Binding kinetics of membrane-anchored receptors and ligands: molecular dynamics simulations and theory
生物膜的粘附是由膜锚定受体和配体蛋白的结合介导的。中心问题是这些蛋白质的结合动力学如何受到膜和蛋白质的膜锚定的影响。在这篇文章中，我们（i）提出了详细的数据结合膜锚定蛋白质从粗粒度的分子动力学模拟，和（ii）提供了一个理论，描述了如何结合动力学依赖于平均分离和热粗糙度的粘附膜，锚定，长度和长度变化的蛋白质。我们的理论的一个重要因素是结合受体-配体复合物和过渡态复合物相对于膜法线的倾斜。这种倾斜是由复合物的锚定能和旋转熵的相互作用引起的，并且有助于在小于用于结合的优选分离的膜分离处形成受体-配体键。在我们的模拟中，我们考虑了脂质锚定和跨膜受体和配体蛋白。我们发现，脂质锚定蛋白的结合平衡常数和结合速率常数是相当小的刚性跨膜蛋白具有相同的结合域的结合常数和结合速率常数。
2015-11-24 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.SC
Implicit Ligand Theory: Rigorous Binding Free Energies and Thermodynamic Expectations from Molecular Docking
一个严格的形式主义，估计非共价结合自由能和热力学期望的计算中，受体构型独立的配体采样。由于这种分离，受体构型只需要取样一次，便于在虚拟筛选中使用结合自由能计算。示范计算上的主-客体系统产生良好的协议与以前的自由能计算和等温滴定量热法测量。隐式配体理论为如何改进现有的分子对接算法和深入了解非共价大分子识别中的诱导匹配和构象选择概念提供了指导。
2012-08-24 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
Asymmetric enzyme kinetics of F1-ATPase induced by rotation-assisted substrate binding
本文通过实验与理论模型揭示F1-ATPase在ATP合成与水解中呈现不对称动力学，提出旋转辅助底物结合机制解释低浓度下合成速率维持现象，为理解其调控机制提供新见解。
2025-05-21 physics.bio-ph
Combining docking pose rank and structure with deep learning improves protein-ligand binding mode prediction
我们提出了一个简单的，模块化的基于图的卷积神经网络，从蛋白质-配体复合物的结构信息作为输入，生成模型的活动和结合模式的预测。复杂的结构通过标准的对接程序生成，并输入到双图架构中，该架构包括用于配体键合拓扑结构和配体-蛋白质接触图的单独子网络。该网络划分允许将来自配体身份的贡献与蛋白质与配体相互作用对分类的影响区分开。我们表明，与最近的文献一致，数据集的偏见驱动了许多有前途的结果，虚拟筛选，以前已经报道。然而，我们也表明，我们的神经网络是能够从蛋白质结构信息的学习时，在结合模式预测的情况下，一个公正的数据集构建。我们开发了一种用于结合模式预测的深度学习模型，该模型使用对接排名作为输入，并结合对接结构。该策略反映了过去的共识模型，并在各种测试中优于基线对接程序，包括模拟真实对接用例的交叉对接数据集。此外，网络预测的幅度可作为模型置信度的可靠度量
2019-10-07 physics.bio-ph q-bio.BM stat.ML
ATP binding to a multisubunit enzyme: statistical thermodynamics analysis
由于亚基间的通讯，多亚基酶通常以协同的方式水解ATP。然而，到目前为止，人们对这一过程的原理仍知之甚少。在这项研究中，从统计热力学的观点，一个简单的模型。在这个模型中，我们假设ATP的结合会改变相应酶亚基的电势，而这种改变的程度取决于其相邻亚基的状态。酶在给定状态下的概率满足玻尔兹曼分布。虽然该模型看起来很简单，但它能很好地拟合伴侣蛋白TRiC/CCT的最新实验数据。从该模型可以得到TRiC/CCT的主导态。该研究为利用统计热力学分析来理解生物物理过程提供了一条新的途径。
2012-03-22 math-ph math.MP physics.bio-ph
Interactive molecular dynamics in virtual reality for accurate flexible protein-ligand docking
模拟药物结合和解结合是一个挑战，因为分离结合和未结合状态的崎岖的能量景观需要消耗大量计算资源的大量采样。在这里，我们描述了使用交互式分子动力学在虚拟现实（iMD-VR）作为一个准确的低成本的策略灵活的蛋白质配体对接。我们概述了一个实验方案，使专家iMD-VR用户能够引导配体进出胰蛋白酶，神经氨酸酶和HIV-1蛋白酶的结合口袋，并在5 - 10分钟内重新创建各自的晶体蛋白-配体结合姿势。经过短暂的培训阶段，我们的研究表明，iMD-VR新手能够在与iMD-VR专家相似的时间尺度上生成解结合和再结合途径，其中大多数能够在晶体学结合位姿的2.15埃RMSD内恢复结合位姿。这些结果表明，iMD-VR为用户提供了足够的控制来进行将柔性配体对接到动态酶活性位点并恢复晶体学姿势所需的详细原子操作，为模拟药物对接和生成结合假设提供了一种有趣的新方法。
