Modularity map of the network of human cell differentiation
多细胞生物体中的细胞分化是一个复杂的过程，其机制可以通过还原论方法来理解，其中控制不同细胞类型生成的各个过程被鉴定。或者，一个大规模的方法，在寻找不同的组织特征的生长阶段，有望揭示其模块化的全球结构，发现以前未知的细胞类型之间的关系的目标。在这里，我们整理和分析了大量的分散的数据，以构建人类细胞分化网络（NHCD）的基础上的细胞类型（节点）和分化步骤（链接）从受精卵到一个哭泣的婴儿。我们发现了临界分支的动力学规律，揭示了网络模块化组织的分形规律，并允许我们在不同尺度上观察网络。新出现的图像清楚地识别出遵循分层组织的细胞类型簇，从不同规模的专门组织和器官的子模块到超级模块。这一发现将使人们能够在整个人类发展的复杂网络的背景下处理特定细胞功能的发展。我们的研究结果指出了一个综合的大规模的观点，系统地揭示了器官功能中以前不相关的领域之间的联系。
2016-03-28 q-bio.CB q-bio.MN
Cell differentiation: what have we learned in 50 years?
我回顾了半个世纪前发表的多细胞生物细胞分化的两个理论，StuartKauffman的全球基因调控动力学（GGRD）模型和Roy Britten和Eric Davidson的模块化基因调控网络（MGRN）模型，根据对后生动物（动物）基因调控机制的新知识。这两种模型继续为谱系相邻细胞类型分化的假设和计算研究提供信息。然而，他们共同的概念（基于细菌调控系统）的基因开关和网络，从他们建立，限制了理解分化的动态和进化的进展。最近的工作描述了独特的写-读-重写染色质为基础的表达编码在真核生物，以及后生动物特异性的基因激活和沉默的过程中凝聚相，增强子招募监管枢纽，采用无序的蛋白质，包括转录因子，与上下文相关的身份。这些发现表明了一种进化的情景，在这种情景中，动物分化的起源，而不是完全依赖于适应性自然选择，而是作为一种多细胞性的结果出现的，在这种多细胞性中，新的后生动物基因调控装置很容易被调动起来，以放大和夸大单细胞祖先的固有细胞功能。这一假说的合理性说明了在上皮形成的Grainyhead样的发育作用的演变。
2019-09-06 q-bio.MN q-bio.TO
Identification of Biomarkers Controlling Cell Fate In Blood Cell Development
Institute of Clinical Molecular Biology, Christian-Albrecht-University of Kiel（基尔大学临床分子生物学研究所）；Center for Bioinformatics, Saarland University（萨尔大学生物信息学中心）
血细胞谱系由从多能或多能干细胞到终末分化状态的几个连续发育阶段组成。尽管它们对人类生物学的重要性，但管理这些分化过程的调控途径和基因网络尚未完全了解。这部分是由于与描绘转录因子（TF）与其靶基因之间的相互作用相关的挑战。越来越多的可用表达数据作为联系分化阶段和基因活性的基础，为这一问题提供了一条可能的前进道路。在这里，我们提出了一种新的分层方法来确定全球监管机构暴露沿细胞谱系的分化路径的特征表达峰模式。基于这些简单的模式，我们确定了细胞状态特异性标记基因，并提取了可能驱动其分化的TF。阶段特异性关键参与者基因的平均表达值的整合产生了每个谱系的不同峰值模式，其用于鉴定数据集中表现类似的其他基因。阐明调节这些基因的TF的集合，这些基因在控制细胞命运的生物过程的阶段特异性调节剂集合处产生。作为概念的证明，我们考虑了两个表达数据集，涵盖了小鼠血细胞形成中的关键分化事件。
2020-09-17 cs.LG q-bio.MN
A Model of Sequential Branching in Hierarchical Cell Fate Determination
多能干细胞或祖细胞经历一系列连续的二元命运决定，最终产生分化细胞的多样性。理解细胞命运控制的努力集中在简单的基因调控回路上，这些回路预测了多个稳定状态、分叉和开关样转变的存在。然而，现有的基因网络模型不能解释更复杂的性质的细胞命运动态，如层次分支的发展路径。在这里，我们构建了一个通用的最小模型的遗传调控网络控制细胞命运的决定，表现出细胞分化的五个基本特征：稳定性，方向性，分支，排他性和混杂表达。我们认为，一个模块化的架构，包括重复的网络元素再现这些功能的差异，依次抑制选定的模块，从而限制了高维状态空间的低维子空间的动态。我们实现我们的模型与常微分方程（ODEs），探讨分歧的作用，在生产的单向特性的分化，并与随机微分方程（SDEs），以证明系统上的噪声的影响。我们进一步认为，二进制细胞命运的决定是普遍存在的细胞分化由于基本的动力系统的一般特征。这种最小模型对定向的、离散的和多样化的细胞表型发育的结构基础进行了可测试的预测，从而可以指导对支配分化的真实基因调控网络的评估。
