Contributions of microtubule dynamic instability and rotational diffusion to kinetochore capture
微管动态不稳定性允许在纺锤体形成期间搜索和捕获动粒，这是细胞分裂期间精确染色体分离的重要过程。最近的工作发现，微管旋转扩散的负端连接点有助于着丝粒捕获裂变酵母，但动态不稳定性和旋转扩散的相对贡献还没有得到很好的理解。我们已经开发了一个生物物理模型的动粒捕获小裂变酵母细胞核使用混合布朗动力学/动力学蒙特卡罗模拟技术。用这个模型，我们研究了动态不稳定性和微管旋转扩散的重要性，动粒捕获，无论是在微管的侧表面和在其端部或附近。在一系列的生物学相关参数，微管旋转扩散减少捕获时间，但作出了相对较小的贡献相比，动态不稳定性。最多，旋转扩散减少了25%的捕获时间。我们的研究结果表明，虽然微管旋转扩散可以加快动粒捕获，它不太可能是占主导地位的物理机制。此外，我们发现，当微管进行动态不稳定，横向捕获占主导地位，即使在没有旋转扩散。与直觉相反，将旋转扩散添加到动态微管增加了末端捕获的概率。
2016-12-09 physics.bio-ph q-bio.SC
Toward a systems-level view of mitotic checkpoints
繁殖和自然选择是生命的关键要素。为了繁殖，遗传物质必须加倍，分离并放入两个新的子细胞中，每个子细胞包含一套完整的染色体和细胞器。在有丝分裂中，从一个过程到下一个过程的过渡是由复杂的监视机制引导的，称为有丝分裂检查点。通过检查点功能障碍导致的细胞分裂失调可导致发育缺陷并有助于肿瘤的发展或进展。本文综述了两个重要的有丝分裂检查点，纺锤体组装检查点（SAC）和纺锤体位置检查点（SPOC）。高度保守的纺锤体组装检查点（SAC）通过防止复制基因组的姐妹染色单体过早分离到纺锤体两极来控制后期的开始。与此相反，在芽殖酵母S.在不对称的细胞分裂过程中，只有当纺锤体与细胞极性轴正确对齐时才发生有丝分裂。虽然没有已知的同源物，但有迹象表明动物细胞中也存在功能相似的检查点。
2016-11-15 q-bio.MN q-bio.SC
Dynamic stability of spindles controlled by molecular motor kinetics
我们分析了马达蛋白的力依赖动力学在极性丝的反平行阵列的稳定性中的作用，例如在有丝分裂纺锤体中的作用。我们确定了可能的稳定结构，并表明存在一个不稳定的集体行为的电机，导致崩溃的主轴。我们的分析提供了一个总体框架，以了解在真核细胞分裂的几个实验观察。
2006-03-30 physics.bio-ph q-bio.SC
A theoretical model for attachment lifetimes of kinetochore-microtubules: Mechano-kinetic "catch-bond" mechanism for error-correction
在细胞分裂之前，两个相同的染色体拷贝被微管（MT）细丝拉开，微管细丝从有丝分裂纺锤体的两极接近染色体。MT和染色体之间的连接由称为动粒的分子复合物介导。外部施加的张力可导致MT从动粒脱离;这种附着的平均寿命基本上是平均首次通过时间。在他们的体外开创性单动粒实验中，Akiyoshi等人（Nature 468，576（2010））观察到重构的MT-动粒附着的平均寿命随着张力的增加而非单调地变化。基于现象学2态动力学模型，用类似捕捉键的机制来解释小载荷力对附件的反直觉稳定性。在这里，我们开发了第一个详细的微观模型，用于研究MT-动粒附着的寿命对（a）结构，（b）能量学和（c）耦合动力学的依赖性。类似捕捉键的机制自然地从这个模型中出现。此外，对该模型的计算机实验揭示了更多有趣的现象，这些现象来自竞争子过程的微妙影响，这可能会激发单粒子生物物理学这一新兴领域的新实验。
2013-02-02 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.SC
The mitotic spindle in the one-cell C. elegans embryo is positioned with high precision and stability
