Self-Templated Nucleation in Peptide and Protein aggregation
肽和蛋白质表现出组装成高度有序的纤维状聚集体的共同趋势，其形成以成核依赖的方式进行，通常在形成无序的低聚组装体之前。这一过程受到了广泛关注，因为无序的寡聚体聚集体与神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病有关。在这里，我们描述了一个自模板成核机制，确定之间的过渡的多肽链的初始缩合成无序的组件和它们重新排序成纤维状结构。我们目前的结果表明，在分子水平上，这种转变是由于多肽链重新排序的低聚物成纤维状组件，其表面作为模板，稳定无序的组件内的能力。
2009-01-13 q-bio.BM
In silico evidence that protein unfolding is as a precursor of the protein aggregation
我们提出了一个计算研究蛋白质的折叠和聚集在水环境中，作为其浓度的函数。我们展示了单个蛋白质种类的浓度的增加如何在不发生聚集的情况下诱导天然构象的部分展开。蛋白质浓度的进一步增加导致折叠结构的完全丧失并诱导蛋白质聚集体的形成。我们讨论了蛋白质水化壳层中的水波动及其在蛋白质-蛋白质相互作用中的相关性。
2019-06-12 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Thermodynamics of aggregation of two proteins
通过考虑HP晶格蛋白质模型中自由能景观的有限尺寸效应，我们以一种精确的方式研究了两种蛋白质的聚集机制。数值计算采用多重自重叠-叠加蒙特卡罗方法。我们发现，当系统足够小时，二聚体可以自发地形成一个化学稳定的状态。这意味着蛋白质在细胞内聚集的可能性是当它们被限制在一个小的区域内时，例如，被其他大分子包围，我们还发现，在无限系统中，二聚体表现出不稳定状态和亚稳态之间的转变。
2006-04-11 cond-mat.soft q-bio.BM
Influence of Hydrodynamic Interactions on Mechanical Unfolding of Proteins
我们将流体动力学的相互作用在一个基于结构的模型的泛素和证明，流体动力学耦合可以降低峰值力时，拉伸蛋白质在恒定的速度，特别是在较大的速度。流体动力学的相互作用也被证明有利于在恒定的力展开和抑制拉伸的流体流动。
2007-06-08 q-bio.BM
Dependence of protein mechanical unfolding pathways on pulling speeds
利用C $_α$ -Go模型对盘状拟骨藻细丝蛋白第四结构域（DDFLN 4）的机械去折叠进行了详细研究。我们发现，这种蛋白质的展开途径取决于拉速。在低加载速率下实现了理论和实验结果之间的一致性。展开的自由能景观也使用展开力对拉动速度的依赖性来构造。
2009-12-06 q-bio.BM
The structure of N184K amyloidogenic variant of gelsolin highlights the role of the H-bond network for protein stability and aggregation properties
凝溶胶蛋白的突变导致一种罕见的构象疾病，称为AGel淀粉样变性。其中四个突变由蛋白质的第二结构域（G2）托管：D187 N/Y，G167 R和N184 K。到目前为止，后者的影响仅通过对孤立的G2的研究进行了评估。在这里，我们报告的全长凝溶胶蛋白携带的N184 K突变的特性，并比较与野生型和其他变体获得的结果。无Ca 2+构象的N184 K变体的晶体结构显示出与野生型蛋白的显著相似性。只有最小的局部重排可以观察到的突变体是有效的切断丝状肌动蛋白的野生型。然而，病理变体的热稳定性在无Ca 2+条件下受到损害。这些数据表明，N到K的取代导致G2结构域的核心中的H-键网络的局部破坏。这种连接的微妙重排不会导致显著的构象变化，但会严重影响蛋白质的稳定性。
2019-11-19 q-bio.BM
In Vivo Length Distributions as Mechanistic Fingerprints of Pathological Protein Aggregation
Yusuf Hamied Department of Chemistry, University of Cambridge（剑桥大学尤素福·哈米德化学系）；UK Dementia Research Institute at University of Cambridge（剑桥大学英国痴呆症研究所）
本文建立数学模型，利用体内聚集体长度分布的几何衰减率推断伸长与清除的平衡，从而无需纵向测量即可从人体组织揭示病理性蛋白质聚集的微观机制。
2026-09-23 q-bio.BM
Signaling activations through G-protein-coupled-receptor aggregations
真核细胞通过形成由配体（或激动剂）、G蛋白和G蛋白偶联受体（GPCR）组成的三元复合物将细胞外信号信息传递到细胞内部。以前形成的三元复合物形成理论主要假设受体的可观察状态只能采取单体的形式。在这里，我们提出了一个多元复杂的模型GPCR信号激活通过各种未观察到的聚集受体状态的矢量表示。我们的模型模拟结果表明，受体聚集过程可以管理合作的影响，在以前的理论无法访问的制度。特别是，我们展示了如何配体-受体结合的亲和力可以在很大程度上不同的各种低聚物形成在低浓度范围内的G-蛋白刺激。
2020-09-22 q-bio.BM q-bio.MN
Nanoparticle-Protein Interaction: Demystifying the Correlation Between Protein Corona and Aggregation Phenomena