2020-02-04 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
A Theory of Enzyme Chemotaxis: Comparison Between Experiment and Model
酶在溶液中有底物存在时表现出两种不同的转运行为。首先，它们的扩散性随着衬底浓度的增加而增强。此外，酶向底物浓度高的区域进行定向运动，称为趋化性。虽然各种酶已被证明经历趋化性，仍然缺乏定量的理解的现象。在这里，我们提供了酶在其底物的浓度梯度中的主动运动的一般表达式。该模型考虑了底物结合和催化周转步骤，以及增强的扩散效应。我们已经通过实验测量了一个快速和缓慢的酶的趋化性：在催化条件下的尿素酶，和己糖激酶的充分催化和简单的非催化底物结合。所提出的模型与实验结果吻合较好。该模型是通用的，没有可调参数，只需要三个实验定义的常数来量化趋化性：酶-底物结合亲和力（Kd），Michaelis-Menten常数（KM）和相关底物的扩散增强水平（α）。
2018-09-07 physics.bio-ph
A Workflow to Create a High-Quality Protein-Ligand Binding Dataset for Training, Validation, and Prediction Tasks
针对PDBbind数据集的结构伪影问题，开发了半自动化工作流程HiQBind-WF整理非共价蛋白质-配体数据集，并构建了独立数据集HiQBind，提升了评分函数训练数据的准确性与透明度。
2025-03-07 physics.bio-ph
Relationships between ligand binding sites, protein architecture and correlated paths of energy and conformational fluctuations
解释了天然蛋白质能量和残基位置波动的统计热力学基础。蛋白质及其周围环境被视为一个典型的系统，强调两者之间的能量交换的影响。能量的波动与残基位置的波动有关，而残基位置的波动又与蛋白质的连接矩阵有关，从而在能量波动途径和蛋白质结构之间建立了联系。该模型给出了配体结合的热点位置，并确定了蛋白质内能量传导的途径。结果进行了讨论，在两套模型，BPTI和12个蛋白质，含有PDZ结构域。可能使用的模型确定功能相似的结构域在一个不同的蛋白质组中指出。
2011-05-04 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Leak Proof PDBBind: A Reorganized Dataset of Protein-Ligand Complexes for More Generalizable Binding Affinity Prediction
本文提出无泄漏PDBBind数据集，用于重新训练四个评分函数以提升对新蛋白质-配体复合物的结合亲和力预测能力，其中IGN表现尤为突出。
2026-01-10 physics.bio-ph
Field theory of enzyme-substrate systems with restricted long-range interactions
本文构建具有受限长程相互作用的酶-底物动力学场论模型，利用相干态路径积分和重整化群揭示占据率随时间的幂律增长及短、长程两种空间关联衰减规律。
2024-01-18 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Binding constants of membrane-anchored receptors and ligands: a general theory corroborated by Monte Carlo simulations
包围细胞和细胞器的生物膜的粘附过程对于免疫应答、组织形成和信号传导是必不可少的。这些过程敏感地依赖于介导粘附的膜锚定受体和配体蛋白的结合常数K2 D，这在蛋白质的“二维”（2D）膜环境中难以测量。因此，一个重要的问题是将K2 D}与缺乏膜锚并且在三维（3D）中自由扩散的受体和配体的可溶性变体的结合常数K3 D}相关联。在这篇文章中，我们提出了一个一般性的理论结合常数K2 D和K3 D的相当硬的蛋白质，其主要的自由度是平移和旋转，沿膜和锚点周围的“在2D”，或不受约束的“在3D”。该理论概括了以前的结果，通过描述如何K2 D取决于平均分离和热纳米级粗糙度的并列膜，以及受体和配体的长度和锚定的灵活性。我们的理论结果的比率K2 D/K3 D的结合常数同意从Monte Carlo模拟的详细结果没有任何数据拟合，这表明，该理论捕捉到的“降维”由于膜锚定的基本特征。在我们的Monte Carlo模拟中，我们考虑了一种新的粗粒度模型的生物膜粘附，其中的膜表示为离散的弹性表面，和受体和配体作为锚定分子，沿着膜连续扩散，并在其锚点旋转。
2015-11-24 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.SC
Entropic estimate of cooperative binding of substrate on a single oligomeric enzyme: An index of cooperativity