有丝分裂纺锤体的精确定位对于确定细胞分裂的平面是重要的，这反过来又决定了细胞质内容物如何分配到子细胞中，以及子细胞如何在组织内定位。早C.在线虫胚胎中，纺锤体通过微管依赖性机制在前后轴上对齐并居中，当纺锤体从中心移位时，微管依赖性机制施加恢复力。为了研究定心的准确性和稳定性，我们以高的时间和空间分辨率跟踪了第一次细胞分裂期间有丝分裂纺锤体的位置和方向。我们发现，精度是非常高的：细胞间的变化在中期的纺锤体中心的横向位置，作为测量的标准偏差，只有1.5%的细胞短轴的长度。纺锤体的位置也非常稳定：在中期期间，横向纺锤体位置波动的标准差仅为细胞短轴的0.5%。假设稳定性受到独立运动元件（如微管或动力蛋白）数量波动的限制，我们推断，这些运动元件的数量大约为一千个，与这些细胞中的几千个星形微管一致。星状微管从两个纺锤体极长出，与细胞皮层接触，然后不久就收缩回去。如果星形微管在与皮层接触时，在施加压力和推力时发生弯曲，那么定心的高度稳定性就可以定量地解释。因此，我们建议，大量的微管在紫苑提供了一个高度精确的机制，定位纺锤体在中期，而组装完成之前的后期开始。
2016-09-13 q-bio.QM q-bio.SC
Relaxation and noise-driven oscillations in a model of mitotic spindle dynamics
本研究针对有丝分裂纺锤体振荡问题，通过渐近方法将Fokker-Planck系统简化为常微分方程，推导了小恢复力下振荡振幅的代数解，还解释了噪声诱导振荡的产生机制并给出周期、振幅的估算方法。
2024-07-10 q-bio.SC
Chromosome Oscillations in Mitosis
成功的细胞分裂需要通过分子马达的活动对染色体运动进行严格的调节。产生这一运动的力量的起源的许多关键角色已经确定，但其空间和时间组织仍然难以捉摸。染色体上的蛋白质复合物动粒与从纺锤体两极发出的微管结合，并驱使染色体向两极移动。染色体臂上的染色体驱动蛋白马达也与微管相互作用，将染色体从极上弹出。在动物细胞中，一个单取向的染色体（与一个单极相关联）周期性地在向极和远离极运动的阶段之间切换[，迄今为止，这种行为暂时通过动粒本身存在复杂的切换机制来解释。在这里，我们表明，有丝分裂纺锤体的形态和集体动力学的染色体驱动蛋白之间的相互作用可以解释高度非线性的周期性染色体运动。我们的分析提供了一个自然的解释染色体方向不稳定性的起源和机制，染色体感觉到自己的位置在空间中。
2005-07-29 physics.bio-ph q-bio.SC
Accurate chromosome segregation by probabilistic self-organization
背景资料：为了在细胞分裂期间实现染色体的可靠分离，必须通过着丝粒在姐妹染色体和来自相反纺锤体极的微管之间建立正确的附着（染色体双向定位）。着丝粒微管（kMT）的不正确连接导致染色体错误分离和非整倍性，其通常与发育异常（例如唐氏综合征和包括癌症在内的疾病）相关。动粒和微管之间的相互作用是高度动态的，具有频繁的附着和分离。然而，目前还不清楚如何在这样一个动态过程中以这样的精度实现染色体双向定位。结果如下：为了对这一基本过程有新的认识，我们建立了一个简单的数学模型，描述了细胞分裂过程中，即有丝分裂和减数分裂过程中的着丝粒-微管相互作用。首先，该模型揭示了kMT的附着和分离概率之间的平衡对于正确的染色体双定位至关重要。有了正确的平衡，不正确的连接会自发地分解为正确的双向构象，而不平衡会导致持续的错误。此外，该模型解释了为什么错误在第一次减数分裂（减数分裂I）中比在有丝分裂中更常见，以及错误的构象如何逃避纺锤体组装检查点，这可能导致染色体丢失。结论：所提出的模型，尽管它的简单，帮助我们了解染色体不稳定的主要原因之一-异常的kinetochore-microtubule相互作用。该模型揭示了染色体双向定位是一种概率自组织，而不是一个复杂的错误检测和纠正过程。
2015-06-23 q-bio.SC
Spindle assembly checkpoint is sufficient for complete Cdc20 sequestering in mitotic control
