Energy landscape of ubiquitin modulated by periodic forces: Asymmetric protein stability and shifts in unfolding pathways
在所有生物体中，生物力支配着基本的细胞和分子过程。许多细胞力，例如在生物机器的循环构象变化中产生的那些力，具有重复的分量。然而，人们对蛋白质如何处理重复的机械应力知之甚少。为了获得对动态蛋白质力学的初步认识，我们探讨了周期性力扰动下单聚体和多聚体泛素的机械稳定性。使用粗粒度的分子动力学模拟，我们能够模拟重复力的周期约两个数量级以上的折叠泛素的弛豫时间。我们发现，即使是一个小的周期性的力量削弱了蛋白质，并改变其展开途径的频率和振幅依赖性的方式。我们的研究结果还表明，即使是一个小的蛋白质的动态响应可以是复杂的瞬时重折叠的二级结构和不对称蛋白质稳定性的本地相互作用的重要性越来越大。这些意见进行了定性和定量的解释，使用能源景观模型和讨论的光动态单分子测量和生理力量。我们相信，我们的方法和结果为更好地理解动态蛋白质生物力学和生物力产生的框架提供了第一步。
2008-09-16 q-bio.BM
Thermal unfolding of proteins
在一个简单的基于拓扑结构的动力学模型中，将蛋白质的热去折叠与折叠和机械拉伸进行了比较。我们定义了展开时间，并证明了它的低温发散性。在特征温度以下，接触在不同的时间尺度上断开，并且展开大致以与折叠相反的方式进行。在这些方案中的功能同意的实验和原子模拟的titin。
2006-01-30 q-bio.BM q-bio.QM
Protein mechanical unfolding: importance of non-native interactions
采用全原子分子动力学方法，在GRMOS 96力场43 a1和简单点电荷显式水溶剂中，研究了盘状毛盘藻丝蛋白第四结构域（DDFLN 4）的机械去折叠.我们的研究揭示了一个重要的作用，非本地相互作用的展开过程。也就是说，在力-延伸曲线中以端到端延伸22 nm为中心的峰的存在与非天然氢键的断裂有关。在实验中观察到了这样的峰值，但在Go模型中没有观察到，在Go模型中，非原生交互被忽略了。我们预测，不仅使用GROMOS 96力场43 a1，而且使用Amber 94和OPLS力场，在2nm处出现另外的峰。这一结果将激发对DDFLN 4弹性性能的进一步实验研究。
2009-12-06 q-bio.BM
Proteins in a shear flow
利用布朗动力学模拟方法研究了剪切流中单个蛋白质分子的构象动力学。一个基于结构的粗粒度模型的蛋白质。我们认为两种蛋白质，泛素和整合素，并发现在中等剪切速率下，他们展开通过一系列的亚稳态-一种模式，这是不同的平滑解开中发现的均聚物。只有在非常大的剪切速率下才会发生完全解折叠。此外，氨基酸之间的流体动力学相互作用被证明是阻碍剪切流展开。解折叠过程的特征取决于蛋白质是否被锚定，如果是，则取决于锚定点的选择。
2007-10-11 q-bio.BM
Protein Folding/Unfolding Phenomenon is originated by Synchronization/Desynchronization of Instantaneously Induced Oscillating Dipoles. A Hypothesis
蛋白质折叠是一个研究了大约50年的现象，仍然是一个未解决的问题。这个过程的主要特征是它以全或无的过程发生，因此蛋白质可以直接在折叠和未折叠状态之间跳跃。本文提出，与蛋白质折叠相关的协同现象起源于瞬时诱导偶极子的同步振荡相，这种同步振荡相引起了范德华伦敦色散相互作用。当诱导偶极子的振荡同步时，触发增强的相互作用机制，并且蛋白质进入折叠过程。这种状态在整个分子结构中的传播完成了折叠过程。如果在任何组件合作网络中引入足够强的去同步扰动，系统就会进入一种减弱的--甚至是排斥的--范德华力分散相互作用状态，这种相互作用状态会在整个结构中传播，从而引发相变，最终展开蛋白质。
2020-09-04 q-bio.BM
Unbinding and unfolding of adhesion protein complexes through stretching: Interplay between shear and tensile mechanical clamps
使用粗粒度的分子动力学模拟，我们分析机械诱导的解离和展开的蛋白质复合物CD 48 - 2B 4。这种异源二聚体是免疫系统不可或缺的组成部分：2B 4是自然杀伤细胞上的受体，而CD 48在各种免疫细胞的表面上表达。到目前为止，它的机械稳定性还没有进行评估，无论是实验还是理论。我们发现，解离过程强烈依赖于方向的拉动，并可能发生在几个途径。有趣的是，CD 48 - 2B 4界面可以分为三个不同的补丁，在抵抗拉力时作为单元。在实验可达到的牵拉速度下，特征机械稳定性力在100和200 pN之间的范围内，取决于牵拉方向。这些特征力不需要与复合物分离行为中所涉及的张力相关，因为先前涉及单个蛋白质内的剪切解开可能产生更高的力峰。
2015-02-25 q-bio.BM
Substructural cooperativity and parallel versus sequential events during protein unfolding
根据“旧观点”，蛋白质折叠沿着明确的顺序路径，而“新观点”认为蛋白质折叠作为一个高度平行的随机过程漏斗形的能量景观。我们已经分析了大量的分子动力学解折叠轨迹的蛋白质CI 2在高温下的并行和顺序过程。使用严格的统计措施，我们量化的程度上的顺序两个结构层面。展开过程是高度平行的微观结构水平上的个人接触。在一个粗糙的，宏观结构水平的接触集群，特征并行和顺序事件出现。这些特征事件可以从接触簇之间的环闭合依赖性来理解。的接触的展开时间的相关性分析揭示了高度的子结构内的接触集群的协同性。