在这里，我们系统地研究了在化学稳定条件下，底物分子在单一寡聚酶活性位点上的协同结合。结合底物的平均数和酶催化反应的净速度的研究，制定随机主方程的合作结合这里分类为空间和时间。我们已经估计的熵产生的合作绑定计划的基础上使用的动力学蒙特卡罗技术的单轨迹分析。据发现，总以及介质熵生产显示相同的通用诊断签名检测的协同性，通常其特征在于在反应的净速度。这一特征对于非平衡稳态的总熵产生率也是有效的。我们已经引入了一个指数的协同性，C，定义的比例的missals或等价的，随机系统熵与完全绑定状态的合作和非合作的情况下。协同性的标准在C方面进行了比较与希尔系数，并给出了一个微观的洞察上的合作结合的底物上的一个单一的寡聚酶，其特征通常是由宏观反应速率。
2012-11-26 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.MN
OnionNet: a multiple-layer inter-molecular contact based convolutional neural network for protein-ligand binding affinity prediction
计算药物发现为大规模先导分子筛选提供了有效的工具。先导化合物发现的主要任务之一是鉴定对靶点（一般是蛋白质）具有有希望的结合亲和力的分子。目前用于预测结合亲和力的评分函数的准确性不够令人满意。因此，最近已经开发了基于机器学习（ML）或深度学习（DL）的方法来改进评分函数。在这项研究中，引入了一种深度卷积神经网络（CNN）模型（称为OnionNet），其特征基于配体和蛋白质原子之间的无旋转元素对特异性接触，并将接触进一步分组在不同的距离范围内，以覆盖配体和蛋白质之间的局部和非局部相互作用信息。使用评分函数比较评估（CASF-2013）基准和PDBbind数据库的v2016核心集对模型的预测能力进行评估并与其他评分函数进行比较。当与以前的基于CNN的评分函数相比时，我们的模型显示预测的结合亲和力和实验测量的结合亲和力之间的回归的相关性（R）和标准偏差（SD）分别提高了0.08和0.16。通过预测从对接模拟而不是实验确定的PDB结构产生的复合物的结合亲和力，进一步探讨了该模型的鲁棒性。
2019-06-06 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Exhaustive Search of Ligand Binding Pathways via Volume-based Metadynamics
确定配体的结合/解结合途径的完整集合对于药物发现和合理解释突变数据是重要的。在这里，我们已经开发了一种基于元吸附的技术，解决了这个问题，并允许估计亲和力存在多个逃逸途径。我们的方法显示在与苯分子复合的溶菌酶T4变体上。结合自由能的计算值与实验值符合较好。值得注意的是，我们不仅能够找到所有以前鉴定的配体结合途径，而且还发现了3个新的配体结合途径。这一结果是在一个小的计算成本，使这种方法有价值的实际应用，如筛选小化合物库。
2019-04-24 physics.bio-ph physics.chem-ph
Computational investigation of multivalent binding of a ligand coated particle: Role of shape, size and ligand heterogeneity from a free energy landscape perspective
我们利用多尺度建模框架来研究形状、大小和配体组合物对配体涂覆的颗粒与靶受体官能化的基底结合的功效的影响。首先，我们展示了如何分子动力学（MD）与Steered MD计算可以用来准确地参数化的分子结合自由能和有效的弹性常数的受体-配体对。我们证明了这两个配体结合的整合素的$α_5β_1$ -域。接下来，我们将展示如何使用这些有效的潜力，以建立计算模型，在中观尺度和连续尺度。这些模型结合了受体-配体相互作用的分子性质，并提供了一种廉价的途径来研究受体和配体的多价相互作用，通过构建定制的分子身份的贝尔电位。我们量化的配体涂层颗粒的结合效率，其多价性，结合自由能景观和损失的构型熵。我们发现，（i）结合亲合力小于$350$ nm的颗粒尺寸之间的竞争，而为以上$350$ nm的大小是由结合焓为主，（ii）各向异性颗粒显示更高的多价结合相比，球形颗粒和（iii）配体组成的变化可以改变结合亲合力，而不改变平均多价。本文的方法和结果在功能化载体的合理设计和理解细胞粘附方面具有广泛的应用。
2018-03-06 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Origins of concentration dependence of waiting times for single-molecule fluorescence binding
从单分子成像实验获得的二元荧光时间序列可用于推断蛋白质结合动力学，特别是从荧光强度变化的等待时间统计推断缔合和解离速率常数。在许多情况下，从荧光时间序列推断的速率常数表现出对配体浓度的非直观依赖性。在这里，我们研究了几种可能的机制和技术的起源，可能会导致配体依赖的速率常数。使用聚合马尔可夫模型，我们表明，在详细的平衡条件下，非荧光结合和错过的事件，由于瞬态相互作用，而不是构象波动，可能是潜在的依赖等待时间，从而表观速率常数对配体浓度。一般来说，等待时间是配体浓度的有理函数。浓度依赖性的形状定性地受单个分子中的结合位点的数量的影响，并且通过模型参数定量地调整。我们还表明，配体的依赖性可以引起的非平衡条件下，导致违反详细的平衡，需要一个能源。至于一个不同的，但重要的机制，我们研究的影响，环境缓冲液，可以大大减少与单分子相互作用的配体的有效浓度。为了证明这些机制的作用，我们将我们的结果应用于分析Morimatsu等人（PNAS，104：18013，2007）的单分子实验中EGFR与荧光团标记的衔接蛋白Grb 2结合的浓度依赖性。