蛋白质冠形成和纳米颗粒聚集在过去几年中已经被大量讨论，因为缺乏这两种组合效应的精细映射阻碍了靶向递送的演变和个性化纳米医学的发展。我们提出了一种多技术的方法，结合动态光和小角X射线散射技术与低温透射电子显微镜在一个给定的方式，有效地区分蛋白质冠从聚集体的形成。使用25 nm模型二氧化硅纳米颗粒与模型蛋白质或生物相关蛋白质组（如胎牛血清和人血浆）在低和高离子强度的缓冲液中孵育以精确调节颗粒与蛋白质的相互作用来测试该方法。在这项工作中，我们能够区分蛋白质冠，小聚集体的形成，和大量的聚集，以及可靠和直接获得的分形信息的聚集体。这里提出的策略可以扩展到其他颗粒-蛋白质混合物，并且可以用作进行生物学测试的样品的质量控制平台。
2022-05-07 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
A novel hotspot of gelsolin instability and aggregation propensity triggers a new mechanism of amyloidosis
多结构域蛋白凝溶胶蛋白（GSN）由六个同源模块组成，依次命名为G1至G6。这种蛋白质中的单点取代是AGel淀粉样变性的原因，AGel淀粉样变性是一种以进行性角膜格子状营养不良、皮肤松弛和多发性神经病为特征的遗传性疾病。几种不同的淀粉样蛋白GSN的变体已被确定多年来，但只有最常见的D187 N/Y突变体，在G2，已被彻底的特点，和潜在的功能机制之间的联系，突变，改变蛋白质结构，异常弗林蛋白酶切割和聚集潜力的敏感性解决。关于最近发现的位于G4和G5之间界面的突变A551 P，E553 K和M517 R知之甚少，其聚集过程可能遵循替代途径。我们表明，这三个取代损害温度和压力的稳定性GSN，但不增加其敏感性弗林蛋白酶裂解，第一个事件的典型聚集途径。变体的特征还在于以未蛋白水解形式聚集的更高倾向，并且在C.基于elegans的测定。结构研究指出G4和G5之间的界面不稳定，由于三种不同的结构决定因素：β-链断裂，空间位阻和/或电荷排斥，所有这些都意味着域间接触的损害。所有可用的证据表明，蛋白质的全球架构的重排触发了弗林蛋白酶的蛋白质的非依赖性聚集，支持凝溶胶蛋白淀粉样变性发病机制的非经典途径的存在。
2021-09-15 q-bio.BM
Protein aggregation in Huntington's disease
本文探讨亨廷顿病中扩展多聚谷氨酰胺引发的蛋白质聚集机制，比较氢键与共价键两种稳定方式，并强调阐明患者脑内聚集体键的性质对制定治疗策略至关重要。
2025-11-06 q-bio.BM q-bio.NC
Mechanical Strength of 17 134 Model Proteins and Cysteine Slipknots
一个新的理论调查的蛋白质的阻力恒速拉伸进行了一组17 134蛋白质所描述的结构为基础的模型。所选择的蛋白质在其结构测定中没有缺口，并且由不超过250个氨基酸组成。我们以前的研究已经处理了7510个不超过150个氨基酸的蛋白质。蛋白质根据抵抗力的强度进行排序。大多数预测的高强度蛋白质尚未进行实验研究。确定了可能产生较大作用力的结构和褶皱。新型强力钳被发现。它们涉及二硫键，特别是半胱氨酸滑结。通过将特征力的理论数据与相应的实验值相比较，并结合将理论数据外推到实验牵拉速度，来估计模型的有效能量参数。这些研究为未来的单分子操作实验提供了指导，并应导致蛋白质的应用选择。一类新的蛋白质，涉及半胱氨酸滑结，被确定为一个，预计将导致已知的最强的力钳。这类是通过分子动力学模拟的特点。
2009-11-02 q-bio.BM
Reaction rate theory for supramolecular kinetics: application to protein aggregation
探索软物质和生物物质中超分子过程的反应机制，如蛋白质聚集，具有内在的挑战性。这些过程是多个分子机制同时作用的结果，每个机制都与大量弱键的重排有关，从而导致具有许多动力学障碍的复杂自由能景观。不同温度下超分子过程的反应速率测量可以为潜在的分子机制及其热力学性质提供前所未有的见解。然而，为了能够解释这样的测量的基本微观机制方面，一个关键的挑战是建立复杂的自由能景观的性质探测的反应速率。在这里，我们提出了一个反应速率理论的超分子动力学的基础上Kramers速率理论的扩散反应在多个动力学障碍，并将结果应用到蛋白质聚集。使用这个框架和蒙特卡罗模拟，我们表明，蛋白质聚集的反应速率的Arabidius-Eyring型和相关的活化能探测只有一个相关的障碍沿各自的自由能景观。我们应用这一进展来解释，无论是在实验中，在粗粒度的计算机模拟，淀粉样蛋白聚集动力学的基本分子机制和相关的热力学签名方面的反应速率测量。我们的研究结果建立了一个通用的平台，探索机制和能量的超分子现象在软物质和生物物质的化学动力学的框架。
2018-03-13 physics.bio-ph q-bio.BM
A native chemical chaperone in the human eye lens
白内障是最常见的蛋白质聚集疾病之一，并且仍然是全球范围内视力丧失的最大原因。人类晶状体在其核心区域缺乏任何细胞或细胞成分的周转;因此，它进化出了一生抵抗蛋白质聚集的显着机制。我们现在报告说，这样的机制之一，依赖于一个异常丰富的代谢产物，肌醇，抑制光散射聚集的晶状体蛋白。我们定量聚集抑制体外比浊法，其特征在于宏观和微观机制的肌醇行动，使用负染电子显微镜，差示扫描荧光光谱法，和热扫描拉曼光谱仪。鉴于最近的代谢组学证据表明，与年龄匹配的对照组相比，它在人类白内障晶状体中急剧耗尽，我们建议保持或恢复晶状体中肌醇的健康水平可能是一种简单，安全和广泛可用的策略，以减少全球白内障的负担。
2020-12-17 q-bio.BM
Self-assembly of protein amyloid: a competition between amorphous and ordered aggregation
