Substantial regional variation in substitution rates in the human genome: importance of GC content, gene density and telomere-specific effects
这项研究提出了第一个全球性的，1 Mbp水平的分析模式的核苷酸取代沿人类谱系。这项研究的基础是对自哺乳动物辐射以来沉积在人类基因组中的大量重复元件进行分析，得出了一些使用更传统的比较分析方法难以获得的结果。这一分析表明，替代率存在着巨大而一致的差异，不同区域之间的差异高达2倍。C或G核苷酸被A或T核苷酸取代的速率的变化比反向速率的变化剧烈得多，这表明这种变化的大部分是由于突变率的差异，而不是整个基因组中C/G与A/T核苷酸固定的概率的差异。对于所有类型的取代，我们观察到显著多于冷点的热点，其中热点显示出超过数十Mbp的显著聚类。我们的分析表明，周围序列的GC含量是替代率的最佳预测因子。与基因组的其余部分相比，端粒附近的取代模式似乎非常不同，并且不能用取代率与GC含量或外显子密度的全基因组相关性来解释。端粒取代模式与自然选择或偏向基因转换一致，其作用是增加距离端粒10-15 Mbp内的序列的GC含量。
2005-01-13 q-bio.GN
Genome-wide nucleotide-resolution model of single-strand break site reveals species evolutionary hierarchy
单链断裂（Single-strand breaks，SSBs）是基因组中主要的DNA损伤，是遗传毒素和DNA交换过程中的中间产物。SSB在各种生物过程中起着至关重要的作用，并在基因组中显示出非随机分布。出现了几种SSB检测方法，如S1 END-seq和SSiNGLe-ILM，以通过核苷酸分辨率来表征SSB的基因组景观。然而，这些基于测序的方法是昂贵的，并且对于不同物种的大规模分析是不可行的。因此，我们提出了第一种计算方法SSBlazer，这是一种用于全基因组核苷酸分辨率SSB位点预测的可解释和可扩展的深度学习框架。我们证明，SSBlazer可以准确地预测SSB网站，并通过构建一个不平衡的数据集来模拟现实的SSB分布，充分减轻误报。模型解释分析表明，SSBlazer捕获了基因组背景下的单个CpG的模式和中心区域的TGCC基序作为关键特征。此外，SSBlazer是一个轻量级模型，在跨物种评估中具有强大的跨物种泛化能力，可以在不同物种中进行大规模全基因组应用。引人注目的是，216种脊椎动物的推定SSB基因组景观揭示了SSB频率与进化等级之间的负相关，表明基因组在进化过程中趋于完整。
2022-08-21 q-bio.GN q-bio.QM
A model for the clustered distribution of SNPs in the human genome
出于非随机但聚集分布的SNPs，我们引入了一个现象学模型来解释人类基因组中SNPs的聚类特性。现象学模型是基于一个优先突变，以更接近现有的SNP。利用Hapmap SNP数据，我们实证证明了优先模型比随机模型更能说明SNP的聚集分布。此外，该模型不仅适用于常染色体，也适用于X染色体，尽管X染色体具有与常染色体不同的特征。对模型中估计参数的分析可以解释群体结构明显和X染色体遗传多样性低的现象。此外，参数之间的相关性揭示了突变概率的群体差异。这些结果支持了突变非独立性假说。
2016-05-21 q-bio.GN
Protein and DNA sequence determinants of thermophilic adaptation
生活在极端环境温度下的原核生物在其蛋白质的氨基酸组成和其基因组的核苷酸组成中表现出明显的特征，反映了其对热环境的适应。然而，尽管做出了重大努力，但原核生物最佳生长温度的基因组和蛋白质组组成决定因素的确切答案仍然难以捉摸。在这里，作者通过详尽地评估所有氨基酸和核苷酸的组合作为具有全序列基因组的所有原核生物的最佳生长温度的可能决定因素，对嗜热适应的氨基酸和核苷酸组成特征进行了全面分析。作者发现，蛋白质组中7种氨基酸的总浓度IVYWREL可作为原核生物最佳生长温度的通用蛋白质组预测因子。解决了长期存在的争议，作者确定核苷酸组成的变化（嘌呤负荷或A+G含量随温度的增加）在很大程度上是蛋白质热适应的结果。然而，A和G核苷酸在基因组序列中作为最近邻出现的频率与最佳生长温度强烈且独立地相关。这是相应基因组中密码子偏好的结果。总之，这些结果提供了一个完整的图片蛋白质组和基因组的嗜热适应的决定因素。
2006-11-23 q-bio.BM q-bio.GN
Identification of repeats in DNA sequences using nucleotide distribution uniformity
The University of Illinois at Chicago（伊利诺伊大学芝加哥分校）
重复序列在基因组结构、功能和调控中具有重要意义，但目前还没有完全有效的方法来精确鉴定DNA序列中的重复序列，重复序列与基因组周期性之间的关系也不清楚。我们提出了一个$\textit{ab initio}$方法来定量检测重复元件和推断重复元件中的一致重复模式。该方法使用DNA序列或基因组中周期性位置处的核苷酸分布均匀性的测量。它可以识别周期性，一致重复模式，拷贝数和重复元件的完美水平。在不同的DNA序列和基因组上使用该方法的结果证明了在识别重复模式和周期性方面的有效性和准确性。该方法的复杂度与所分析序列的长度成线性关系。
2016-07-31 cs.CE cs.CV cs.DS
RADIA: RNA and DNA Integrated Analysis for Somatic Mutation Detection