2009-09-14 q-bio.MN
Large-Scale Survey of Cell-Differentiation Programs in a Generative Model Reveals Regeneration as an Epiphenomenon of Development
发育结合了三个不对称的基本过程-细胞分裂，信号传导和基因调控-以多种方式创造了压倒性的多细胞生命形式的多样性。在这里，我们试图使用生成模型来绘制这种多样性。我们对数百万种生物学上可行的发育方案进行了抽样，使我们能够对它们产生的细胞分化轨迹的统计特性进行评论。我们的研究结果表明，与常见的观点相反，细胞类型谱系图不太可能是树状的。相反，它们更可能是有向无环图，多个谱系汇聚在同一个终端细胞类型上。此外，根据全身再生是发育的附带现象的假设，我们的模型产生的大多数“生物体”可以使用多能细胞再生。生成框架是模块化的和灵活的，可以适应测试其他假设的一般特征的发展。
2019-12-29 physics.bio-ph q-bio.MN q-bio.PE
The basal level of gene expression associated with chromatin loosening shapes Waddington landscapes and controls cell differentiation
转录的基线水平是可变的并且难以量化，这使得比较转录组学数据的标准化严重复杂化，但其生物学重要性仍然未被认识到。我们发现，这种目前被忽视的成分是控制基因网络的多稳定性，因此细胞分化所必需的。基础表达与通过DNA可及性测量的染色质松动程度相关，并且系统地导致如通过转录组学特征评估的细胞去分化，而不管使用的分子和细胞工具。建模基因网络模体正式参与发展的分叉，揭示了沃丁顿的表观遗传景观重构的非特异性表达水平，这样的祖细胞和分化细胞的吸引子可以是相互排斥的。这种机制是普遍的，并认为超出了特定性质的基因参与，提供了多稳态电路正确描述与自主基础表达。这些结果解释了基因表达噪音、染色质去浓缩和细胞去分化之间长期建立的关系，并强调了异染色质维持对于预防病理性细胞重编程、年龄相关疾病和癌症至关重要。
2020-12-08 physics.bio-ph q-bio.MN
Decoding the mechanisms underlying cell-fate decision-making during stem cell differentiation by Random Circuit Perturbation
干细胞可以精确和稳健地经历细胞分化和谱系定型，称为干细胞。然而，干细胞调控的基因网络如何可靠地指定细胞命运还没有得到很好的理解。为了解决这个问题，我们采用了最近开发的计算方法，随机电路扰动（RACIPE），九个组件的基因调控网络（GRN）管理的干，从中我们确定了15个强大的基因状态。其中，五个最可能的基因状态中的四个表现出在32细胞和64细胞阶段的单个小鼠胚胎细胞中观察到的基因表达模式。这些基因的状态可以鲁棒地预测的干性GRN，但不是由随机版本的干性GRN。引人注目的是，我们发现了GRN的层次结构，其中Oct 4/Cdx 2基序作为第一个决策模块，其次是Gata 6/Nanog。我们建议，干细胞群体，而不是被视为所有具有特定的细胞状态，可以被视为一个异质的混合物，包括在各种状态的细胞。在受到外部信号干扰时，干细胞失去进入某些细胞状态的能力，从而分化。研究结果表明，茎GRN的功能主要是由其良好的网络拓扑结构，而不是由详细的动力学参数。
2020-03-31 q-bio.CB q-bio.MN q-bio.QM
Monte-Carlo Simulation of a Multi-Dimensional Switch-Like Model of Stem Cell Differentiation
控制干细胞或祖细胞分化为一个特定功能方向的过程称为谱系特化。这个过程的一个重要特征是多谱系启动，这需要谱系特异性基因的同时表达。在定型为某一谱系之前，已经观察到这些基因表现出其表达水平的中间值。已经报道了各种祖细胞的多谱系分化，并且已经通过亚稳态的分叉来解释。在分化过程中，核心调控网络的动力学遵循分叉，其中对应于祖细胞的亚稳态被破坏稳定，并且系统被迫在可能的发育替代方案之间进行选择。虽然这种方法给出了细胞命运决定过程的合理解释，但它未能解释多谱系启动特征。在这里，我们描述了一个新的多维开关一样的模型，捕捉过程中的细胞命运的决定和多谱系启动的现象。我们表明，在对称相互作用的情况下，系统表现出一种新的类型的退化分岔，其特征在于一个临界超平面，包含无限多个临界稳态。这个临界超平面可以解释为支持祖细胞的多谱系启动状态。此外，细胞命运的决定（多稳定性和开关行为）可以解释的对称性破缺的参数空间的临界超平面。这些分析结果证实了相应的化学主方程的Monte-Carlo模拟。