蛋白质以淀粉样纤维的形式聚集具有重要的生物学和技术意义。虽然自组装过程是非常有效的，聚集体不是在纤维状的形式也会发生，它是重要的，包括这些无序的物种时，讨论系统的热力学平衡行为。在这里，我们开始这样一个任务，通过考虑的混合物的单体蛋白质和相应的聚集体的无序形式（胶束）和纤维状的形式（淀粉样蛋白原纤维）。从这些物种各自的结合自由能的模型，我们计算它们的浓度在热平衡。然后，我们讨论如何纳入无序结构进一步了解经验观察到的各种淀粉样蛋白促进因子，和原纤化的动力学。
2009-08-12 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Unbinding and unfolding of adhesion protein complexes through stretching: Interplay between shear and tensile mechanical clamps
使用粗粒度的分子动力学模拟，我们分析机械诱导的解离和展开的蛋白质复合物CD 48 - 2B 4。这种异源二聚体是免疫系统不可或缺的组成部分：2B 4是自然杀伤细胞上的受体，而CD 48在各种免疫细胞的表面上表达。到目前为止，它的机械稳定性还没有进行评估，无论是实验还是理论。我们发现，解离过程强烈依赖于方向的拉动，并可能发生在几个途径。有趣的是，CD 48 - 2B 4界面可以分为三个不同的补丁，在抵抗拉力时作为单元。在实验可达到的牵拉速度下，特征机械稳定性力在100和200 pN之间的范围内，取决于牵拉方向。这些特征力不需要与复合物分离行为中所涉及的张力相关，因为先前涉及单个蛋白质内的剪切解开可能产生更高的力峰。
2015-02-25 q-bio.BM
Some topics in the kinetics of protein aggregation
初步结果提出了在三个不同的蛋白质聚集模型的相分离动力学。第一个是通过初始形成胰岛素的分形簇形成胰岛素的球形微晶的模型。我们对该模型的布朗动力学研究的结果与最近的实验研究（Biophys. Jour. 89（2005）3424-3433）从胰岛素的水性混合物形成微晶。第二项工作涉及从纤维形成亚稳态镰状血红蛋白束的理论，基于最近的束形成的一般理论（Phy。Rev. Lett. 99（2007）098101）。我们还讨论了这些纤维的微观形成模型。最后，我们讨论了蛋白质结晶的六补丁模型的团簇形成的动力学的初步结果。
2010-05-07 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Inhibiting amyloid-like aggregation through bio-conjugation of proteins with polymer surfactant
防止蛋白质聚集并因此稳定蛋白质具有很大的生物学和生物技术意义。在这里，我们表明，抑制淀粉样聚集体是可能的化学计量共轭聚合物表面活性剂和牛血清白蛋白（BSA）选择作为模型蛋白。我们使用硫磺素-T的荧光光谱，动态光散射和FTIR光谱的聚合物表面活性剂改性和未改性（本地）BSA溶液中的聚集行为相结合的调查。BSA-聚合物表面活性剂缀合物在聚集条件下稳定长达5天，而天然BSA形成淀粉样蛋白纤维状结构。此外，使用热处理的100至200 μM天然BSA聚集体进行的基于DLS的微观流变学研究提供了在非常大的频率范围内（达到MHz）的平衡弹性和粘性模量的理解，这是使用本体流变学无法达到的。我们的研究结果表明，经过6天的聚集条件，弹性模量显示值在1.2至3.6帕之间，对应于105纳米的缠结长度（λ）。有趣的是，在塑料Eppendorf中将200 μM天然BSA溶液在65 ℃下加热2天，得到自立膜。这些薄膜表现出强ThT-荧光强度和一个主要的\b{eta} -片层二级结构的FTIR研究，这表明，自立的微观结构导致分级自组装的淀粉样蛋白原纤维。
2020-05-27 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Role of water in Protein Aggregation and Amyloid Polymorphism
多种神经退行性疾病与淀粉样斑块的形成有关。我们对这一过程的不完全理解强调了破译蛋白质聚集原理的必要性。大多数实验和模拟研究主要从蛋白质的角度进行解释：溶剂的作用相对被忽视。在这个帐户中，我们提供了一个视角如何与水的相互作用影响折叠景观的$β$单体，一个$β_{16-22}$寡聚体的形成，并在Sup35肽原丝的形成。模拟结果表明，形成类似于原纤维中结构的易聚集结构（N $^*$）需要克服高的去溶剂化障碍。在极性Sup35肽片段中的原丝形成的机制说明水显著地减慢自组装。释放被困在孔隙中的水作为水线，产生具有干燥界面的原丝。类似地，将溶剂化单体添加到预形成的原纤维的主要驱动力之一是释放的水的熵增益。我们的结论是，假设蛋白质结晶的两步模型也必须保持从N $^*$开始的高级淀粉样结构的形成。具有不同水含量的多个N $^*$结构导致许多不同的载水多晶型结构。在主要疏水序列中，水加速原纤维形成。相比之下，水稳定的亚稳中间体显着减缓原纤维的生长速率在亲水序列。
2011-07-25 cond-mat.soft q-bio.BM
Statistical mechanical properties of sequence space determine the efficiency of the various algorithms to predict interaction energies and native contacts from protein coevolution
研究进化相关性的同源序列比对的逆Potts模型已被证明是有用的，以获得残基-残基接触能和预测蛋白质中的接触。结果的质量在很大程度上取决于几个选择的详细模型和所使用的算法。我们以一种非常可控的方式构建了具有与真实蛋白质相似的统计特性的合成比对，并使用它们来评估不同反演算法及其变体的性能。现实的合成路线显示无序系统的低温阶段的典型功能，影响反演算法的功能。我们表明，玻尔兹曼-学习算法是计算上可行的，并在预测本地接触的能量表现良好。然而，所有算法都同样会出现误报，这使得使用不同算法的本地联系人的预测质量在很大程度上取决于系统。