2012-06-14 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.QM
Affinity, Kinetics, and Pathways of Anisotropic Ligands Binding to Hydrophobic Model Pockets
使用显式水分子动力学（MD）模拟的一个通用的口袋配体模型，我们研究如何化学和形状各向异性的小配体影响的亲和力，动力学速率和途径，其协会的疏水结合位点。特别是，我们调查芳香族化合物，所有类似的分子大小，但不同的各种亲水性或疏水性残基。我们证明，最疏水的部分一般主要是在结合到腔体时去溶剂化，这表明不同化学单元的特定水合作用可以通过“疏水扭矩”来引导取向途径。此外，我们发现，双峰取向波动的配体具有显着增加的动力学障碍结合相比，以前观察到的球形配体由于平移波动的动力学障碍。我们认为，这些动力学障碍，这是配体特异性，影响结合和非结合时间，我们观察到我们研究的配体之间的相当大的差异。
2020-09-17 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Modeling of solvent flow effects in enzyme catalysis under physiological conditions
本文提出了一种在生理条件下，在明确的有效溶剂中酶催化动力学的随机模型。将具有吸收边界的球形壳中的扩散颗粒的分析计算的第一通过时间密度与从显式模拟获得的密度相结合，以获得酶系统的总反应周期时间的总体概率密度。该方法被用来研究磷酸甘油酸激酶-ADP-双磷酸甘油酸系统中的磷酰基的催化转移，糖酵解的步骤之一。酶-底物结合和反应的直接模拟进行使用的蛋白质的弹性网络模型，和溶剂运动描述的多粒子碰撞动力学，其中包括流体动力学流动的影响。溶剂-酶耦合发生通过明确的分子间相互作用的系统，以及系统中，这种耦合是考虑到包括在多粒子碰撞步骤中的蛋白质和底物，进行了研究，并与模拟流体动力学耦合是不存在的。它表明，周围的酶的溶剂颗粒的流动促进了大规模的铰链运动的酶与结合的基板，并具有显着的影响的概率密度和平均时间尺度的形状的基板附近的酶，结合后的酶的关闭，并完成整个周期的时间。
2012-03-13 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
How do incorrect ligands help detect a correct ligand?
National Central University（中央大学）；Academia Sinica（中央研究院）
针对受体对极少数正确配体的快速特异反应，提出含结合态耦合和动力学校对的最小模型，发现单个正确配体可借错误配体诱导激活其他受体，实现快速灵敏响应。
2026-10-26 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Decoding Binding Pathways of Ligands in Prolyl Oligopeptidase
本研究针对神经退行性疾病潜在靶点PREP，通过分子动力学模拟与增强采样技术解析不同配体的结合通路，揭示了传统抑制剂与HUP类配体的结合差异及动力学机制，为靶向PPI的药物研发提供依据。
2025-03-19 physics.bio-ph physics.chem-ph
Variational implicit-solvent predictions of the dry-wet transition pathways for ligand-receptor binding and unbinding kinetics
配体-受体结合和解结合是基本的生物分子过程，并且对于药物功效特别重要。然而，环境水分波动影响相应的热力学和动力学，从而挑战理论描述。在这里，我们设计了一个整体的，隐式溶剂，多方法的方法来预测（联合国）结合动力学的一个通用的配体口袋模型。我们使用变分隐式溶剂模型（VISM）计算溶质-溶剂界面结构和相应的自由能，并将VISM与弦方法相结合，得到了各种亚稳（“干”和“湿”）水合状态之间的最小能量路径和过渡态。所得的干-湿转换率，然后使用在一个空间依赖的多状态连续时间马尔可夫链布朗动力学模拟，和相关的福克-普朗克方程计算，配体随机运动，提供的平均首次通过时间的绑定和unbinding。我们发现水化过渡显着减慢绑定过程，在半定量协议与现有的显水模拟，但显着加速解绑定过程。此外，我们的方法允许在配体运动过程中的口袋和配体的非平衡水合状态的表征，为此，我们发现大量的记忆和滞后效应的结合与非结合。因此，我们的研究提供了一个重要的一步，在现实的配体-受体系统的复杂动力学的有效的，基于物理的解释和预测。
2019-06-17 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Elasticity as the basis of allostery in DNA