体细胞单核苷酸变异的检测是表征癌症基因组的关键组成部分。到目前为止，突变识别算法主要集中在比较来自同一个体的正常和肿瘤基因组。近年来，像癌症基因组图谱（TCGA）这样的项目也对肿瘤RNA进行测序已经成为常规。在这里，我们提出了RADIA（RNA和DNA集成分析），一种将患者匹配的正常和肿瘤DNA与肿瘤RNA相结合以检测体细胞突变的方法。RNA的包含增加了检测体细胞突变的能力，特别是在低DNA等位基因频率下。通过整合DNA和RNA，我们能够挽救传统的突变调用算法所错过的回调，这些算法只检查DNA。RADIA被开发用于使用来自同一个体的DNA和RNA来鉴定体细胞突变。我们在TCGA的子宫内膜癌和肺腺癌的真实数据中证明了高灵敏度（84%）和非常高的特异性（98%和99%）。具有高DNA和RNA读段支持的突变具有超过99%的最高验证率。我们还介绍了一个模拟包，它将人工突变尖峰到真实数据，而不是模拟来自参考基因组的测序数据。我们评估敏感性的模拟数据，并证明我们的能力，包括RNA救援回叫在低DNA等位基因频率。最后，我们强调了由于RNA的掺入而被挽救回来的重要癌症基因的突变。软件可在https://github.com/aradenbaugh/radia/上获得
2014-02-04 q-bio.GN
Genetic Variability of Splicing Sites
剪接位点由于其数量庞大和合理完整的注释，在人类基因组中提供了独特的统计数据。对剪接位点中的累积SNP分布的分析揭示了一些有趣的观察结果。虽然一定程度的核苷酸保守性反映了单核苷酸多态性的密度单调，没有检测到的变化，在单核苷酸多态性的频谱被发现。我们建议，这种过渡偏好是由一个网站与相应的结合剂的共同进化。由于人类和其他生物体中的转换频率几乎是颠换的两倍，这种适应显着降低了突变负荷。
2006-12-19 q-bio.GN
Use of high throughput sequencing to observe genome dynamics at a single cell level
随着高通量测序技术的发展，以全基因组的方式直接分析突变分布成为可能，从而将突变率测量与传统的基本假设分离。在这里，我们从化学诱变后获得的菌落中对几个大肠杆菌基因组进行了测序，并观察到诱导突变的显著非随机分布。这些包括沿着基因组的长段专门的G到A或C到T的转变以及突变密度的数量级的基因组内和基因组间差异。虽然这些观察结果中的大多数可以用酶促过程的已知特征来解释，但其他观察结果可能反映了单细胞水平上分子过程的随机性。我们的研究结果表明，如何在一个单独的诱变细胞的后代的基因组中留下的分子记录的分析允许固定和分离的突变，以及重组事件，在其祖先的单个基因组的基因组规模的观察。
2009-12-16 q-bio.CB q-bio.GN
Lineage specific reductions in genome size in salamanders are associated with increased rates of mutation
据报道，在具有大基因组的脊椎动物中，特别是蝾螈和肺鱼，遗传多样性水平非常低[1-3]。杂合性反映了种群的遗传多样性，解释杂合性的差异是复杂的，因为同种种群之间的杂合性水平差异很大，并与许多不同的生理和人口统计学变量，如身体大小和有效种群大小相关。在这里，我们回到蝾螈的遗传变异的问题，并报告在五个不同的蝾螈家庭的进化速度和基因组大小之间的关系。我们发现，蝾螈作为一个群体，进化的速度非常低。进化速度与软骨鱼类的进化速度一样低，软骨鱼类是迄今为止脊椎动物中进化速度最慢的鱼类[4]。我们还发现，与生活史无关，基因组最小（14 pg）的蝾螈进化速度比基因组最大（>50 pg）的蝾螈快两到三倍。占进化的持续时间后，我们得出结论，最近进化的物种有相应的较小的基因组相比，较老的类群和随之而来的较高的突变率和进化。
2013-09-03 q-bio.GN q-bio.PE
Functional Bias and Spatial Organization of Genes in Mutational Hot and Cold Regions in the Human Genome
已知中性突变率沿人类染色体变化很大，导致突变的热和冷区域。我们提供的证据表明，类别的功能相关的基因优先驻留在突变的热或冷的区域，我们已经测量的大小。热区基因偏向于细胞外通讯（表面受体、细胞黏附、免疫反应等）而寒冷地区的人则偏向于基本的细胞过程（基因调控、RNA加工、蛋白质修饰等）。从选择的角度来看，这种基因组织可以最大限度地减少需要保守的基因的突变负荷，并允许必须经常适应的基因快速进化。我们还分析了基因重复和染色体重组的影响，这对某些类别的热基因的这些偏见有显着贡献。总的来说，我们的研究结果表明，基因位于非随机相对于热和冷的区域，提供了选择在人类基因组中的基因位置的水平上发挥作用的可能性。
2004-02-03 q-bio.GN q-bio.PE
Explainable convolutional neural network model provides an alternative genome-wide association perspective on mutations in SARS-CoV-2
University of Tennessee at Chattanooga（田纳西大学查塔努加分校）；North Carolina Agricultural and Technical State University（北卡罗来纳农工州立大学）；Shenandoah University（谢南多厄大学）；Catholic University of America（美国天主教大学）；Old Dominion University（奥多明尼昂大学）
本文比较可解释CNN与GWAS识别SARS-CoV-2重要突变，发现结合SHAP的CNN能更有效揭示与VOCs相关的关键核苷酸替换，为全基因组分析提供新途径。
2024-12-31 cs.LG q-bio.GN
Single nucleotide polymorphisms that modulate microRNA regulation of gene expression in tumors