2019-02-04 q-bio.BM
Membrane-protein interactions hold the key to understanding amyloid formation
从这个角度来看，我们描述了膜在调节淀粉样前体蛋白的结构以产生参与阿尔茨海默病的肽中所起的关键作用。一些关键的概念，包括蛋白质聚集的激发态的单体在启动蛋白质聚集的潜在作用进行了说明。
2014-07-07 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Protein mechanical unfolding: importance of non-native interactions
采用全原子分子动力学方法，在GRMOS 96力场43 a1和简单点电荷显式水溶剂中，研究了盘状毛盘藻丝蛋白第四结构域（DDFLN 4）的机械去折叠.我们的研究揭示了一个重要的作用，非本地相互作用的展开过程。也就是说，在力-延伸曲线中以端到端延伸22 nm为中心的峰的存在与非天然氢键的断裂有关。在实验中观察到了这样的峰值，但在Go模型中没有观察到，在Go模型中，非原生交互被忽略了。我们预测，不仅使用GROMOS 96力场43 a1，而且使用Amber 94和OPLS力场，在2nm处出现另外的峰。这一结果将激发对DDFLN 4弹性性能的进一步实验研究。
2009-12-06 q-bio.BM
Direction dependent mechanical unfolding and Green Fluorescent Protein as a force sensor
利用类伊辛蛋白质模型研究了绿色荧光蛋白沿不同方向的机械展开。当蛋白质从其末端被拉出时，我们恢复了实验中观察到的主要和次要的解折叠途径。通过改变拉力的方向，我们可以找到正确的大小顺序和展开力的排列顺序。利用平衡时展开力的方向依赖性，我们提出了一种力传感器，其发光取决于所施加的力。
2011-07-21 cond-mat.soft q-bio.BM
Protein accumulation in the endoplasmic reticulum as a non-equilibrium phase transition
几种神经系统疾病与异常蛋白质的聚集有关，通常定位于细胞内细胞器如内质网。在这里，我们研究蛋白质聚集动力学的平均场反应和三维蒙特卡罗模拟的线性聚合物的扩散限制聚集在一个有限的空间，代表内质网。通过调整蛋白质的生产和降解速率，我们表明，该系统经历了一个非平衡相变，从生理阶段很少或没有聚合物积累的病理阶段，其特征在于持久的聚合。因此，在患者的一生中积累的外部因素的组合可以轻微地改变相变控制参数，使平衡从长时间的无延迟滞后期向加速的病理发展倾斜。该模型可成功用于解释淀粉样蛋白- \b{eta}从中枢神经系统清除的实验数据。
2014-04-15 q-bio.BM q-bio.NC
Role of Resultant Dipole Moment in Mechanical Dissociation of Biological Complexes
蛋白质-肽相互作用在许多细胞过程中起着重要作用，其结构表征是当前实验和理论研究的主要焦点。20年前，有人提出采用受控分子动力学来评估蛋白质-肽相互作用的强度。使用导向分子动力学模拟背后的想法是，机械稳定性可以用作计算上要求很高的结合亲和力估计的有希望和有效的替代方案。然而，机械稳定性定义为力-延伸曲线的峰值，取决于牵拉方向的选择。在这里，我们提出了一个不寻常的选择的方向上的合力偶极矩矢量，这还没有在模拟中探索到目前为止。采用显式溶剂全原子分子动力学模拟方法，利用操纵分子动力学技术研究了蛋白质-肽体系沿两种不同矢量运动时的机械阻力。与常用的沿着质心矢量的肽解结合相比，沿着合成偶极矩矢量的新的拉动方向导致更强的力。我们的研究结果表明，合成偶极矩是影响蛋白质-肽复合物的机械稳定性的因素之一。
2018-08-10 q-bio.BM
ForceGen: End-to-end de novo protein generation based on nonlinear mechanical unfolding responses using a protein language diffusion model
Massachusetts Institute of Technology（麻省理工学院）；Tufts University（塔夫茨大学）
本研究提出ForceGen生成模型，结合预训练蛋白质语言模型与扩散机制，基于非线性力学解折叠响应从头设计蛋白质，经全原子模拟验证可满足目标力学性能，为力学生物学蛋白质材料发现提供新路径。
2023-12-16 cond-mat.mes-hall cond-mat.mtrl-sci cs.CL
Downhill versus two-state protein folding in a statistical mechanical model
作者在一个简单的统计力学模型的框架内解决了下坡蛋白质折叠的问题，该模型允许平衡的精确解和动力学的半解析处理。专注于蛋白质1BBL，一个候选的下坡折叠行为，并将其与蛋白质PIN 1的WW结构域进行比较，这是一个大小相当的双态文件夹，作者表明，这两种分子的平衡和动力学性质都存在质的差异。然而，如果1BBL是一个真正的下坡文件夹，将预期的无障碍的情况下，观察只有在足够低的温度。
2007-09-14 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Conformational catalysis of cataract-associated aggregation by interacting intermediates in a human eye lens crystallin