DNA中的变构相互作用对各种生物过程至关重要。通过测量自由能的变化作为两个配体的结合位点之间的距离的函数来量化这些相互作用。在这里，我们表明，结合到DNA的配体的相互作用能的趋势可以解释内的弹性双杆模型。双杆模型解释了每条链的变形以及由于配体结合引起的碱基位置和方向的扰动而引起的堆叠能的变化。由配体产生的应变场随着与结合位点的距离而衰减。两个配体的相互作用能随它们之间的距离呈指数衰减，并随双螺旋的周期性振荡，与实验测量定量一致。在计算的相互作用能的趋势是相似的，在由一个单一的配体的结合，这是一致的分子模拟产生的沟槽宽度的扰动。我们的分析提供了一个新的框架来理解DNA中的变构相互作用，并可以扩展到其他棒状大分子，其弹性在生物功能中发挥作用。
2018-05-14 physics.bio-ph
Kinetics and Free Energy of Ligand Dissociation Using Weighted Ensemble Milestoning
我们考虑了最近开发的加权系综里程碑（WEM）方案[J. Chem. Phys. 152，234114（2020）]，并测试了其模拟配体-受体解离动力学的能力。我们对Na $^+$ /Cl $^-$离子对和4-羟基-2-丁酮（BUT）配体与FK 506结合蛋白（FKBP）进行了WEM模拟。作为证明或原则，我们表明，WEM形式主义再现钠$^+$ /氯$^-$离子对解离时间尺度和自由能的配置文件从长的常规MD模拟。为了提高WEM计算应用于蛋白质-配体结合的动力学和热力学的准确性，我们引入了一种改进的WEM方案，称为具有约束释放的加权系综里程碑（WEM-RR），该方案可以增加每个里程碑的起始点的数量而不增加额外的计算成本。WEM-RR计算得到的配体停留时间和结合自由能与实验和以前的计算结果一致。此外，使用里程碑框架，结合时间和速率常数，解离常数和提交者概率也可以在较低的计算成本计算。我们还提出了一种分析方法，用于估计的关联速率常数（$k_{\text{on}}$）时，结合主要是扩散驱动。我们表明，WEM方法可以有效地计算多个实验观测描述配体-受体结合/解结合，是一个很有前途的候选计算机辅助抑制剂设计。
2020-09-30 physics.bio-ph physics.chem-ph
Diffusion and steady state distributions of flexible chemotactic enzymes
近年来的许多实验报道，当暴露于其相应的底物时，催化酶经历增强的扩散以及趋化性（在底物梯度方向上的偏置运动）。在其他可能的机制中，在最近的一些工作中，我们已经探索了几种增强扩散和趋化性的被动机制，在这个意义上，它们只需要酶与底物的结合和解结合，而不是催化反应本身。这些机制依赖于由于结合引起的酶的构象变化，以及由于酶和底物之间的非接触相互作用引起的电泳。在这里，在回顾和概括我们以前的发现之后，我们以两种不同的方式扩展它们。在增强扩散的情况下，我们表明，酶的长时间扩散系数的精确结果可以得到使用广义泰勒色散理论，这导致更简单和透明的解析表达式的扩散增强。在趋化性的情况下，我们表明，在非平凡的稳态分布的酶，它可以积累或耗尽从特定的底物浓度的区域中的电泳和结合诱导的变化之间的竞争扩散的结果。
2019-10-10 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Effects of electrostatic interactions on ligand dissociation kinetics
我们研究了多价阳离子配体从带相反电荷的聚合物结合位点稀疏地接枝在平坦的中性基底上的解结合。我们的分子动力学（MD）模拟建议蛋白质-DNA相互作用的单分子研究。我们考虑单价盐浓度跨越大约一千倍的范围，以及各种浓度的过量配体在溶液中。为了揭示离子对自发和易化解离机制的解束缚动力学的影响，我们在Debye-Hückel（DH）或“隐式”离子，即，使用具有规定衰减长度的静电势）水平，以及通过在模拟中明确考虑所有离子种类的更精确方法。我们发现，DH的方法系统地高估解结合率，相对于所有离子对都明确存在于溶液中的计算，虽然这两种类型的计算的许多方面是定性相似的。对于易化解离（FD，溶液中游离配体加速解结合），明确的离子模拟导致在较低的游离配体浓度下解结合。我们的模拟预测各种FD制度作为自由配体和离子浓度的函数;一个特别有趣的制度是在中间浓度的配体，其中非静电结合强度控制FD。我们的结论是明确的离子静电建模是一个重要组成部分，定量解决问题的分子配体解离，包括核酸结合蛋白。
2017-11-03 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Ligand-receptor binding kinetics in surface plasmon resonance cells: A Monte Carlo analysis
表面等离子体共振（SPR）芯片广泛用于测量两种化学物质之间的结合动力学的缔合和解离速率，例如，细胞受体和配体。通常假设配体在SPR区域中空间上混合良好，因此平均场速率方程描述是适当的。然而，这种近似忽略了空间波动以及由多个局部再结合事件引起的时间相关性，这对于慢扩散速率和高结合亲和力变得突出。我们报告详细的蒙特卡罗模拟配体结合动力学在SPR细胞受到层流。我们提取的结合和解离速率的手段，经常采用的实验分析的动机是由平均场近似的技术。我们发现，因此提取的速率和已知的输入模拟值之间的一个广泛的参数制度的重大差异。这些结果强调了SPR池几何结构中二元反应动力学时空相关性的重要性，并证明了在高Damköhler数Da > 0.1的情况下SPR池平均场分析的失败，其中由于扩散传输和配体-受体再结合事件导致的时空相关性主导了SPR系统的动力学。