全基因组关联研究（GWAS）已经发现了与性状多样性和疾病易感性相关的单核苷酸多态性（SNP），但许多遗传变异的功能特性及其分子相互作用仍不清楚。已经假设微小RNA结合位点中的SNP可以破坏微小RNA（miRNA）的基因调控，微小RNA是与mRNA结合并下调靶基因的短的非编码RNA。虽然已经进行了许多研究来预测SNP在miRNA结合位点中的位置，但迄今为止还没有关于SNP变体如何影响miRNA基因调控的全面分析。在这里，我们调查的功能特性的遗传变异和它们的影响，在癌症的基因表达的miRNA调控。我们的分析是基于这样的假设，即不同的等位基因可能导致差异结合（从miRNA到mRNA或从转录因子到DNA）并改变基因的表达。我们先前通过比较健康组织和肿瘤组织之间的miRNA通路相关性，确定了癌症中miRNA失调的通路--赋予特定细胞功能的基因系统。我们利用这些结果作为起点，以评估是否SNPs基因失调的途径是负责个别基因的miRNA在肿瘤中失调。使用整合分析，包括miRNA表达，mRNA表达，和SNP基因型数据，我们确定SNP似乎影响miRNA和基因之间的关联，我们称之为“调控QTL（regQTL）”：基因座的等位基因影响基因的调控的miRNA。我们描述的方法，应用它来分析四种癌症类型（乳腺癌，肝癌，肺癌，前列腺癌）使用的数据从癌症基因组图谱（TCGA），并提供了一个工具来探索的结果。
2018-03-20 q-bio.GN
Predicting non-neutral missense mutations and their biochemical consequences using genome-scale homology modeling of human protein complexes
需要计算方法来区分小部分错义突变，这些错义突变通过破坏蛋白质功能而导致疾病。我们描述了几种互补的方法，使用大规模的同源性建模的人类蛋白质复合物检测非中性突变。重要的是，与基于序列保守性的方法不同，这种基于结构的方法为疾病中的突变提供了实验上可测试的生化机制。具体而言，我们推断金属离子，小分子，蛋白质-蛋白质，和核酸结合位点的同源性，发现疾病相关的错义突变是更普遍的每一类结合位点比中性突变。重要的是，我们的方法识别出比RefSeq数据库中注释的多得多的结合位点。此外，通过机器学习预测的金属离子和蛋白质-蛋白质结合位点的分析显示，这些位点中疾病相关突变的相似优势。我们还得出了一个统计评分预测突变如何影响金属离子结合，并发现许多dbSNP突变，可能会破坏离子结合，但以前不认为有害的。我们还聚类蛋白质结构中的突变，以发现推定的功能区域。最后，我们开发了一个用于检测疾病相关错义突变的机器学习预测器，并在一个独立的测试集上显示它优于其他两种预测方法。
2013-08-20 q-bio.BM q-bio.GN
A biological sequence comparison algorithm using quantum computers
该研究提出一种基于量子计算机的成对生物序列比对算法，利用视觉感知与像素表示技术计算相似性得分，以高效识别基因突变，优于经典方法。
2023-07-20 q-bio.GN quant-ph
iCorr : Complex correlation method to detect origin of replication in prokaryotic and eukaryotic genomes
复制起点的计算预测一直是生物信息学领域的研究热点，已有的预测方法包括GC Skew、Z曲线、自相关等。在本文中，我们已经扩展了自相关方法来预测ORI的位置，具有更高的分辨率为原核生物。所提出的复相关方法（iCorr）通过将核苷酸映射到{+1，-1，+i，-i}而不是自相关方法中使用的{+1，-1}（这里，“i”是-1的平方根）来将基因组序列转换为复数序列。因此，iCorr方法使用关于所有四个核苷酸的位置的信息，而不像早期的仅使用一个核苷酸的位置信息的自相关方法。此外，这种早期的方法需要目视检查所获得的图，以确定复制起点的位置。所提出的iCorr方法消除了这种需要，并且能够简单地通过拾取iCorr图中的峰值来识别原点位置。与早期的自相关方法相比，iCorr方法也适用于更小的片段大小，这对于计算预测的实验验证非常有帮助。我们还开发了iCorr方法的变体来预测真核生物中的ORI位置，并使用实验已知的S.平均准确率为71.76%。
2017-02-19 physics.bio-ph q-bio.GN
The bat coronavirus RmYN02 is characterized by a 6-nucleotide deletion at the S1/S2 junction, and its claimed PAA insertion is highly doubtful
Zhou等报道了发现RmYN 02，这是一种与SARS-CoV-2密切相关的毒株，据称其在刺突蛋白的S1/S2连接处含有天然PAA氨基酸插入，该插入与PRRA插入的位置相同，PRRA插入在SARS-CoV-2中产生了多碱基弗林蛋白酶切割位点。作者支持他们的发现的理论，弗林蛋白酶切割位点插入目前在SARS-CoV-2是自然的。因为Zhou等人没有提供与编码假定插入的区域的密切相关菌株的核苷酸比对，我们已经应用了几种比对算法来搜索最简约的比对。我们得出结论，RmYN 02在核苷酸水平上与其最接近的亲属相比，在S1/S2连接处不包含插入，而是6个核苷酸缺失，并且所要求保护的PAA插入更可能是突变的结果。对RmYN 02测序记录和组装方法的仔细检查是一厢情愿的。总之，SARS-CoV-2在S1/S2连接处插入了12个核苷酸，在其Sarbecovirus亲属中仍然是独特的。
2020-12-01 q-bio.GN
New outcomes in mutation rates analysis
GC含量在不同的基因组区域和物种中变化很大，但尽管有许多假设，我们仍然不知道原因。在这里，我们表明，存在的关系与突变率，特别是我们注意到一个新的复发的氨基酸编码表。此外，我们分析重组频率考虑到单核苷酸多态性沙漏分布。
2013-07-21 q-bio.GN q-bio.PE
Emergent Network Structure, evolvable Robustness and non-linear Effects of Point Mutations in an Artificial Genome Model
遗传调控是发展的一个关键组成部分，但对遗传网络的结构和动态的清晰理解还没有到手。在本文中，我们研究了这些性质的人工基因组模型最初介绍的Reil（1999）。我们分析了随机生成的基因组的统计特性的序列和网络水平上，并表明，该模型正确地预测基因组中的基因的频率在实验数据中发现。使用进化算法的基础上稳定选择的表型，我们表明，对单碱基突变的动态鲁棒性，以及对随机变化的初始状态的监管动态，模仿环境条件下的随机波动，可以并行出现。在序列水平上的点突变对网络布线具有强烈的非线性影响，包括结构中性突变和多个连接的同时重新布线，这偶尔会导致吸引子景观的强烈重组和演化动力学的亚稳定性。进化的基因组在序列和网络水平上都表现出特征模式。