自然界中大多数已知的蛋白质由多个结构域组成。结构域之间的相互作用可能导致意外的折叠和错误折叠现象。这项对人γ D-晶状体蛋白（一种眼晶状体中的双结构域蛋白）的研究揭示了这样一个惊喜：通过分子间结构域界面“窃取”的构象催化错误折叠。更稳定结构域之间的分子间界面胜过天然分子内结构域界面。天然界面的丧失反过来促进了错误折叠和随后的聚集，特别是在白内障相关的γ D-晶状体蛋白变体中。这种现象可能是白内障疾病发展的一个促成因素，白内障疾病是世界范围内导致失明的主要原因。然而，界面窃取可能发生在由两个或更多个相互作用结构域组成的许多蛋白质中。
2019-04-07 q-bio.BM q-bio.TO
Molecular jamming - the cystine slipknot mechanical clamp in all-atom simulations
最近对17134种蛋白质的调查已经确定了一类新的蛋白质，它们有望在1 nN的范围内产生拉伸诱导力峰。这种高的力峰值应该是由于迫使滑环通过胱氨酸环，即通过产生胱氨酸活结。调查已在一个简单的粗粒度模型。在这里，我们进行全原子转向分子动力学模拟15胱氨酸结蛋白，并确定其抗拉伸。在协议与以前的研究中的粗粒度结构为基础的模型，阻力的水平被发现是显着高于蛋白质中的机械钳通过剪切操作。大的拉伸力通过胱氨酸活结机械夹的形成和由此产生的空间堵塞而产生。我们阐明了这样一个钳原子的细节工作。我们还研究了五个顶级强度蛋白质的行为与剪切为基础的机械稳定性，其中没有干扰。我们表明，在原子模型中，干扰状态是通过移动一个氨基酸在一个时间和有一个选择，在选择的氨基酸，先进的第一个缓解。相比之下，粗粒度模型还允许两个氨基酸同时通过。
2011-02-16 q-bio.BM
A Finite Element framework for computation of protein normal modes and mechanical response
提出了一种基于有限元法的粗粒度计算方法，用于计算蛋白质及其超分子组装体的简正模和力学响应。受弹性网络模型的启发，蛋白质被建模为均匀的各向同性弹性固体，其体积由其排除溶剂的表面定义。离散有限元表示使用表面简化算法，便于生成任意规定的空间分辨率的模型。该程序被施加到计算正常模式的突变体的T4噬菌体溶菌酶和丝状肌动蛋白，以及后者的临界欧拉屈曲载荷时，受到轴向压缩。结果与全原子简正模分析，旋转平移块程序和实验相比毫不逊色。所提出的方法建立了一个计算框架，用于计算蛋白质的机械响应，便于将特定的原子级相互作用纳入模型，包括水电解质介导的静电效应。该程序同样适用于已知原子坐标的蛋白质，因为它是蛋白质，蛋白质复合物，和未知原子结构的超分子组装的电子密度图。
2007-04-04 q-bio.BM q-bio.QM
Cystine plug and other novel mechanisms of large mechanical stability in dimeric proteins
我们确定了三个二聚体蛋白质的机械稳定性是各向异性的，应该超过1 nN沿某些方向。它们带有不同的机械夹：基于剪切，涉及胱氨酸活结，以及由于通过胱氨酸环拖动胱氨酸塞。后两种机制本质上是拓扑机制，而胱氨酸塞机制尚未讨论，但事实证明它提供了最大的拉伸阻力。讨论了它在弹性体中的可能应用。
2012-10-31 physics.bio-ph q-bio.BM
Early events in insulin fibrillization studied by time-lapse atomic force microscopy
理解蛋白质聚集成不溶性淀粉样纤维的机制的重要性不仅依赖于其医学后果，而且依赖于其更基本的自组织特性。在适当的条件下，大量不相关的蛋白质可以形成结构相似的原纤维，这一发现表明，潜在的机制是多肽链的一般特征。在目前的工作中，我们解决的早期事件之前，淀粉样纤维形成的无锌人胰岛素在低pH值和高温下孵育的解决方案。除了是一种易于处理的蛋白质纤维化模型外，注射后胰岛素的皮下聚集是一种影响糖尿病患者的麻烦。在这里，我们表明，通过时间推移原子力显微镜（AFM），一个稳定的状态分布的蛋白质低聚物与指数尾加热后几分钟内达到。这种亚稳相持续几个小时，直到突然发生聚集成原纤维。低聚物预-原纤分布的理论解释给出了一个简单的凝聚-蒸发动力学模型，其中浓度起着关键参数的作用。由于原子力显微镜技术的高分辨率和灵敏度，观察到的长时间的潜伏期应被认为是聚集过程的一个实际特征，而不是简单地归因于仪器效率低下。这些实验事实，以及所使用的动力学模型，要求在原纤维成核过程中的热浓度波动的关键作用。
2005-02-17 q-bio.BM
An Ising-Like model for protein mechanical unfolding
通过扩展Wako-Saito-Munoz-Eaton模型研究了蛋白质的机械去折叠，该模型是一个简化的二自由度蛋白质模型，已被证明能成功地描述蛋白质折叠的动力学过程.这样一个模型被推广到包括一个外力的影响，其热力学证明是精确可解的。我们考虑两个分子，第27免疫球蛋白结构域的肌联蛋白和蛋白质PIN 1。在titin的情况下，我们确定平衡力延伸曲线和研究的框架中的动态加载和力钳协议的非平衡现象，验证理论定律，并找到阻碍展开的分子的动力学障碍的位置。PIN 1分子被用来检查的自由能景观作为一个函数的分子长度的Jarzynski等式的扩展形式的装置计算的可能性。
2007-04-11 cond-mat.soft q-bio.BM
Protein mechanical unfolding: a model with binary variables
一个简单的晶格模型，最近推出的Wako-斋藤模型的蛋白质折叠的推广，被用来研究广泛研究的分子在外力下的性质。模型蛋白质的平衡性质，连同他们的能量景观，研究的基础上的精确解的模型。之后，分子的动力学响应的力被认为是，讨论力钳和动态加载协议，并显示理论预期得到验证。的动力学参数表征的蛋白质展开进行评估，通过使用计算机模拟和同意很好地与实验结果，当这些是可用的。最后，利用扩展的Jarzynski等式，研究了用拉实验重建蛋白质自由能景观的可能性。
