U.S.（哥伦比亚大学应用数学与应用物理系）；New York Genome Center, New York, U.S.（纽约基因组中心）；Irving Institute of Cancer Dynamics, New York, U.S.（伊万·罗伯特癌症动力学研究所）；Institute of Computational Biology, Helmholtz Munich, Munich, Germany（海德堡医学院计算生物学研究所）；Department of Mathematics, Technische Universität München, Munich, Germany（慕尼黑技术大学数学系）
提出PerturbODE框架，利用可解释神经常微分方程建模扰动下的细胞状态轨迹，从ODE参数中推导因果基因调控网络，实现未见遗传干预的模拟。
2026-05-29 cs.AI cs.CE cs.LG
Dynamical-systems theory of cellular reprogramming
在细胞重编程中，几乎所有分化细胞的表观遗传记忆都被少数基因的过表达所消除，重新获得多能性，即分化的潜力。考虑到振荡基因表达和较慢的表观遗传修饰之间的相互作用，这种重编程被认为是对鞍形不稳定流形的不直观的全局吸引，鞍形不稳定流形代表了多能性。该方案的普遍性得到了阻遏子模型、随机生成的基因调控网络和从胚胎干细胞中提取的基因调控网络的证实。
2021-09-13 nlin.AO physics.bio-ph q-bio.MN
Simultaneously Infer Cell Pseudotime,Velocity Field and Gene Interaction from Multi-Branch scRNA-seq Data with scPN
本文提出 scPN 高维分段网络方法，从多分支 scRNA-seq 数据中联合推断拟时间、速度场与基因调控网络，并在合成及真实数据中验证其优势。
2024-10-24 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.QM
Stability and multi-attractor dynamics of a toggle switch based on a two-stage model of stochastic gene expression
拨动开关由两个相互抑制的基因组成。该调控基序在细胞分化期间是活跃的，并且被认为充当记忆装置，能够选择和维持细胞命运决定。在这方面的贡献，我们研究的稳定性和动力学的两个阶段的基因表达开关的概率框架内启发的性质的Pu/Gata切换开关在骨髓祖细胞。我们专注于低mRNA数量，高蛋白丰度和单体转录因子结合。与确定性描述的预期相反，该开关显示出复杂的多吸引子动力学，而没有自激活和协同性。最重要的是，该系统的四个吸引子，这只出现在一个概率的两阶段的描述，可以确定与承诺和启动状态的细胞分化。我们首先研究了系统的动力学，并利用系统的准势和概率流来推断在吸引子之间移动系统的机制。其次，我们证明了系统在其中一个承诺吸引子中的停留时间是几何分布的，并给出了该分布的解析表达式。最重要的是，我们发现平均停留时间随平均蛋白质水平线性增加。最后，我们研究了这种分布的开关的稳定性的影响，并讨论了一个特定的细胞分化机制的稳定性的影响。我们的模型解释了谱系启动，并提出需要高蛋白质数量或长期修饰，如染色质重塑，以实现稳定的细胞命运决定。值得注意的是，我们提出了一个系统，具有高的蛋白质丰度，但需要一个概率描述，表现出多稳定性，复杂的开关动态和谱系启动。
2011-12-01 q-bio.MN
Relative Stability of Network States in Boolean Network Models of Gene Regulation in Development
细胞类型重编程的进展重新唤起了人们对沃丁顿表观遗传景观概念的兴趣。最近，研究人员发展了准势理论来代表沃丁顿景观。准势U（x）是从细胞基因调控网络（GRN）中的相互作用导出的，它量化了网络状态的相对稳定性，决定了多稳态动力学系统中状态转换所需的努力。然而，拟势景观，最初开发的连续系统，不适合离散值网络，这是研究复杂系统的重要工具。在本文中，我们提供了一个框架来量化离散布尔网络（BN）的景观。我们应用我们的框架来研究胰腺细胞分化，其中基于胰腺发育的最小GRN结构考虑BN模型的集合。我们施加生物学动机的结构约束（对应于特定类型的布尔函数）和动力学约束（对应于稳定的吸引子状态），以限制胰腺发育的BN模型的空间。此外，我们实施了一种新的功能约束对应的BN模型中的吸引子状态的相对顺序限制BN模型的空间的生物相关类。我们发现，与canalyzing/符号兼容的布尔函数的BN最好地捕捉胰腺细胞分化的动态。该框架还可以确定基因对细胞状态转变的影响，从而促进细胞重编程方案的合理设计。
2015-10-12 q-bio.MN
Learning biophysical models of gene regulation with probability flow matching
Center for Computational Biology, Flatiron Institute, New York, NY, USA, 10010；Molecular \& Cellular Biology Department, Harvard University, Cambridge, MA 02138；Courant Institute of Mathematical Sciences, New York University, New York, NY, USA, 10012