2009-08-25 cond-mat.dis-nn cs.NE q-bio.GN
Population Fitness and Genetic Load of Single Nucleotide Polymorphisms Affecting mRNA splicing
有害的遗传变异可以使用基于信息论的识别位点序列分析作为数量性状进行评估。为了评估这些变体的影响，改变结合位点亲和力的SNP的适合度和遗传负荷来自个体信息和等位基因频率的变化。改变mRNA剪接的人类SNP根据其遗传负荷进行划分。具有高遗传负荷（> 0.5）的SNP在基因组中是常见的，并且在许多情况下，预测的效应得到基因表达研究的支持。
2011-07-04 q-bio.GN q-bio.PE
HyenaDNA: Long-Range Genomic Sequence Modeling at Single Nucleotide Resolution
Stanford University（斯坦福大学）；Harvard University（哈佛大学）；SynTensor；Mila and Université de Montréal（Mila 和蒙特利尔大学）
针对基因组长程建模与单核苷酸分辨率问题，提出基于隐式卷积的HyenaDNA基础模型，支持百万级token上下文，在多个基准上达到最先进性能。
2023-11-14 cs.LG q-bio.GN
From DNA sequence analysis to modeling replication in the human genome
我们探讨了大规模的行为，核苷酸组成链不对称沿人类染色体。正如我们观察到的，到目前为止，实验确定的9个复制起点中有7个，（TA+GC）偏斜显示出相当尖锐的向上跳跃，在两个连续的跳跃之间具有线性下降的曲线。我们提出了一个模型，复制定位良好的复制起点和随机终止，占所观察到的特征锯齿状的偏斜配置文件。我们成功地确定了287对假定的相邻复制起点，起点间距约1-2 Mbp，这可能对应于在间期核中观察到的复制灶，并被认为是在随后的细胞世代中持续存在的稳定结构。
2007-10-22 q-bio.GN
The response of amino acid frequencies to directional mutation pressure in mitochondrial genome sequences is related to the physical properties of the amino acids and to the structure of the genetic code
线粒体DNA中A、C、G和T的频率因物种而异，这是由于碱基之间的突变率不相等。在四倍简并位点的碱基频率直接响应突变压力。在第一和第二位置，选择降低了频率变化的程度。使用一个简单的进化模型，我们表明，第一位置的网站是较少的选择比第二位置的网站，因此，在第一位置的碱基的频率是更敏感的突变压力比那些在第二位置。我们定义了氨基酸之间的相似性度量，该相似性度量是8个测量的物理性质的函数。我们为每个氨基酸定义了一个邻近度，这是一个氨基酸和所有其他氨基酸之间的平均相似性，这些氨基酸可以通过遗传密码中的单点突变来获得。我们还定义了每个氨基酸的响应性，其测量氨基酸频率由于作用于碱基频率的突变压力而变化的速度。反应性和邻近性之间存在强相关性，并且这两个量也与从mtREV置换率矩阵估计的氨基酸的突变性相关。我们还考虑了链之间和链上基因之间碱基频率的变化。这些趋势与基因组间变异分析所预期的模式一致
2005-09-27 q-bio.GN q-bio.PE
Simulating Genomes and Populations in the Mutation Space: An example with the evolution of HIV drug resistance
当模拟不同进化遗传模型下的生物种群时，可以遵循向后或向前策略。反向模拟，也称为基于聚结的模拟，在计算上非常有效。然而，这个框架施加了一些限制，向前模拟没有。在这项工作中，提出了一种新的简单而有效的模型来执行人口和/或基因组的前向模拟。其基本思想认为个体是该个体与参考或共有基因型之间的差异（突变）。因此，该个体不再由其完整序列或基因型代表。一个新的模型相对于一个更经典的前一个效率的例子被证明。本实施例使用B_FR. HXB 2参考序列模拟HIV抗性的进化，以研究已知的对齐多夫定和去羟肌苷药物的抗性突变体的出现
2007-12-30 q-bio.GN q-bio.OT q-bio.PE
Drake's Rule as a Consequence of Approaching Channel Capacity
突变如何在基因组中积累是分子进化理论的中心问题，然而我们对这一过程的理解还远远没有完成。德雷克法则是从微生物到哺乳动物的基因组的众所周知的普遍性质-在一个门内，每代每个基因组的（功能性）突变的数量近似恒定，尽管基因组大小和不同种群特性存在数量级差异。到目前为止，对这种现象还没有简明的解释。遗传信息存储的一个正式模型表明，任何物种的基因组都在其最大信息存储容量附近运行，并且突变率接近其上限，这为该规则提供了一个简单的解释。
2014-02-28 q-bio.GN q-bio.PE
An Investigation of Hepatitis B Virus Genome using Markov Models
Faculty of Engineering and IT, University of Technology Sydney（悉尼科技大学工程与信息技术学院）；Isfahan University of Technology（伊斯法罕理工大学）；Institute for Intelligent Systems Research and Innovation (IISRI), Deakin University（迪肯大学智能系统研究与创新研究所）；Rutgers University（罗格斯大学）；Center for Computational and Integrative Biology, Rutgers University（罗格斯大学计算与整合生物学中心）