2007-06-19 cond-mat.soft q-bio.BM
Toward a multilevel representation of protein molecules: comparative approaches to the aggregation/folding propensity problem
Ryerson University（瑞尔森大学）；Istituto Superiore di Sanità（意大利国家高等卫生研究院）；SAPIENZA University of Rome（罗马第一大学）
本文建立在Niwa等人的基础工作之上。[34]，该工作提供了分析整个大肠杆菌（E. coli）元件的相对聚集/折叠倾向的独特可能性。大肠杆菌）蛋白质组在无细胞的标准化微环境中。该问题的困难来自于分子内和分子间相互作用的驱动力之间的叠加，并且通过单点突变从折叠表型转变为聚集表型的证据反映了这一点[10]。在这里，我们应用几个国家的最先进的分类方法来自结构模式识别领域，目的是比较不同的表示相同的蛋白质收集从Niwa等人。数据库;这样的表示包括序列和标记（接触）图丰富的化学物理属性。通过这种比较，我们也能够识别蛋白质的一些有趣的一般性质。值得注意的是，（i）我们提出了一个阈值约250个残基区分“容易折叠”从“几乎不折叠”的分子与其他独立的实验一致，和（ii）我们强调的相关性接触图光谱的折叠行为的歧视和表征的E。coli溶解度数据。本文提出的实验结果的合理性证明了蛋白质的化学物理描述和开发的成本矩阵中使用的各种歧视系统中的替代之间的统计相关关系。
2015-04-30 cs.CE cs.LG q-bio.BM
Mechanical conversion of low-affinity Integration Host Factor binding sites into high-affinity sites
尽管DNA在体内经常被弯曲，但DNA弯曲力如何调节DNA-蛋白质结合亲和力尚不清楚。在这里，我们报告了一系列的DNA弯曲力如何调节整合宿主因子（IHF）蛋白与各种DNA的结合。使用溶液荧光法和电泳迁移率变动分析法，我们测量了IHF对具有不同弯曲力和序列突变的DNA的亲和力。通过改变环形基底中双链DNA的分数或通过改变环的整体大小来调节弯曲力（1）。DNA构建体包含一对福斯特共振能量转移染料，用作亲和力测定的探针，并读出由光学力传感器测量的弯曲力（2）。小的弯曲力显著增加了结合亲和力;这种效应在超过~3 pN时饱和。令人惊讶的是，当仅弱结合IHF的DNA序列通过环化机械弯曲时，它们比线性“高亲和力”结合序列更紧密地结合IHF。这些发现表明，小的弯曲力可以极大地增强偏离蛋白质的共有结合序列的位点处的结合。由于细胞DNA易发生机械变形和缩合，因此使用短线性DNA在体外测定的结构蛋白的亲和力可能不能反映体内亲和力。
2009-04-13 q-bio.BM
Statistical-mechanical lattice models for protein-DNA binding in chromatin
蛋白质-DNA结合的统计力学晶格模型被很好地建立，作为描述用纯化的DNA和蛋白质组分在体外测量的复杂配体结合平衡的方法。最近，一个新的应用领域已经开辟了这种方法，因为它已经成为可能的实验量化基因组范围内的蛋白质占位的DNA序列。特别是，真核基因组由组蛋白组成称为染色质的核蛋白复合物已被认为是控制转录因子进入DNA序列的关键参数。必须开发新的方法来获得统计力学晶格描述染色质相关的蛋白质-DNA相互作用。在这里，我们提出了在染色质中组蛋白-DNA相互作用的晶格模型的理论框架，并研究了其他染色体蛋白和转录因子的（竞争性）DNA结合。这些结果对于基因表达调控的定量模型有许多应用。
2010-04-30 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.GN
Protein conformational dynamics and electronic structure
对蛋白质泛素的116种构象异构体进行量子力学计算（Lange等人，Science 2008，320，1471-1475）。计算结果表明，体系的生成热、偶极矩、前线轨道HOMO和LUMO能量以及HOMO-LUMO能隙都在相应的范围内波动。因此，这项研究提供了一个蛋白质的构象动力学和它的电子结构之间的联系。
2013-08-18 q-bio.BM
DNA nano-mechanics: how proteins deform the double helix
从物体的静态形状和已知的弹性性质来推断物体上的外力和扭矩是机械工程中的一个标准练习。在这里，我们将这种分析应用于与蛋白质复合的扭曲双螺旋DNA。我们从高分辨率的复杂结构中提取作用在结合DNA的每个碱基对上的局部平均力和扭矩。我们的方法依赖于已知的弹性潜力和精心选择的坐标的良好建立的刚性碱基对模型的DNA。结果在参数和构象不确定性方面具有稳健性。它们揭示了蛋白质和DNA之间相互作用的复杂纳米机械模式。碱基对力和扭矩与观察到的DNA构象非平凡和非局部相关，为DNA-蛋白质结合提供了一个新的视角，补充了结构分析。
2008-12-17 q-bio.BM
Mechanical resistance in unstructured proteins
对与神经退行性疾病相关的非结构化蛋白质进行的单分子拉伸实验测得的断裂力与稳定折叠蛋白质的断裂力相当。为了研究这种意想不到的力抵抗的结构机制，我们从模拟的游离单体的构象集合开始，对淀粉样β肽（Aβ）和α-突触核蛋白（αS）进行了拉伸模拟。对于这两种蛋白质，模拟产生一组破裂事件，与实验数据吻合得很好。通过分析每个事件中断裂前的构象，我们发现机械抗性结构具有共同的结构，与淀粉样蛋白原纤维中Aβ和αS所采用的折叠相似。研究发现，与疾病相关的Aβ北极突变会增加高度抗力结构的发生。我们的研究表明，在Aβ和αS拉伸实验中观察到的高断裂力是由可能在淀粉样蛋白形成中起关键作用的结构引起的。