2013-04-07 q-bio.MN q-bio.QM
Systemic stability, cell differentiation, and evolution - A dynamical systems perspective
比其他物种或种群繁殖更快的物种或种群在数量上占优势。催化作用允许分子反应网络中的催化组通过处理大部分可用的底物来支配网络的非催化部分。因此，人们可以考虑一组分子物种的“催化适应性”。最适合的集合作为生物体所使用的较大化学反应网络的表达化学主干或子网络出现。然而，催化适应性取决于系统背景和系统动力学的稳定性。不稳定的反应网络很容易被化学环境的波动所重塑或破坏。因此，在本文中，我们重点认识到系统稳定性作为一个进化的选择标准。事实上，监管系统动态的不稳定性成为预测相关的进化力量，推动出现大型反应网络，避免或控制固有的不稳定性。系统的不稳定性可以用复杂调节系统的相对简单的数学随机网络模型来识别和分析。使用统计集成方法，可以确定不稳定的动力学的根本原因，推断进化的首选网络属性，并预测进化的紧急控制机制和它们与细胞分化过程的纠缠。令人惊讶的是，系统稳定性告诉我们，细胞（或其他非线性调节系统）从来没有学习如何分化，而是如何避免和控制分化。例如，在这个框架中，我们可以预测，调节系统将进化有利于网络的催化增强子的数量不大于抑制子的数量。
2016-08-30 q-bio.CB q-bio.MN
Induction of microRNAs, mir-155, mir-222, mir-424 and mir-503, promotes monocytic differentiation through combinatorial regulation
急性髓性白血病（AML）涉及髓系终末分化的阻断和祖细胞状态的不受控制的增殖。使用佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯（PMA），有可能克服THP-1细胞（含有MLL-MLLT 3融合体的M5-AML）中的这种阻断，导致分化为粘附性单核细胞表型。作为FANTOM 4的一部分，我们使用微阵列鉴定了23种受PMA调控的microRNA。我们鉴定了四种PMA诱导的微RNA（mir-155、mir-222、mir-424和mir-503），当其过表达时引起细胞周期停滞和部分分化，并且当其组合使用时诱导任何单个微RNA未观察到的额外变化。我们进一步表征了这些促分化microRNA，并表明mir-155和mir-222分别诱导G2期阻滞和细胞凋亡。我们发现mir-424和mir-503衍生自多顺反子前体mir-424-503，其受到MLL-MLLT 3致白血病融合体的抑制。这两种microRNA都直接靶向细胞周期调节因子，并在THP-1中过表达时诱导G1细胞周期停滞。我们还发现促分化mir-424和mir-503通过靶向其初级转录物中的位点下调抗分化mir-9。我们的研究强调了细胞系统中多种microRNA的组合效应。
2010-07-16 q-bio.GN q-bio.MN
Integrated machine learning pipeline for aberrant biomarker enrichment (i-mAB): characterizing clusters of differentiation within a compendium of systemic lupus erythematosus patients
分化簇（CD）是细胞表面生物标志物，表示细胞类型和疾病状态之间的关键生物学差异。CD靶向治疗性单克隆抗体（mAB）提供了丰富的跨疾病重新定位机会。在系统性红斑狼疮（SLE）患者的概要中，我们应用异常生物标志物富集的集成机器学习管道（i-mAB）来分析影响CD 20、CD 22和CD 30基因异常的从头基因表达特征。首先，一种新的基于缓解的算法确定了预测初治SLE患者的相互依赖特征（p=681）（平衡准确度=0.822）。然后，我们使用正则化逻辑回归和途径富集分析编译CD相关表达谱。在一个独立的通用细胞系模型系统数据上，我们复制关联（计算机模拟）BCL 7A（padj=1.69e-9）和STRBP（padj=4.63e-8）与CD 22; NCOA 2（padj=7.00e-4），ATN1（padj=1.71e-2）和HOXC 4（padj=3.34e-2）与CD 30;和PHOSPHO 1，一种与骨矿化相关的磷酸酶，具有CD 22（padj=4.37e-2）和CD 30（padj=7.40e-3）。利用仔细汇总的二级数据并利用先验假设，i-mAB在相互依赖的生物特征中促进了稳健的生物标志物分析。
2018-03-08 q-bio.MN