本研究利用马尔可夫模型和多变量数据分析技术，探究APOBEC3酶在HBV基因组中的突变足迹，发现其可能对HBV无活性或突变不具序列上下文依赖性。
2023-11-12 cs.AI q-bio.GN
The Importance of DNA Repair in Tumor Suppression
从正常细胞到癌细胞的转变需要许多高度特异性的突变，这些突变影响细胞周期调节、凋亡、分化和许多其他细胞功能。癌基因组的一个标志是基因组不稳定性，突变率远高于正常细胞。在微卫星不稳定性（MIN肿瘤）中，这些通常是由错配修复基因的损伤引起的，允许基因组的进一步突变和肿瘤进展。这些突变率可能接近适应性RNA基因组准种模型中发现的错误灾难，表明进一步增加突变率将破坏癌基因组。然而，最近的研究结果表明，DNA基因组在突变率远低于其保守对应物时表现出错误阈值。此外，虽然保守系统中的最大可行突变率随着主序列适合度的增加而无限增加，但保守阈值在相对较低的值处稳定。这意味着一个悖论，其中在存活的肿瘤细胞中发现了难以接近的突变率。在本文中，我们解决这个矛盾，证明了保守复制（RNA）准种模型和保守（DNA）模型与甲基化后DNA修复机制受损之间的同构。因此，随着DNA修复变得失活，最大可行突变率平稳地增加到在转化景观上保守复制系统的最大可行突变率，其上限取决于复制率。我们假设甲基化后修复机制的失活是肿瘤细胞进展的基础，因此这些机制作为预防和破坏癌基因组的方法。
2004-05-04 cond-mat.other q-bio.GN q-bio.OT
Distinct changes of genomic biases in nucleotide substitution at the time of mammalian radiation
人类基因组中区域替换模式的差异产生了碱基组成的大规模变异模式，称为基因组等距离线。为了深入了解基因组等位基因的起源，我们开发了一种极大似然方法来确定人类基因组中取代模式的历史。这种方法利用了过去约250 MYR中人类基因组中储存的大量重复序列。使用这种方法，我们估计七种类型的取代的频率：四个颠换，两个过渡，甲基辅助的过渡的胞嘧啶在CpG。通过比较不同年龄重复元素的替代模式，我们重建了过去2.5亿年不同等容线中碱基替代过程的历史。在大约9000万年前（大约哺乳动物辐射的时间），我们发现与爬行动物祖先相比，CpG对的胞嘧啶转换率突然增加了4到8倍。在具有不同GC含量的区域中的核苷酸取代的进一步分析揭示了取代模式的并发变化。而替代模式是依赖于区域GC含量在这样的方式，它保留了哺乳动物辐射前的区域GC含量，它失去了这种依赖性之后。取代模式从isochore-preserving变为isochore-degrading。我们的结论是，等容线已经建立之前的真兽目哺乳动物的辐射，并已受到从那时起的过程中的同质化。
2003-07-01 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.GN
A mathematical framework for centromere-aware evaluation of human genome assemblies
ItalAI；Department of Computer Science, University of Rome “La Sapienza”（罗马第一大学计算机科学系）；Department of Biology and Biotechnologies “Charles Darwin”, University of Rome “La Sapienza”（罗马第一大学生物与生物技术系（查尔斯·达尔文））
提出基于着丝粒功能基序间距离分布的KL散度度量，实现重复区域基因组组装准确性的定量评估，并应用于T2T基因组。
2026-06-11 q-bio.GN
Understanding genomic alterations in cancer genomes using an integrative network approach
近年来，癌症基因组测序和癌症基因组的其他高通量研究已经产生了许多值得注意的发现。本文就染色体危机和突变风暴等基因组变异的新机制及其与癌症的关系作一综述。基因组改变刺激癌症基因组进化。因此，肿瘤克隆进化与肿瘤干细胞之间的关系进行了评论。癌症生物学的关键问题是这些基因组改变如何在生物功能的背景下支持癌症的发展和转移。到目前为止，诸如途径分析的努力已经提高了对基因突变和DNA拷贝数变异对癌症发展、进展和转移的功能贡献的理解。然而，已知的途径对应于一小部分（可能是5- 10%）体细胞突变和拷贝数改变的基因。为了全面了解这些基因组改变在癌症中的功能，提出并讨论了一个综合网络框架。最后，对利用综合网络方法研究癌症组学数据的挑战和方向进行了评论。
2014-09-10 q-bio.GN q-bio.MN
Response to No gene-specific optimization of mutation rate in Escherichia coli
在《分子生物学进化》杂志上发表的一封信中，Chen和Zhang认为，我们最近报道的大肠杆菌基因组突变率的变化[3]不能在进化上优化。为了支持这一主张，他们首先试图计算局部降低突变率的选择优势，并得出结论，它不足以受到选择的青睐。其次，他们分析了野生型E. coli K12 MG 1655菌株和来自修复缺陷菌株的1，346个突变，并声称发现转录和突变率之间的正相关，而不是我们报道的负相关。我们在此回应这一沟通。简单地说，我们解释了长期存在的突变修饰等位基因理论如何通过作用于基因组足够大区域的机制支持基因组内局部突变率的进化，这与我们最初的观察结果一致[3，4]。然后，我们解释了为什么必须谨慎行使时，从修复缺陷菌株的突变，野生型菌株的数据进行比较，因为不同的突变过程占主导地位，这些条件。最后，对张和陈使用的数据进行重新分析，发现他们的结论是不可靠的。
2013-05-08 q-bio.GN q-bio.PE
Rubbish DNA: The functionless fraction of the human genome