本文提出概率流匹配方法，用于从单细胞测序数据中学习生物物理一致的基因调控过程，展示了其在造血分化数据集中的应用，能够准确捕捉细胞命运决定和基因扰动响应等机制。
2026-04-27 cs.LG physics.bio-ph q-bio.MN
Cell density controls signal propagation waves in a multicellular synthetic gene circuit
在生物体发育过程中，生化反应网络感知并响应机械力，以协调胚胎模式与胚胎形态发生。皮质张力、细胞密度和基质机械性质等因素通过调节基因调控信号网络影响分化和细胞命运决定。合成开发的一个主要目标是构建基因调控电路，对合成多细胞结构的模式和形态发生进行编程。然而，在合成背景下，关于生长环境的物理特性如何影响合成基因电路的行为知之甚少。在这里，我们利用在合成图案化电路中观察到的物理化学耦合，以控制图案化合成细胞片的大小和空间分布。我们发现，细胞密度衰减的信号在多细胞片相邻细胞之间的传播包含一个基于synNotch信号系统的接触依赖性图案化电路。密度相关衰减导致信号传播波表现出持续传播、瞬态传播和无传播的不同定性阶段。通过计算建模，我们证明了细胞生长参数决定了生长细胞片内观察到的传播阶段。使用生长调节药物和空间密度梯度，我们控制synNotch激活的细胞群的大小，并产生组织规模的激活梯度和运动波。我们的研究表明，密度依赖性synNotch活性可以用来控制合成的多细胞图案电路。更广泛地说，我们表明，合成基因电路可以受到其物理环境的严重影响，为编程电路行为提供了一种替代手段。
2021-07-16 q-bio.CB q-bio.MN
Homeorhesis in Waddington's Landscape by Epigenetic Feedback Regulation
在多细胞生物中，细胞在早期发育过程中分化成几种不同的类型。在细胞分化过程中，每种细胞状态的确定以及每种细胞类型的比例以及发育过程是高度调节的过程，其在整个发育过程中对噪声和环境扰动具有鲁棒性。沃丁顿将这种健壮性比喻为表观遗传景观，其中每个细胞状态的健壮性由景观中的每个山谷表示。这种鲁棒性现在被概念化为在基因表达动态系统中朝向吸引子的方法。然而，对景观变化的起源仍然没有完全了解，景观变化伴随着与分异过程相对应的山谷分支。发育生物学的最新进展揭示了表观遗传修饰的分子过程，这将是理解缓慢景观变化本质的关键。然而，基因表达和表观遗传修饰之间的相互作用对强大的景观变化的贡献，称为同源异形，仍然难以捉摸。在这里，我们介绍了一个理论模型，结合表观遗传修饰与基因表达动力学驱动的调控网络。在该模型中，表观遗传修饰改变了表达的可行性，即，表达动态的阈值，以及从表达到阈值水平的缓慢正反馈过程被引入。在这种表观遗传反馈下，产生了几个具有不同表达模式的定点吸引子，它们分层地形成了具有连续分支的山谷的表观遗传景观。这个理论提供了一个定量的框架来解释由沃丁顿假设的发展中的顺势作用，基于动态系统理论与慢反馈强化。
2019-12-27 physics.bio-ph q-bio.MN
Emergence of switch-like behavior in a large family of simple biochemical networks
双稳态在基因调控网络（GRNs）中起着重要作用，它控制着细胞分化和细胞周期调控等许多重要的生物学功能。然而，建立可以表现出双稳态的网络拓扑仍然是一个挑战，部分原因是即使是少量组件也存在非常多的GRN。为了解决这个问题，我们在一项全面的计算机调查中采用了化学反应网络理论，以确定由两个转录因子编码基因及其相关蛋白质（仅假设最基本的生化过程）形成的40，000多个简单网络的双稳态能力。我们发现，存在反应速率常数导致双稳态的~90%的这些GRN模型，包括几个电路，不包含任何TF协同通常与双稳态系统，其中大部分只能被确定为双稳态通过一个原始的基于子网的分析。基于生物化学反应的存在或不存在对双基因网络家族的拓扑排序揭示了11个最小的双基因网络（即，不包含较小子网的子网）。大量以前未知的GPRS网络拓扑结构表明，GRN中类似开关行为的能力相对容易出现，并且不容易通过网络演进而丢失。为了突出CRNT的系统性应用的相关性，在真实的生物系统中的CRNT网络识别，我们集成了公开可用的蛋白质相互作用，蛋白质-DNA相互作用，和基因表达数据从酿酒酵母，并确定了几个GRNs预测的行为在一个CRNT的方式。
2011-04-14 q-bio.MN
A stochastic and dynamical view of pluripotency in mouse embryonic stem cells
多能胚胎干细胞由于其自我更新和分化为所有主要细胞系的先天能力而对生物医学研究至关重要。退出或保持多能状态的决定性决定是由复杂的遗传调控网络调控的。转录组学的最新进展使得推断多能性调控网络的基本拓扑结构成为可能。然而，推断的网络拓扑结构只编码布尔信息，而对基因表达中的动力学和分子噪声的作用保持沉默。这些特征被广泛认为是功能决策的必要条件。在这里，我们开发了一个框架，用于将布尔水平网络扩展到考虑个体遗传开关和启动子结构的模型中，该模型允许对分子噪声、外部信号和网络拓扑结构的作用进行机械询问。我们证明了网络的多能性状态是一个广泛的吸引子，它对基因表达的变化是鲁棒的。另一方面，退出多能状态的动力学受到源自遗传转换事件的分子噪声的显著影响，所述遗传转换事件使细胞对细胞外信号更敏感。最后，我们表明，稳定状态的概率景观可以显着重塑全球基因开关率单独可以作为一个代理如何全球表观遗传修饰发挥控制多能性国家的稳定性。
2017-10-23 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.MN