2016-09-14 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.QM
Anomalous relaxation kinetics of biological lattice-ligand binding models
我们讨论的理论模型的合作结合动力学的配体基板，如二聚马达蛋白微管或更广泛的大分子，如原肌球蛋白肌动蛋白丝。我们研究了空间位阻、配体大小、结合速率和相邻蛋白质之间的相互作用对结合动力学和结合化学计量的影响。从一个空晶格开始，结合动力学通常会经历几个阶段。第一阶段代表快速初始结合密切类似的随机顺序吸附过程的物理。通常，这个初始过程使系统处于亚稳态锁定状态，在结合分子的块之间具有许多小间隙。在第二阶段，随着配体的分离和重新附着，间隙缓慢地消失。这导致了间隙浓度的代数衰减和有趣的标度行为。在确定与粒子的差距，我们表明，在这个政权的动态可以解释它映射到各种反应扩散模型。最后的平衡方法显示了一些有趣的动态标度性质。我们还讨论了协同效应的平衡化学计量，其后果的生化和图像重建结果的解释。
2002-06-25 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Direct visualization of superselective colloid-surface binding mediated by multivalent interactions
基于受体密度的微小差异可靠地区分细胞对于细胞-细胞或病毒-细胞识别、信号转导的启动和定向药物递送中的选择性靶向至关重要。基于受体密度的不同表面之间的这种急剧差异只能通过多价相互作用来实现。一些理论和实验工作有助于我们理解这种“超选择性”，但是一个通用的，受控的实验模型系统，允许定量测量的配体-受体水平仍然是失踪。在这里，我们提出了一个多价模型系统的基础上，胶体颗粒配备了表面移动的DNA连接器，可以超选择性地靶向与互补的移动DNA连接器功能化的表面。使用光学显微镜和Foerster共振能量转移（FRET）的组合方法，我们可以直接观察接触区域中配体-受体对的结合和募集。我们发现，随着配体或受体浓度的增加，胶体表面结合概率的非线性转变。此外，我们观察到较弱的配体-受体相互作用的灵敏度增加，我们证实，单个接头的结合可逆性的时间尺度对超选择性有很强的影响。配体-受体水平上的这些前所未有的见解提供了新的，动态的信息到两个流动的受体和配体介导的流体膜之间的多价相互作用，并将使未来的工作的作用时空配体-受体动态胶体表面结合。
2021-03-24 cond-mat.soft physics.bio-ph
On the Polarization of Ligands by Proteins
虽然许多蛋白质中的配体结合位点含有高数量密度的带电侧链，这些侧链可以吸附小的有机分子并影响结合，但在许多系统中尚未研究这种效应的大小。在这里，我们使用量子力学/分子力学（QM/MM）方法，其中配体是QM区域，以计算来自PDBBind核心集（2016年发布）的286种蛋白质-配体复合物的配体极化能。我们观察到配体极化能与作用在配体上的电场的大小、诱导偶极矩的大小和经典极化能线性相关。蛋白质和阳离子电荷对配体极化的影响随着距离的增加而减小，在9 $\unicode{x212B}$和12 $\unicode{x212B}$处分别低于2 kcal/mol和1 kcal/mol。在某些晶体复合物中，考虑极化和溶剂化作用对于计算负结合能是必不可少的。溶剂化，而不是极化，是必不可少的实现适度的相关性与实验结合自由能。
2020-01-23 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Importance of many body effects in the kernel of hemoglobin for ligand binding
我们提出了一个机制，结合双原子配体血红素的基础上的动态轨道选择过程。这种情况可以被描述为由局部价涨落决定的成键。我们支持这个模型使用线性尺度的第一性原理计算，结合动态平均场论，适用于血红素，核心的血红蛋白金属蛋白中央人体呼吸。我们发现洪德交换耦合的变化会导致铁3d密度的降低，同时伴随着价态波动的增加。我们讨论我们的计算的光学吸收光谱和实验数据之间的比较，我们的图片占在红外区的光学跃迁的观察，以及如何Hund的耦合减少，由一个因素的五个，血红素与CO和O_2配体的结合能的强烈不平衡。
2013-02-06 cond-mat.str-el physics.bio-ph
Physical limit to concentration sensing amid spurious ligands
为了适应不断变化的环境中的行为，细胞通过将外部配体与其受体结合来感知浓度。然而，不正确的配体可能与受体非特异性结合，并且当它们的浓度很大时，这种结合活性可能干扰感兴趣配体的感测。在这里，我推导出分析的物理限制的浓度传感的准确性之间的大量的干扰配体。当正确配体的平均结合时间是不正确配体的两倍时，发现了标度转换。我讨论了如何物理绑定可以接近级联的受体状态概括动力学校对计划。
2015-07-22 physics.bio-ph q-bio.MN