因为基因组是自然过程的产物，而不是智能设计的产物，所有基因组都包含功能和非功能部分。基因组中没有生物学功能的部分被称为垃圾DNA。垃圾DNA由垃圾DNA组成，即，基因组中选择不起作用的部分，以及垃圾DNA，即，这些序列降低了生物体的适应性，但存在于基因组中，因为净化选择既不是万能的，也不是瞬间的。在本章中，我（1）从进化的角度回顾了基因组功能和无功能的概念，（2）提出了基因组功能的精确命名法，（3）讨论了人类基因组中存在大量垃圾DNA的证据，（4）讨论了产生垃圾DNA的突变机制，（5）阐明维持垃圾DNA的必要进化条件，（6）概述估计基因组内功能部分的各种方法，（7）提出对我们基因组功能部分的最新估计。
2016-01-22 q-bio.GN
Characterizing large scale base composition structures of genomes
核苷酸分子（腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶）沿着DNA序列的间歇性密度波动在最初提出用于研究充分发展的湍流的分级结构（HS）模型的框架中进行了研究[She和Leque，Phys. Rev. Lett. 72}，336（1994）]。大尺度（10^3 < \ell < 10^5 bp）碱基密度波动显示满足HS相似性。HS参数$β$的推导值来自大量的基因组数据（包括细菌、细菌、人类染色体和病毒），表征不同的生物学特性，例如链对称性、系统发育关系和水平基因转移。HS分析为基因组的异质性、序列复杂性和大尺度结构提供了一个有用的定量描述。
2004-09-28 q-bio.GN q-bio.PE
Genome analysis and pleiotropy assessment using causal networks with loss of function mutation and metabolomics
背景资料：许多全基因组关联研究已经发现了与性状相关的基因组区域，但了解关联的功能原因往往仍然难以捉摸。利用系统方法和集中在中间分子表型可能会促进生物学的理解。结果如下：来自社区动脉粥样硬化风险研究的非洲裔美国人和欧洲裔美国人两个群体的外显子组测序的可用性使我们能够研究注释的功能丧失（LoF）突变对122种血清代谢物的影响。为了评估这些发现，我们分别为每个人群建立了代谢组学因果网络，并利用结构方程模型。然后，我们用一组独立样本验证了我们的发现。通过使用基于遗传变异的孟德尔随机化概念的方法，我们发现一些受影响的代谢物是疾病因果途径中的风险预测因子。例如，基因KIAA 1755中的LoF突变被鉴定为升高二十碳五烯酸的水平（p值=5E-14），二十碳五烯酸是临床上鉴定为增加原发性高血压的必需脂肪酸。我们发现，该基因是在途径甘油三酯，甘油三酯和原发性高血压的代谢紊乱和心脏病发作的危险因素。我们还鉴定了具有功能丧失突变的基因CLDN 17对来自氨基酸和脂质途径的代谢物具有多效性作用。结论：使用系统生物学方法分析代谢组学和遗传数据，我们整合了几个生物学过程，这导致了可能在功能上将遗传变异与复杂疾病联系起来的发现。
2019-04-29 q-bio.GN stat.AP stat.ME
Genetic composition of an exponentially growing cell population
我们研究了一个简单的DNA进化模型在不断增长的细胞群体。每个细胞都含有一个在细胞分裂时随机突变的核苷酸序列。细胞按照分支过程分裂。根据细菌和癌细胞群体中的典型参数值，我们将突变率取为零，并将最终细胞数取为无穷大。我们证明，几乎每一个网站（进入的核苷酸序列）是突变的，只有有限数量的细胞，这些数字是独立的网站。然而，对于在群体的阳性部分中突变的罕见位点，独立性被打破。该模型是免费的流行，但有争议的无限网站的假设。违反无限站点假设是普遍的，而它们对突变频率的影响是可以忽略不计的人口分数的规模。一些结果被概括为允许细胞死亡，选择和位点特异性突变率。为了说明，我们估计突变率在肺腺癌。
2020-06-04 math.PR q-bio.GN q-bio.PE
Unlocking the Regulatory Genome by ARGUS: An Evidence-Constrained Agentic Framework for Interpreting Single Nucleotide Variants
Stony Brook University（石溪大学）；Renaissance School of Medicine at Stony Brook University（石溪大学雷内桑斯医学院）
本文提出ARGUS框架，将确定性生物学计算与LLM推理分离，针对疾病相关非编码区单核苷酸变异，通过多数据库证据分析，为不同转录因子生成差异化研究轨迹，解决大语言模型解释变异时的幻觉问题。
2026-10-09 cs.AI cs.LG q-bio.GN
Estimators for Substitution Rates in Genomes from Read Data
Indian Institute of Science, Bengaluru（班加罗尔印度科学学院）
本文提出了一种基于噪声测序读数据估计基因组替代率的方法，通过理论分析和模拟验证了多种估计器的性能。
2026-01-12 cs.IT math.IT q-bio.GN
A Model-Based Analysis of GC-Biased Gene Conversion in the Human and Chimpanzee Genomes
GC偏性基因转换（gBGC）是一种重组相关的过程，有利于G/C等位基因的固定超过A/T等位基因。在哺乳动物中，gBGC被假设为有助于GC含量的变化、快速进化的序列和有害突变的固定，但其流行率和一般功能后果仍然知之甚少。gBGC很难纳入分子进化模型中，迄今为止主要使用来自基因组比较的汇总统计进行研究。在这里，我们引入了一个新的概率模型，捕捉自然选择和gBGC对核苷酸取代模式的联合影响，同时允许在这些影响中沿基因组的相关性。我们在一个名为phastBias的计算机程序中实现了我们的模型，该程序可以在模拟的序列比对中准确地检测gBGC片段~1或更长。当应用于真正的灵长类基因组序列时，phastBias预测gBGC片段覆盖了大约0.3%的人类和黑猩猩基因组，占人类-黑猩猩核苷酸差异的1.2%。这些道落在集群，特别是在亚端粒区;他们是重组热点和快速发展的序列丰富，他们显示了一个持续的固定偏好G和C等位基因。我们还发现一些证据表明，它们有助于有害等位基因的固定，包括疾病相关多态性的富集。这些大片提供了一个独特的窗口，沿着人类和黑猩猩谱系的历史重组过程，他们提供了额外的证据，长期保护的兆碱基规模的重组率伴随着快速营业额的热点。总之，这些发现为gBGC的进化、功能和疾病意义提供了新的线索。phastBias程序和我们预测的片段是免费提供的。