Self-organized pattern formation and noise-induced control from particle computation
基于局部信息传递，提出了一种新的空间斑图形成非平衡模型。与斑图形成的标准模型不同，它不是基于图灵不稳定性。信息通过粒子状激发通过系统传输，其集体动力学导致斑图形成和控制。在这里，一个简单的问题域的形成是解决这个模型的随机元胞自动机的实施。观察到稳定的斑图形成，即使在存在噪声和细胞流的情况下。噪声通过产生控制域边界位置的准粒子来稳定系统。对于大系统，自组织边界变得尖锐，涨落随系统尺寸的幂次而消失。模式比例与系统大小无关。斑图形成在大的参数范围内是稳定的，在噪声消失和细胞流动增加时发生两个相变。
2003-12-15 cond-mat.stat-mech q-bio.MN
Trajectory Inference for Single Cell Omics
Cedars Sinai Medical Center（西奈山医学中心）
本文介绍了单细胞组学中轨迹推断的基本概念、方法优缺点及应用，重点在于细胞分化、发育和疾病研究。
2025-12-22 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.QM
Towards an understanding of lineage specification in hematopoietic stem cells: A mathematical model for the interaction of transcription factors GATA-1 and PU.1
造血干细胞除了具有自我更新能力外，还能保证外周血中各种类型的完全分化的功能细胞的持续供应。控制分化成造血系统的不同谱系（红系、髓系、淋巴系）的过程被称为谱系特化。它需要一个潜在的多步骤决策序列，以确定细胞及其后继者的命运。一般认为谱系特化是由相互作用的转录因子的复杂系统调节的。然而，控制这一规定的基本原则目前尚不清楚。在这里，我们提出了一个简单的定量模型描述两个转录因子的相互作用。该模型是由对转录因子GATA-1和PU. 1的实验观察激发的，已知两者在造血祖细胞的红系与髓系分化过程中充当关键调节剂和潜在拮抗剂。我们证明了该模型的能力，占观察到的切换行为的过渡，从一个国家的低表达的两个因素（未分化状态）的一个因素（分化状态）的主导地位。根据参数选择，该模型预测两种不同的可能性来解释实验建议的干细胞表征低水平共表达的引发状态。尽管在一种情况下增加转录速率足以诱导分化，但在另一种情况下需要转录因子水平的额外系统扰动（通过随机波动或定向脉冲）。
2006-01-18 q-bio.MN q-bio.QM
Noise-Driven Differentiation via Gene Frustration and Epigenetic Fixation
Niels Bohr Institute, University of Copenhagen（哥本哈根大学尼尔斯·玻尔研究所）
研究揭示了基因表达的随机性如何通过基因挫折和表观遗传固定导致细胞分化，提出噪声驱动的基因切换机制及分化时间与噪声强度的对数关系。
2026-08-06 physics.bio-ph q-bio.MN
Global Epigenetic State Network Governs Cellular Pluripotent Reprogramming and Transdifferentiation
共享相同基因组的哺乳动物细胞如何以显著不同的表型存在，表现出形态、基因表达模式和表观遗传染色质状态的差异？此外，不同表型的细胞是如何从单个受精卵中分化出来的？这些基本问题与发育生物学中根深蒂固的范式密切相关，即细胞分化是不可逆的。然而，最近越来越多的研究表明细胞重编程的可能性，这为我们提供了将一种细胞转化为另一种细胞的可能性。尽管细胞重编程的定量理解的重要性，理论上的努力往往受到大电路的复杂性，维持细胞表型耦合在许多不同的表观遗传和基因调控水平。为了捕获细胞表型的全局结构，我们提出了一种“表观遗传状态网络”方法，该方法将表观遗传景观的经典概念转化为简单但可预测的数学模型。作为一个测试案例，我们将该方法应用于成纤维细胞（FB）到心肌细胞（CM）的重编程。这种情况下的表观遗传状态网络预测了三种主要的重编程途径。一种途径通过诱导多能干细胞（iPSC）并继续进入心肌细胞分化的正常途径。另外两条途径涉及通过心脏祖细胞（CP）间接或直接从成纤维细胞向心肌细胞的转分化（TD）。大量的实验观察支持预测的状态和途径。
2012-09-20 q-bio.MN
Cell fate reprogramming by control of intracellular network dynamics