纺锤体检查点组装（SAC）通过暂时延迟后期开始来确保基因组保真度，直到所有染色体正确地附着到有丝分裂纺锤体。SAC通过阻止泛素连接酶后期促进复合物（APC/C）或细胞周期体的激活来延迟有丝分裂进程;其被Cdc 20激活是姐妹染色单体分离标记向后期过渡所必需的。包含Cdc 20作为亚基的有丝分裂检查点复合物（MCC）与APC/C稳定结合。Izawa和Pines（Nature 2014; 10.1038/nature 13911）的令人信服的证据表明，MCC可以抑制已经结合并激活APC/C的第二个Cdc 20。MCC本身是否足以完全螯合Cdc 20并抑制APC/C仍不清楚。在这里，SAC调节的动态模型，其中MCC结合第二Cdc 20被构建。将该模型与MCC和MCC-和-BubR 1（APC的双重抑制）核心模型变体进行比较，随后用来自文献的实验数据进行验证。通过使用普通的非线性微分方程和空间模拟，它表明，SAC的工作足以完全螯合Cdc 20和完全抑制APC/C活性。这项研究强调了系统生物学方法对分子生物学至关重要的原则，也可以用于创建假设来设计未来的实验。
2016-11-19 math.AP math.CA math.DS
LET-99-dependent spatial restriction of active force generators makes spindle's position robust
在秀丽隐杆线虫受精卵的不对称分裂过程中，极性线索的分布和子细胞命运取决于有丝分裂纺锤体的正确定位，这是由定心力和皮质拉力共同作用的结果。通过后期纺锤体摇摆揭示，这些拉力由力发生器动力学调节，这反过来又是有丝分裂进程的结果。我们发现了一个新的，额外的，这些力量的调节主轴的位置。它控制着皮层的星形微管的可用性，主动力发生器可以拉动它。重要的是，这种位置控制依赖于极性依赖性LET-99皮质带，其将发生器限制或集中到后新月形。我们将这种控制归因于皮层的微管动力学。事实上，在绘制皮质接触，我们发现了中心体皮质距离和微管接触密度之间的相关性。反过来，它调节拉力发生器的活动。我们模拟了这种控制，预测和实验验证，后新月形范围控制的后期振荡开始，除了有丝分裂的进展。最后，我们建议，空间限制力发生器后新月设置主轴的最终位置，反映极性通过LET-99依赖限制力发生器后新月。这种调节叠加力发生器的持续合成能力。这种新的控制赋予低依赖性微管和主动力发生器的确切数字或动力学，只要它们超过后位移所需的阈值。有趣的是，这种鲁棒性起源于细胞力学，而不是生物化学网络。
2018-04-05 q-bio.SC
Continuum Electrostatics in Cell Biology
最近的实验揭示了可能的纳米级静电相互作用的力产生在着丝粒染色体运动促使推测可能的模型之间的相互作用带正电的分子在着丝粒和负电荷的C-末端附近的微管的正端。在有丝分裂的复杂运动过程中，动粒如何建立和维持与微管的动态耦合以产生力的清晰画面仍然是难以捉摸的。当前的分子细胞生物学范式要求识别用于力生成的特定分子或分子几何形状。然而，它是可能的帐户内的一个经典的静电学方法在实验上已知的细胞电荷相互作用纳米距离的有丝分裂运动。这些电荷被建模为结合表面和体积连续电荷分布。有丝分裂期间细胞内pH变化的静电后果可以为有丝分裂事件提供主时钟。
2010-02-06 q-bio.CB q-bio.SC
Examining the assembly pathways and active microtubule mechanics underlying spindle self-organization
基于微管的有丝分裂纺锤体的双极组织对于细胞分裂中染色体的忠实分离是必需的。尽管我们对基因和蛋白质有广泛的了解，但微管集合如何组装成适当的双极形状的物理机制仍然难以捉摸。在这里，我们使用无细胞的非洲爪蟾卵提取物和基于计算机的自动形状分析研究纺锤体自组织的途径。我们的显微镜分析使我们能够同时记录大量细胞质中数百个纺锤体的生长，并系统地分析自组织过程中每个结构的形状。我们发现，纺锤体成熟为双极形状的路线与那些最终具有缺陷结构的路线不同，例如三极形状。此外，成熟的结构是高度稳定的，在不同形状表型之间几乎没有转化的机会。对微管运动的可视化进一步揭示了一部分微管在额外的两极之间组装并将两极推开，这表明存在防止两极合并的主动伸展力。总之，我们建议，一个适当的控制的幅度和位置的可扩展，极推力是至关重要的建立主轴双极性，同时防止多极化。
2020-11-30 physics.bio-ph q-bio.SC
Diffusible crosslinkers cause superexponential friction forces