2013-03-09 q-bio.GN q-bio.PE
The unmasking of Mitochondrial Adam and Structural Variants larger than point mutations as stronger candidates for traits, disease phenotype and sex determination
背景：基因组中的结构变异（SV）可以与疾病或特征表型相关。变异有多种类型，这是一个挑战，不仅要准确确定变异，还要进行下游统计和分析程序。方法：结构变异，SV，大小为1碱基对到1000碱基对，其精确的断点和单核苷酸多态性，SNPs，被确定为一个家庭的成员。使用配对末端DNA序列，使用ABySS和SOAPdenovo组装工具的最佳度量组装基因组。结果如下：一个有趣的发现是，线粒体DNA可能有父系遗传泄漏，或者突变可能来自母系遗传。还发现线粒体DNA比SNP更不容易发生SV重排，这为确定种族和物种之间的祖先和分歧提出了更好的标准。个体的性别决定被发现使用SV的核苷酸碱基对Y染色体的调用来强烈证实，比SNP更强烈地确定。我们注意到，当与参考序列相比时，通常SV核苷酸的总和与个体的SNP的总和相比存在更大的方差-并且因此标准偏差，并且因此SV用作表征个体的给定性状或表型或确定性别的更强手段。HLA基因座中的SV和SNP也将用作用于确定患者的器官移植成功和先天疾病易感性的医学转化方法。
2021-02-24 cs.DC q-bio.GN q-bio.PE
Comparative analysis of the nucleotide composition biases in exons and introns of human genes
分析了人类基因的核苷酸组成，特别强调与转录相关的链不对称性。这种不对称性可能与两个主要因素的不同突变率有关。第一个是转录偶联修复，第二个是与优化翻译效率相关的选择压力。前一个因子影响基因的编码区和非编码区，而后一个因子仅适用于编码区。在编码（外显子）和非编码（内含子，UTR，上游和下游）区域的人类基因的密码子的第三个位置计算的组成不对称性进行了比较。它示出的酮偏斜（过量的G和T核苷酸的频率超过同一条链中的A和C核苷酸的频率）是最明显的内含子区域，不太明显的编码区，并在非转录区域具有接近零的值。酮偏斜与生殖系细胞中内含子和外显子的基因表达水平相关。我们建议使用我们的分析结果来估计不同的进化因素的转录相关的组成偏差的贡献。
2010-11-09 q-bio.GN q-bio.QM
Genotyping coronavirus SARS-CoV-2: methods and implications
新型严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）是一种新型全球传染性COVID-19冠状病毒病，自2019年12月下旬在中国被发现以来，对全球公共卫生和经济构成严重威胁。这种病毒经历了多种进化途径。为了了解SARS-CoV-2的进化和传播，病毒分离株的基因分型非常重要。我们提出了一种准确的方法，有效地基因分型SARS冠状病毒-2使用完整的基因组。该方法采用基因组分离株与SARS-CoV-2参考基因组的多重序列比对。然后通过Jaccard距离测量SNP基因型以追踪病毒分离株的关系。对全球SARS-CoV-2分离株的基因分型分析表明，特定的多重突变是当前流行期间的主要突变类型。我们的方法是一个有前途的工具，用于监测和跟踪病原性病毒在其逐渐和局部遗传变异的流行。基因分型分析表明，编码S蛋白和RNA聚合酶，RNA引物酶和核蛋白的基因，经历频繁的突变。这些突变对于疾病控制中的疫苗开发至关重要。
2020-03-24 q-bio.GN stat.AP
Predicting loss-of-function impact of genetic mutations: a machine learning approach
Evergreen Valley College（埃弗格林谷学院）；Massachusetts Institute of Technology（麻省理工学院）；Gilead Sciences（吉利德科学公司）
本文旨在利用机器学习模型基于遗传突变属性预测LoFtool得分，通过f回归结合KNN、SVM、RANSAC、决策树、随机森林和XGBoost等算法构建模型，实验中多个模型测试集r方值达到0.97，有效预测基因对功能丧失突变的耐受性。
2024-01-26 cs.LG q-bio.GN stat.AP
A New Biophysical Metric for Interrogating the Information Content in Human Genome Sequence Variation: Proof of Concept
各种研究表明单核苷酸多态性（SNP）与常见疾病之间存在关联。我们推测，编码在SNP单块变异的结构中的信息照亮了参与调节宿主对环境的适应的分子途径和细胞机制。我们开发并利用了归一化信息含量（NIC），一种新的基于SNP单块变异的度量。我们发现，所有统计学上信息含量较低的SNP单倍块都含有推定的转录因子结合位点和microRNA基序。我们能够通过分析与SNP单块变异相关的生化模式，将常见变异的生物物理学和数学测量转化为对生命科学的更深入理解。我们提出，这种新的度量，NIC，可能是有用的解码在人类基因组中的常见变异的功能意义，并在分析参与宿主适应环境病原体的分子途径的调节。
2011-08-15 physics.bio-ph q-bio.GN
Discovering functional DNA elements using population genomic information: A proof of concept using human mtDNA