Chemotactic crawling of multivalent vesicles along ligand-density gradients
本研究设计基于脂质囊泡的人工细胞模型，通过DNA连接子实现多价黏附，实验与理论模型揭示运动方向性受结合强度和囊泡大小影响，为趋化性黏附生物物理及仿生运动系统提供设计规则。
2023-10-16 physics.bio-ph
Receptor-ligand rebinding kinetics in confinement
分子配体的再结合动力学在生物机械中起着至关重要的作用，从调控网络到蛋白质转录，也是设计药物和高精度生物传感器的关键因素。在这项研究中，我们研究了配体的初始释放和再结合到它们的结合位点接枝在一个平面表面上，一种常见的情况在单分子实验中观察到，并发生在胞吐在体内。通过标度参数和分子动力学模拟，我们分析了非平衡再结合动力学对两个内在长度尺度的依赖性：结合位点之间的平均分离距离和扩散体积的尺寸（例如，发生扩散的实验储层的高度或受体承载表面之间的平均距离）。我们得到依赖于时间的标度律率和各种制度的再结合事件的累积数量。我们的分析表明，对于扩散限制的情况下，通过多个幂律制度之前的终端稳态制度，其中的导通率变得恒定的速率下降。在中间的时间，在整个水库的颗粒密度还没有变得均匀，由于配体从其结合位点的三维逃逸过程，重新结合的数量表现出明显的平台制度。该方案的持续时间取决于结合位点之间的平均分离距离。在三维扩散逃逸过程之后，一维扩散区域描述速率。在反应受限的情况下，配体与其结合位点具有更高的亲和力，延迟幂律。我们的研究结果可以用于提取隐藏的时间尺度在实验中，配体-受体相互作用的动力学速率在微通道中测量，以及通过扩散分子的细胞信号。
2018-07-10 physics.bio-ph
Combinatorial entropy behaviour leads to range selective binding in ligand-receptor interactions
从病毒到纳米颗粒，用多个配体功能化的构建体显示出仅由多价效应产生的特殊结合特性。使用统计力学建模，我们在这里描述如何利用多价性来实现我们所称的范围选择性，也就是说，仅结合到具有指定范围内的一些受体的目标。我们使用我们的模型来描述参数空间中的区域，人们可以期望发生范围选择性瞄准，并为这种现象提供实验支持。总体而言，范围选择性代表了增加多价构建体的靶向选择性的潜在途径。
2020-11-02 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
A solution to the subdiffusion-efficiency paradox: Inactive states enhance reaction efficiency at subdiffusion conditions in living cells
活生物细胞中的大分子拥挤影响较大生物分子如蛋白质和酶的亚扩散。模仿这种subdiffusion在随机游走的关键渗流集群，我们在这里提出了一个案例研究的EcoRV限制性内切酶参与重要的细胞防御。我们表明，由于其迄今难以捉摸的倾向，一个非活性状态的酶避免非特异性结合，并保持良好的分布在细胞的大部分细胞质。尽管亚扩散过程的体积探索能力降低，但这种机制保证了酶的高效率。通过变化的非特异性结合常数和渗透网络上的键占据概率，我们表明，减少非特异性结合是有益的，即使在相对较小的细菌细胞有效的亚扩散酶活性。我们的研究结果证实了一个更局部的细胞调节的图片。
2012-03-08 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.SC
Improving sampling of binding free energy differences between covalently bound ligands in alternate binding pockets using MT-REXEE
University of Colorado Boulder（科罗拉多大学博尔德分校）
本文提出MT-REXEE方法，通过自适应生长和收缩链长，高效采样不同结合口袋的构型状态，提升自由能估计的准确性。
2026-06-28 physics.bio-ph
An evaluation of machine learning/molecular mechanics end-state corrections with mechanical embedding to calculate relative protein-ligand binding free energies
本文通过108个相对结合自由能计算评估机械嵌入ML/MM端态修正的效果，发现其与参数化良好的MM力场无显著差异，并提出重新拟合扭转势是更高效且方差更低的替代策略。
2024-10-22 physics.bio-ph physics.chem-ph physics.comp-ph
Dynamics and dose response in scaffold ligand binding
Northeastern University（东北大学）
本文研究多个配体独立结合共同支架的系统，证明每个化学计量相容类存在唯一且渐近稳定的稳态，并严格证明完全结合复合物的稳态浓度作为总支架浓度的函数具有唯一最大值，即双相剂量响应。
2026-06-23 cs.SY eess.SY physics.bio-ph