2013-06-18 physics.bio-ph q-bio.BM
Stochastic Kinetic Study of Protein Aggregation and Molecular Crowding Effects of Ab40 and Ab42
β淀粉样肽的两种同种型Ab40和Ab42仅在Ab42末端的最后两个氨基酸IA上彼此不同。然而，它们在诱导阿尔茨海默病（AD）的能力上显著不同。在体外实验中测量了Ab40和Ab42的纤维生长速率曲线和分子拥挤效应。这些实验曲线，另一方面，已拟合的速率常数的基本反应步骤，使用速率方程的方法。在文献中已经报道了几组这样的速率参数。采用最近开发的随机动力学方法，在一个基于浏览器的模拟器，popsim中实现，我们研究，以揭示这些组的速率参数所隐含的动力学行为的差异。特别地，随机方法用于区分Ab40和Ab42同种型之间的动力学行为。因此，我们对这些速率参数的有用性作了一般性的评论。
2022-09-21 physics.bio-ph q-bio.BM
Mechanical Unfolding of a Simple Model Protein Goes Beyond the Reach of One-Dimensional Descriptions
我们研究了一个简单的模型蛋白质的机械展开。Langevin动力学的结果进行了分析，使用马尔可夫模型的方法，可以完全描述系统的配置空间。使用过渡路径理论，我们还提供了一个定量描述的系统所遵循的展开途径。我们的研究显示了一个复杂的动态场景。特别是，我们看到通常的一维图像：自由能与端到端距离表示，给出了对过程的误导性描述。解折叠可以发生在不同的路径和配置，似乎在一维图像中发挥核心作用，而不是解折叠动力学的中间状态。
2015-06-05 physics.bio-ph q-bio.BM
Green function of correlated genes in a minimal mechanical model of protein evolution
蛋白质的功能来自于其氨基酸的协同相互作用和重排，它们表现出大尺度的动力学模式。在蛋白质序列中也发现了长程相关性，这激发了对所观察到的遗传和动态协同性之间的物理联系的研究。我们在这里概述了一个简化的蛋白质理论，它涉及到序列的相关性的物理相互作用和机械功能的出现。我们的蛋白质被建模为一个强耦合的氨基酸网络，其相互作用和运动被捕获的机械传播，格林函数。传播子描述了基因如何决定氨基酸的连接性，从而决定力的传递。突变将局部扰动引入传播子，传播子散射力场。当一条这样的扰动带将蛋白质分成子域时，功能的出现通过拓扑转变来表现。我们发现上位性-基因突变之间的相互作用-与格林函数的非线性有关，格林函数可以解释为多个散射路径的总和。我们应用这个机械框架来模拟蛋白质进化，并观察到长程上位性，这有利于集体功能模式。
2018-05-01 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.QM
Transfer-matrix calculations of the effects of tension and torque constraints on DNA-protein interactions
活细胞中染色体DNA的组织和维持强烈依赖于DNA与大量DNA结合蛋白的相互作用。单分子研究表明，核蛋白复合物在DNA上的形成经常受到施加到DNA上的力和扭矩的限制。尽管现有的实验技术允许对单个DNA生物聚合物施加这些类型的机械约束，但由于缺乏能够有效解释复杂实验观察的系统理论方法，它们在调节DNA-蛋白质相互作用中的确切作用仍然没有完全理解。为了填补这一空白，我们已经开发了一个通用的理论框架的基础上的转移矩阵计算，可用于准确地描述力和扭矩约束下的DNA-蛋白质相互作用的行为。构建的理论方法的潜在应用表明，通过预测这些约束如何影响不同类型的建筑蛋白质的DNA结合特性。所获得的结果提供了重要的见解机械力在染色体DNA组织的潜在生理功能的建筑蛋白质，以及到DNA-蛋白质相互作用的单DNA操作研究。
2018-09-04 q-bio.BM
Protein Folding from the Perspective of Chaperone Action
预测蛋白质的三维功能结构是分子生物学中一个重要的计算里程碑。这一壮举取决于对蛋白质折叠成天然结构的机制的清晰理解。自莱文塔尔悖论以来，人们对这一机制的理解有了很大的进展。大多数早期的尝试都是在将疏水相互作用或氢键作为主导折叠力之间进行的。然而，现在似乎出现了一种共识，即氢键是一种更强的力。有趣的是，从伴侣作用的角度来看，可能会进一步揭示折叠机制的本质。因此，防止蛋白质聚集和错误折叠的机制可以帮助我们更好地理解折叠机制本身。
2019-11-27 q-bio.BM
Thermal Folding and Mechanical Unfolding Pathways of Protein Secondary Structures
通过类GO模型的分子动力学模拟研究了二级结构的机械拉伸。力-位移曲线作为牵引装置的刚度和速度的函数进行了研究。拉伸事件的连续性，如通过接触破裂的顺序所测量的，与热折叠和展开期间的事件序列进行比较。发现$α$ -螺旋和$β$ -发夹结构存在相反的交叉相关性。在两个$α$ -螺旋的串联中，两个组成螺旋几乎同时解开。同时与顺序解开的重复单元的一个简单的条件。
2001-12-11 cond-mat.soft q-bio.BM
Monte Carlo simulation of a statistical mechanical model of multiple protein sequence alignment
提出了一种巨正则Monte Carlo（MC）算法，用于研究多蛋白质序列比对的格子气模型（LGM），该算法将长程相互作用和可变长度插入相干地结合起来. MC模拟用于模型的参数优化和生产运行，以探索给定蛋白质家族周围的序列子空间。在这篇笔记中，我描述了MC算法的细节，以及MC模拟的一些初步结果与不同的温度和化学势，并比较它们与平均场近似。在序列空间中的两个状态的过渡的存在，建议为SH3域家庭，和LGM的平均场近似的不适当的证明。