在人类基因组中识别出完整的功能元件对包括医学、分子生物学和进化在内的多个生物学研究领域来说将是一笔意外之财。当寻找疾病或适应性表型的遗传基础时，对功能的完整了解将有助于对基因座进行优先排序。由于破坏功能的突变不受自然选择的青睐，纯化选择在功能元件中留下了可检测的信号;因此，通过使用远亲物种的基因组比较，这种信号已经被利用。然而，基因组的功能互补随着时间的推移和血统之间的广泛变化，因此，目前的纯化选择行为的证据是必不可少的。由于通过自然选择去除有害突变也会减少功能基因座内的种内遗传多样性〈动〉<动>，因此密集的群体遗传数据有可能揭示目前具有功能的基因组元件。在这里，我们使用16，411个人类线粒体基因组来评估这种方法的潜力。我们发现，在这个数据集中的多态性的高密度精确地描绘区域经历净化选择。此外，我们发现，在一个网站上的分离等位基因的数量是强烈相关的，其跨物种的分歧后，占已知的人类mtDNA突变的偏见。这两个指标在许多位点上以非常精细的尺度相互跟踪-这种相关性纯粹是自然选择的结果。我们的研究结果表明，遗传变异有可能准确地揭示基因组中哪些核苷酸目前正在执行重要功能，并且在突变时可能具有有害的适应性效应。随着更完整的基因组被测序，在人类核基因组中也可能实现类似的揭示纯化选择的能力。
2014-02-07 q-bio.GN q-bio.PE
The hemagglutinin mutation E391K of pandemic 2009 influenza revisited
基于小到中等大小的序列数据集的系统发育分析导致高估流感血凝素（HA）的突变率至少一个数量级。两个主要的潜在原因是：不完整的谱系排序，以及在分析的序列中可能缺少一些关键的缺失祖先。此外，在邻居连接树重建过程中，每个突变都被认为是同等重要的，无论其性质如何。在这里，我们已经实施了一种启发式方法，优化站点依赖性因素加权不同的第一，第二和第三密码子位置突变，允许摆脱不正确的归属子分支。对于所有突变以及非等同氨基酸突变，对在大组独特的3243 HA序列的部分解缠树上观察到的所有突变的频率分布以及所有核苷酸位置进行最小二乘回归分析：在这两种情况下，均显示出几乎平坦的梯度，朝向3 '端位置具有非常轻微的向下斜率。每年每个序列的平均突变率为3.83*10^-4（所有突变）和9.64*10^-5（非等效突变）。
2013-11-08 q-bio.GN q-bio.PE
SMaSH: A Benchmarking Toolkit for Human Genome Variant Calling
动机：计算方法对于从原始测序数据中提取可操作的信息至关重要，从而实现下一代测序技术的承诺。不幸的是，开发用于从人类测序数据中调用变体的计算工具在许多预测上不一致，并且目前评估准确性和计算性能的方法是临时的和不完整的。就基准变异检测方法达成一致将刺激基因组处理工具的开发，并促进研究人员之间的交流。结果：我们提出了SMaSH，用于评估人类基因组变异检测算法的基准方法。我们生成合成数据集，组织和解释广泛的现有基准测试数据的真实基因组，并提出了一套准确性和计算性能指标评估变异检测方法对这个基准测试数据。此外，我们说明了实用的SMaSH评估一些领先的单核苷酸多态性（SNP），插入缺失和结构变异检测算法的性能。可用性：我们提供免费和开放的在线访问SMaSH工具包，以及详细的文档，在smash.cs.berkeley.edu。
2014-01-05 q-bio.GN q-bio.QM
The role of APOBEC3-induced mutations in the differential evolution of monkeypox virus
UCLA（加州大学洛杉矶分校）
研究通过改进的GTR模型分析发现，猴痘病毒新采样基因组中的SNPs可能由APOBEC3编辑引起，而非遗传漂变。
2023-08-07 cond-mat.stat-mech q-bio.GN q-bio.PE
Structural analysis of SARS-CoV-2 and prediction of the human interactome
病毒基因组的特定元件调节宿主细胞内的相互作用。在这里，我们计算了超过2500种冠状病毒的二级结构含量，并计算了超过100000种人类蛋白质与严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的相互作用。我们发现3和5 ′末端是病毒基因组中最具结构性的元件，5 ′末端具有与人类蛋白质结合的最强倾向。包含核苷酸23000-24000的结构域在序列和结构水平上都是高度保守的，而上游区域变化显著。这两个序列编码病毒蛋白Spike S的一个结构域，该结构域与人受体血管紧张素转换酶2（ACE 2）相互作用，并具有结合唾液酸的潜力。我们的预测表明，在5个引物末端的前1000个核苷酸可以与参与病毒RNA加工的蛋白质相互作用，例如双链RNA特异性编辑酶和ATP依赖性RNA解旋酶，以及其他高置信度的候选伙伴。这些相互作用，以前报道也涉及艾滋病毒，揭示了宿主病毒相互作用的重要信息。由SARS-CoV-2基因组募集的转录和转录后元件的列表提供了与人类细胞中基因表达变化相关的生物学途径的线索。
2020-04-29 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.MN
Revisiting the Neutral Dynamics Derived Limiting Guanine-Cytosine Content Using the Human De Novo Point Mutation Data
我们重新讨论中性进化下人类基因组鸟嘌呤-胞嘧啶含量的话题。对于本研究，使用人体内的从头突变数据来估计突变率，而不是使用相关物种之间的碱基置换数据。然后，我们定义了一种新的突变偏倚测量方法，将从头突变计数与背景鸟嘌呤-胞嘧啶含量本身分开，使不同数据集之间的比较更容易。我们通过将涉及CpG的突变事件分离为独立变量，推导出一个新的计算极限鸟嘌呤-胞嘧啶含量的公式。当考虑CpG参与的突变时，使用该公式，鸟嘌呤-胞嘧啶含量在中性动力学的极限下下降得不那么严重。我们提供的证据，在一定的假设下，isochore-like结构可能仍然是一个限制配置的中性突变动力学。
2020-08-04 q-bio.GN q-bio.PE