有丝分裂纺锤体位于细胞分裂过程中对细胞组分的时空控制的核心。纺锤体由微管组成，微管不仅被马达蛋白交联，而且被被动结合蛋白交联。这些被动交联剂通过在滑动细丝之间产生摩擦力来稳定高度动态的有丝分裂纺锤体。然而，目前还不清楚摩擦系数如何取决于交联剂的数量和微管之间重叠的大小。在这里，我们使用理论和计算机模拟来研究由被动蛋白质交联的两个细丝之间的摩擦，被动蛋白质可以在相邻的结合位点之间跳跃，同时物理上相互排斥。模拟结果表明，一个微管相对于另一个的运动受到自由能势垒交叉的限制，导致跨越相邻交联剂结合位点之间距离的微管的罕见和离散的跳跃。我们推导出一个精确的分析表达式的自由能景观，并确定控制相对运动的反应坐标，这使我们能够确定有效的势垒高度的微管跳跃。通过模拟和反应速率理论，我们做出了实验可检验的预测，即微管之间的摩擦力随交联剂密度的超指数增加。
2019-06-06 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.SC
Limited Resources Induce Bistability in Microtubule Length Regulation
蛋白质的可用性是决定有丝分裂纺锤体大小的重要因素。参与纺锤体大小调节的是驱动蛋白-8，一种分子马达和微管（MT）解聚酶，已知其严格控制MT长度。在这里，我们提出并分析了一个理论模型，其中驱动蛋白诱导的MT解聚与自发聚合竞争，而微管蛋白和驱动蛋白的供应是有限的。与以前的研究相比，资源不受限制，我们发现，在很宽的浓度范围内，MT长度调节是不确定的。我们测试我们的预测进行体外实验，并发现，在双峰MT长度分布的表现出的pathogenic行为。
2018-04-09 physics.bio-ph q-bio.SC
Role of the Number of Microtubules in Chromosome Segregation during Cell Division
在细胞分裂过程中，遗传物质的可靠分离需要两个纺锤体极之间的染色体对齐，并将它们的动粒附着在每个极上。这些复杂的动力学过程的失败导致染色体不稳定性（CIN），这是包括癌症在内的几种疾病的特征。虽然已经确定了许多调节染色体聚集和双向取向的生物因子，但仍然不清楚它们是如何整合的，以便从大量随机和确定性过程中出现连贯的染色体运动。在这里，我们解决了这个问题的三维计算模型的电机驱动的染色体大会和双向有丝分裂过程中。我们的模型表明，成功的细胞分裂需要控制微管的总数：如果这个数字太小，双向定位失败，而如果它太大，不是所有的染色体都能够国会。我们的模型预测的微管的最佳数量比较以及在哺乳动物细胞纺锤体的早期观察。我们的研究结果揭示了与染色体不稳定性有关的几种病理条件的起源。
2015-12-07 physics.bio-ph q-bio.SC
Cytoplasmic flows as signatures for the mechanics of mitotic positioning
有丝分裂纺锤体的正确定位对于不对称细胞分裂和在发育期间产生细胞多样性至关重要。秀丽隐杆线虫单细胞胚胎中的正确位置最初是通过原核复合体（PNC）及其两个相关的中心体微管阵列（MT）的迁移和旋转来实现的。我们在这里提出的第一个系统的理论研究，这些$O(1000)$中心体微管（MT）如何通过浸泡的细胞质，细胞周边和PNC相互作用，并与对方，以达到适当的位置。这项研究是可能的，通过我们开发的一个高效和并行计算框架，明确占远程流体动力学之间的相互作用（HI）的MT，同时也捕捉他们的灵活性，动态不稳定性，以及相互作用与分子马达和边界。首先，我们通过直接模拟表明，以前的估计PNC阻力系数，忽略或部分包括HI的基础上，导致预测错误的积极力量和迁移的时间尺度。然后，我们直接研究各种力转导模型下的PNC迁移的动力学，包括推或拉的MT在皮层，和MT的细胞质结合力发电机的拉动。虽然在生理上合理的时间尺度上实现适当的位置和方向并不能唯一地选择模型，但我们发现每个模型在其诱导的细胞质流动和MT构象中产生不同的签名。我们建议细胞质流动和MT构象可用于区分机制并确定它们对迁移过程的贡献。
2015-11-08 physics.bio-ph q-bio.SC
A first-passage-time theory for search and capture of chromosomes by microtubules in mitosis