Absolute FKBP binding affinities obtained via non-equilibrium unbinding simulations
我们计算绝对结合亲和力结合到FKBP蛋白质的两个配体使用非平衡非结合模拟。该方法是直接的，需要很少或不需要修改许多现代分子模拟软件包。该方法利用物理路径，消除了对复杂的炼金术解耦方案的需要。这项研究的结果是有希望的。对于本文研究的配体，结合亲和力通常估计在目标值的小于4.0 kJ/mol内;并且目标值在实验的小于1.0 kJ/mol内。这些结果表明，非平衡模拟可以提供一个简单而强大的手段来估计蛋白质-配体结合亲和力。
2008-11-24 physics.bio-ph physics.comp-ph
Method for Computing Protein Binding Affinity
给出了一种计算配体与蛋白质结合亲和力的蒙特卡罗方法。该方法涉及扩展配置空间的一个离散变量表示是否配体结合到蛋白质和一个特殊的Monte Carlo移动，它允许之间的过渡未结合和结合状态。只要给出准确的蛋白质结构，已知蛋白质-配体结合位点，并且使用准确的化学力场和连续溶剂化模型，该方法提供了结合自由能的定量估计。
2004-09-09 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph physics.chem-ph
The role of binding entropy in the refinement of protein-ligand docking predictions: analysis based on the use of 11 scoring functions
我们目前的测试结果的能力，11个流行的评分功能，预测天然对接的位置，使用最近开发的方法[1]估计的熵贡献的相对运动蛋白质配体结合亲和力。该方法是基于从多个停靠位置获得的集群的构型积分的集成。我们使用由Wang等人[2]为测试集中的每个配体生成的100个PDB蛋白-配体复合物和101个对接位置的集合的测试集。为了测试所提出的方法，我们比较了平均均方根偏差（RMSD）的得分最高的配体对接的位置，会计和不占熵的贡献，相对于实验确定的位置。我们证明，当与AutoDock评分功能结合使用时，该方法将对接准确度提高了10-21%，与G评分结合使用时提高了2-25%，与D评分结合使用时提高了7-41%，与LigScore结合使用时提高了0-8%，与PLP结合使用时提高了1-6%，与LUDI结合使用时提高了0-12%，与F评分结合使用时提高了2-8%，与ChemScore结合使用时提高了7-29%，与X评分结合使用时提高了0-9%，PMF降低2-19%，DrugScore降低1-7%。我们还比较了所建议的方法的性能与方法的基础上排名的集群占用。我们分析了如何选择一个RSD公差和一个低的密集集群的对接精度的评分方法的影响。我们推导出11个评分函数的最佳区间的均方根公差。
2006-08-17 physics.bio-ph physics.chem-ph
Fool's gold: ligand-receptor interactions and the origins of life
本文以铁硫理论为视角，回顾配体-受体相互作用，探讨受体激活的电子隧穿理论及黄铁矿介导的机制，揭示氧化还原活性和二硫键的核心重要性，指出生物分子选择性导电性对理解药效和病毒感染等现象的关键作用。
2024-12-18 physics.bio-ph quant-ph
Origin of broad polydispersion in functionalized dendrimers and its effects on cancer cell binding affinity
具有多个配体的纳米颗粒已被提出用于纳米医学。每个纳米颗粒上的多个靶向配体可以结合到细胞表面上的几个位置，从而促进药物靶向和摄取。实验表明，共轭配体的分布是出乎意料的广泛，解吸速率似乎指数依赖于连接的配体的平均数。这两个发现解释了一个模型，其中配体共轭的纳米粒子具有积极的协同性的$\approx 4kT$，和纳米粒子结合到一个表面上的多个键是永久固定。这推动了对数据的新分析，证实了只有一个解吸的时间常数，即通过单键结合到表面的纳米颗粒。
2010-03-03 cond-mat.mes-hall cond-mat.soft physics.bio-ph
Renormalization of myoglobin-ligand binding energetics by quantum many-body effects
我们进行了第一性原理的原子研究的配体结合和歧视的肌红蛋白的电子机制。电子相关效应考虑到使用目前可用的最先进的方法之一，即线性标度密度泛函理论（DFT）的方法，其中本地化的铁3d电子的治疗进一步细化使用动态平均场论（DMFT）。这种方法的结合明确地解释了三维电子的动力学和多参考量子物理学，如原子价和自旋涨落，同时用密度泛函理论处理了相当大比例的蛋白质（超过1000个原子）。计算的电子结构的肌红蛋白复合物和Fe-O2键的性质进行验证对实验光谱观测。我们阐明并解决了一个长期存在的问题，呼吸过程的量子力学描述，即DFT计算预测O2和CO结合之间的强烈不平衡，有利于后者在很大程度上非物理。我们表明，明确列入许多身体的影响引起的Hund的耦合机制的结果在正确的预测类似的结合能为氧和碳monoxymyoglobin。
2014-04-22 cond-mat.str-el physics.bio-ph physics.chem-ph