2017-06-14 physics.bio-ph q-bio.BM
Mechanical Stretching of Proteins: Calmodulin and Titin
机械展开的钙调素和肌联蛋白的几个领域的研究使用一个现实的接触地图和Lennard-Jones接触相互作用的Go样模型。它表明，这个简单的模型捕捉到实验观察到的两种蛋白质之间的差异：肌联蛋白是一个弹簧，是强硬和强大的，而钙调蛋白的行为就像一个弱弹簧与无特征的力-位移曲线。这种差异与钙调素天然结构中α二级结构的优势有关。钙调蛋白的串联排列在每个结构域中同时展开，而肌联蛋白的结构域以串行方式展开。解开过程中的接触事件的顺序与接触顺序相关，即与天然状态下沿着主链进行接触的氨基酸之间的分离相关。温度被发现以一种深刻的方式影响拉伸。
2004-12-16 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Statistical Mechanical Treatments of Protein Amyloid Formation
蛋白质聚集是一个重要的研究领域，因为它与神经退行性疾病的问题，生物材料的发展，以及细胞结构如细胞骨架的生长密切相关。例如，淀粉样蛋白的自聚集是一个复杂的过程，涉及许多种类和结构水平。然而，这种复杂性可以使用统计机械工具来处理，例如自由能，配分函数和传递矩阵。在这篇文章中，我们回顾了一般的策略，研究蛋白质聚集使用统计力学方法，并表明，典型和巨正则系综可以用于这种方法。巨正则方法特别方便，因为可以同时考虑组装和分解的竞争途径。使用统计力学的另一个优点是，可以获得原纤维的所有热力学性质的数值精确解，例如形成的原纤维的量，作为初始蛋白质浓度的函数。此外，统计力学模型可用于拟合实验数据时，他们可用于比较。
2013-08-23 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Physical model of the genotype-to-phenotype map of proteins
DNA如何映射到功能蛋白质是生命物质的一个基本问题。我们介绍和研究蛋白质进化的物理模型，这表明这张地图的机械基础。许多蛋白质依赖于大规模运动来发挥功能。因此，我们将蛋白质视为学习无定形物质，它朝着这样一种机械功能进化：基因是编码构成蛋白质的氨基酸网络连接的二元序列。该基因一直进化到网络在蛋白质上形成剪切带，这使得蛋白质功能所需的长距离软模式成为可能。进化将高维序列空间降低到机械模式的低维空间，与观察到的蛋白质基因型和表型之间的降维一致。$10^6$的解决方案的空间的频谱分析显示出强烈的对应关系的剪切带周围的机械模式和序列结构的本地化。具体来说，我们的模型显示了基因突变及其相关性如何发生在氨基酸上，这些氨基酸的相互作用决定了功能模式。
2017-08-17 nlin.AO physics.bio-ph q-bio.BM
Vibrational entropy and the structural organization of proteins
在本文中，我们分析了一个大的非同源蛋白质结构系综的振动光谱的一种新的工具，我们硬币的层次网络模型（HNM）。我们的粗粒度的计划占蛋白质排列所显示的力常数的内在异质性，也包括侧链自由度。我们的分析表明，每单位残基的振动熵与二级结构的内容。此外，我们评估的振动熵的新功能，我们的计划相比，国家的最先进的网络模型的预测的个人贡献。这种分析强调了正确解释建立和稳定蛋白质支架的不同原子键的典型力强度的内在层次结构的重要性。最后，我们讨论了可能的影响，我们的研究结果的背景下，蛋白质聚集现象。
2009-02-11 q-bio.BM
Catalytic Nucleation of Amyloid Beta and Hen Egg White Fibrils, and p53 Oligomerization
标度理论产生可转移的（甚至普遍的）之间的氨基酸序列和三个标题根本不同的蛋白质的聚集函数的代数和几何关系。除了在早期的p53工作中使用的两个亲水性尺度和β链尺度之外，第二个β链热点尺度显示出对于肿瘤抑制因子p53的寡聚化产生非常准确的结果。这些代数和几何关系可以引起拓扑蛋白质-蛋白质聚集的优势，通过在膜催化表面层的相互作用。
2016-05-06 q-bio.BM q-bio.QM
A computational approach to investigate TDP-43 C-terminal fragments aggregation in Amyotrophic Lateral Sclerosis
本研究针对肌萎缩侧索硬化症中TDP-43 C端片段的聚集机制，采用分子动力学模拟和基于Zernike多项式的新方法分析分子表面互补性，提出了驱动片段聚集的可能关联模型。
2021-07-19 physics.bio-ph q-bio.BM
Pathways and kinetic barriers in mechanical unfolding and refolding of RNA and proteins
利用自组织聚合物模型，我们预测了核酶和绿色荧光蛋白的机械去折叠和重折叠途径。与实验一致，四膜虫核酶中有6到8个解折叠转变。根据加载速率，Azoarcus核酶的力斜坡展开中的裂口数在2到4之间。四膜虫核酶的P4-P6亚结构域的力淬灭重折叠通过紧凑的中间体发生。随后在螺旋P5 b-P6 a和P5 a/P5 c-P4之间形成三级接触导致天然状态。力猝灭重折叠途径同意合奏实验。在显性解折叠途径中，GFP的N-末端a螺旋首先解折叠，随后是N末端b链的破坏。还有第三个中间过程，涉及到其他三条链的分裂。与实验一致，GFP的强制猝灭复性途径是分级的，限速步骤是桶的关闭。
2006-11-16 cond-mat.soft q-bio.BM