确定生物网络的控制策略对于涉及重新编程细胞命运的实际应用至关重要，例如疾病治疗和干细胞重新编程。在这里，我们开发了一种新的网络控制框架，它集成了细胞内网络的结构和功能信息来预测控制目标。在逻辑动态方案中制定，我们的方法以100%的有效性将任何初始状态驱动到目标状态，并且只需要短暂地应用网络以达到并保持在所需状态。我们说明了我们的方法的潜力，找到癌症治疗和细胞分化的干预目标，通过将其应用到白血病信号网络和网络控制辅助T细胞的分化。我们发现，预测的控制目标是有效的，在一个广泛的动态框架。此外，一些预测的干预措施得到了实验的支持。
2014-12-15 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph q-bio.MN
The spatial structure of cell signaling systems
细胞的空间结构在各个层次上都是高度组织化的：从小的复合体和组装体，到局部的纳米和微米簇，再到跨越细胞和细胞之间的全球微米尺度。我们认为，这种多尺度的空间细胞组织也组织信号和协调细胞行为。我们提出了一个新的观点的空间结构的细胞信号转导系统。这种新的观点描述了细胞信号转导的动态变构相互作用的内部和之间的不同，空间组织的瞬时集群。团簇随时间和空间而变化，长度从纳米到微米不等。当考虑这些长度尺度时，空间组织的主要因素是细胞膜结构域和肌动蛋白细胞骨架，两者也高度动态。一个关键的挑战是理解这些多尺度的相互作用，将其与单分子构象行为的物理化学基础联系起来，并最终将其与细胞功能联系起来。总的来说，我们的前提是，在这些尺度上，细胞信号转导不应该被认为主要是一系列扩散控制的分子碰撞，而是短暂的，变构驱动的集群重新形成的相互作用。
2013-08-03 q-bio.BM q-bio.MN
In silico model of infection of a CD4(+) T-cell by a human immunodeficiency type 1 virus, and a mini-review on its molecular pathophysiology
导论.人类免疫缺陷病毒1型感染能否诱导T细胞分化状态或过程发生变化？方法.我们将考虑两个随机马尔可夫链模型，一个描述T辅助细胞分化过程，另一个描述T辅助细胞被病毒感染的过程;在这些马尔可夫链中，我们将考虑一组状态$\{X_t \}$，这些状态由参与每个过程及其相互作用的蛋白质组成（细胞的分化或感染），使得我们将获得两个随机转移矩阵（$A,B$），每个进程一个;之后，将执行它们的特征值的计算，其中，如果特征值$λ_i=1$存在，将获得每个矩阵的平衡分布$π^n$的计算，这将告知我们蛋白质之间长期相互作用的趋势。结果所考虑的随机过程具有一个平衡分布，当达到平衡分布时，其信息熵增加，其对数秩分布可建模为离散β广义分布（DGBD）。讨论这两个过程的平衡分布可以被认为是细胞分化良好的状态，因此在T细胞中存在新的HIV依赖性分化状态的诱导;由于它们的DGBD分布，这些过程可以被认为是复杂的过程;由于熵增加，平衡状态是稳定的。结论HIV病毒可以在T细胞中促进一种新的分化状态，这可以解释在患者中观察到的临床特征;尽管如此，该模型没有解释调控网络中涉及的是/否逻辑开关。
2021-02-07 q-bio.CB q-bio.MN q-bio.SC
Incorporating stochastic gene expression, signaling-mediated intercellular interactions, and regulated cell proliferation in models of coordinated tissue development
University of California, Los Angeles（加州大学洛杉矶分校）
本文提出一个简单理论，整合了细胞内随机基因表达、信号分子对动态和细胞间相互作用的影响，以及细胞增殖与分化，通过Waddington矢量场描述细胞状态，并构建了表观遗传适应度景观来解释不同细胞类型的增殖关系。
2025-01-20 q-bio.CB q-bio.MN q-bio.TO
Inference of dynamical gene regulatory networks from single-cell data with physics informed neural networks
Leiden University（莱顿大学）；IMT；University of Bonn（波恩大学）；New York Stem Cell Foundation Research Institute（纽约干细胞基金会研究所）
本文提出用物理信息神经网络从单细胞数据推断可预测的动态基因调控网络参数，在分岔与细胞分化建模中优于常规前馈网络，并验证了轨迹和快照两类实验场景。
2024-01-14 cs.AI cs.LG physics.bio-ph