有丝分裂纺锤体是真核细胞细胞分裂的重要中间结构，其中一对复制染色体中的每一个都通过微管附着在靠近分裂细胞两极的中心体上。纺锤体的形成有几种机制，其中之一是通过随机搜索微管“捕获”由动粒结合在一起的染色体对。虽然整个细胞周期可以长达24小时，但有丝分裂期通常只需不到一小时。细胞是如何将有丝分裂的持续时间保持在这个限度内的？先前的理论研究表明，染色体的搜索和捕获是通过调整微管动力学参数，以最小化搜索时间来优化的。在本文中，我们研究这个猜想。我们计算的平均搜索时间为一个单一的目标微管从一个单一的成核网站，使用系统和严格的理论方法，为任意的动力学参数。通过物理论证，将结果推广到多靶和多形核位置。然后使用实验数据获得不同细胞的有丝分裂时间尺度的估计。在酵母和哺乳动物细胞中，所观察到的微管动力学在间期和有丝分裂之间的变化有利于减少搜索时间。相反，在{ \it爪蟾}提取物中，观察到相反的效果，这与目前的理解一致，即大细胞使用额外的机制来调节有丝分裂期的持续时间。
2011-01-21 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.QM
Microtubule Motility Analysis based on Time-Lapse Fluorescence Microscopy
有丝分裂纺锤体是细胞在细胞分裂过程中负责染色体分离的细胞机械，本文对纺锤体形成的部分机械机制进行了研究。在正常的真核细胞中，纺锤体由从两个中心体向外辐射的微管丝组成。然而，在许多转化细胞中，中心体数量被错误调节，导致细胞具有两个以上的中心体。解决这些细胞如何通过合并多余中心体形成正常纺锤体来容纳这些额外结构的问题，将为理解癌细胞的增殖和开发新的治疗方法提供强有力的见解。中心体聚结的过程被认为涉及马达蛋白，其功能是使微管相对于彼此滑动。在这里，我们使用体外运动分析结合荧光显微镜可视化，表征和量化微管-微管相互作用。在对微管进行分割后，提取微管运动的速度和方向作为特征，对微管的相互作用类型进行聚类。为了评估我们的处理算法的潜力，我们创建了一个类似于延时系列的模拟数据集。一旦我们的程序使用模拟数据进行了优化，我们将把它应用到实际数据中。我们的分析结果将提供一个定量的描述微管之间的相互作用。这是迈向更全面了解癌症的潜在重要一步。
2019-05-27 eess.IV q-bio.SC
Novel Catchbond mediated oscillations in motor-microtubule complexes
机械振荡的产生是细胞内各种过程普遍存在的。我们发现，捕捉键合行为的电机蛋白提供了一个通用的机制，产生自发振荡的电机细胞骨架丝复合物。我们获得的相图来表征这种新的捕获键介导的机制如何引起双稳态和持续的极限环振荡，并导致非常独特的稳定行为，包括在生物学相关的机制中，在电机微管复合物中的非线性和非线性稳定。目前，人们认为生物捕捉剂的主要功能作用是当受到外力或流场时改善细菌和细胞的表面粘附。相反，我们的理论研究表明，这种捕获键介导的物理机制的印记将对从有丝分裂纺锤体振荡到肌纤维活动的整个细胞内过程产生影响。
2020-07-13 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.SC
Dynein dynamics at the microtubule plus-ends and cortex during division in the C. $\textit{elegans}$ zygote
在不对称细胞分裂过程中，动力蛋白产生力，使纺锤体定位以反映极性并确保正确的子细胞命运。动力蛋白的短暂皮层定位提出了它的靶向问题。我们发现它像在芽殖酵母中一样在微管正末端积累，可能通过动力蛋白间接搭便车在$\text{EBP-2}^{\text{EB1}}$上。重要的是，这种机制，适度地解释皮质力，不运输动力蛋白，动力蛋白显示与$\text{EBP-2}^{\text{EB1}}$相同的结合/解结合动力学。在皮质，动力蛋白轨迹可以被分类为具有定向运动或扩散样运动。扩散样的轨迹揭示了产生力的动力蛋白。它们的密度在胚胎的后尖较高，在那里$\text{GPR-1/2}^{\text{LGN}}$集中，但它们的持续时间是对称的。由于动力蛋白流到皮质是非极化的，我们认为，这种后富集增加动力蛋白结合，从而占力的不平衡反映极性，并补充通过非极化的脱离率的有丝分裂进程的调节。
2017-11-06 q-bio.SC