2006-01-28 cond-mat.soft q-bio.BM
In silico evidence that protein unfolding is as a precursor of the protein aggregation
我们提出了一个计算研究蛋白质的折叠和聚集在水环境中，作为其浓度的函数。我们展示了单个蛋白质种类的浓度的增加如何在不发生聚集的情况下诱导天然构象的部分展开。蛋白质浓度的进一步增加导致折叠结构的完全丧失并诱导蛋白质聚集体的形成。我们讨论了蛋白质水化壳层中的水波动及其在蛋白质-蛋白质相互作用中的相关性。
2019-06-12 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Chetaev Instability Framework for Kinetostatic Compliance-Based Protein Unfolding
了解蛋白质去折叠的过程在各种应用中起着至关重要的作用，例如基于折叠的蛋白质引擎的设计。使用成熟的基于动静力学顺应性（KCM）的方法建模的蛋白质构象动力学和最近的非线性控制理论的方法，基于KCM的蛋白质折叠，本文制定了蛋白质去折叠作为一个不稳定的控制分析/合成问题。根据这一提法，它表明，Chetaev不稳定性框架可以用来研究基于KCM的展开动力学。特别是，一个Chetaev函数的展开动力学的光镊和一类控制Chetaev函数的影响下，合成控制输入，延长蛋白质链从它们的折叠构象的分析。基于所提出的控制Chetaev函数，从Artstein-Sontag通用公式导出展开输入，并将结果与基于光镊的展开进行比较。
2022-05-15 cs.SY eess.SY math.OC
Mechanical Unfolding of a Simple Model Protein Goes Beyond the Reach of One-Dimensional Descriptions
我们研究了一个简单的模型蛋白质的机械展开。Langevin动力学的结果进行了分析，使用马尔可夫模型的方法，可以完全描述系统的配置空间。使用过渡路径理论，我们还提供了一个定量描述的系统所遵循的展开途径。我们的研究显示了一个复杂的动态场景。特别是，我们看到通常的一维图像：自由能与端到端距离表示，给出了对过程的误导性描述。解折叠可以发生在不同的路径和配置，似乎在一维图像中发挥核心作用，而不是解折叠动力学的中间状态。
2015-06-05 physics.bio-ph q-bio.BM
An Ising-Like model for protein mechanical unfolding
通过扩展Wako-Saito-Munoz-Eaton模型研究了蛋白质的机械去折叠，该模型是一个简化的二自由度蛋白质模型，已被证明能成功地描述蛋白质折叠的动力学过程.这样一个模型被推广到包括一个外力的影响，其热力学证明是精确可解的。我们考虑两个分子，第27免疫球蛋白结构域的肌联蛋白和蛋白质PIN 1。在titin的情况下，我们确定平衡力延伸曲线和研究的框架中的动态加载和力钳协议的非平衡现象，验证理论定律，并找到阻碍展开的分子的动力学障碍的位置。PIN 1分子被用来检查的自由能景观作为一个函数的分子长度的Jarzynski等式的扩展形式的装置计算的可能性。
2007-04-11 cond-mat.soft q-bio.BM
Protein mechanical unfolding: a model with binary variables
一个简单的晶格模型，最近推出的Wako-斋藤模型的蛋白质折叠的推广，被用来研究广泛研究的分子在外力下的性质。模型蛋白质的平衡性质，连同他们的能量景观，研究的基础上的精确解的模型。之后，分子的动力学响应的力被认为是，讨论力钳和动态加载协议，并显示理论预期得到验证。的动力学参数表征的蛋白质展开进行评估，通过使用计算机模拟和同意很好地与实验结果，当这些是可用的。最后，利用扩展的Jarzynski等式，研究了用拉实验重建蛋白质自由能景观的可能性。
2007-06-19 cond-mat.soft q-bio.BM
Unfolding knots by proteasome-like systems: simulations of the behaviour of folded and neurotoxic proteins
已经提出蛋白质中的结抵抗蛋白酶体降解。大量证据表明蛋白酶体降解与神经退行性变有关。一个有趣的可能性是，确实打结构象失速这一机制导致毒性。然而，尽管已知蛋白酶体机械地展开其底物，但目前还没有实验方法来模拟这种特定的牵引几何形状。在这里，我们考虑几个动力学模型的蛋白酶体中的复杂的是由一个有效的潜在的拉力。该力旨在诱导蛋白质或多肽移位到催化室中。该力是恒定的或周期性地施加。易位蛋白质以粗粒度的方式建模。我们做比较分析的几个打结的球状蛋白和短暂打结的多聚谷氨酰胺束长度60单独和融合在亨廷顿蛋白的外显子1。亨廷顿蛋白与亨廷顿病相关，亨廷顿病是一种众所周知的遗传决定的神经退行性疾病。我们表明，存在一个结阻碍，有时甚至堵塞易位。我们证明，这样做的概率取决于蛋白质，蛋白酶体的模型，拉力的大小，和选择的拉终端。在任何情况下，净效应将是细胞中蛋白酶体降解过程的障碍。这将产生\textit{via}两种不同的毒性机制：一种通过毒性单体破坏降解，另一种通过形成毒性低聚物。我们的工作铺平了道路的机械解折叠的打结结构的蛋白酶体及其与毒性和疾病的关系的机制调查。
2016-10-13 q-bio.BM
Insights into Protein Unfolding under pH, Temperature, and Shear using Molecular Dynamics Simulations
本研究通过全原子分子动力学模拟发现，高温、酸性pH和剪切应力分别通过不同途径诱导牛血清白蛋白去折叠，提示需针对不同应激源采取差异化稳定策略。
2024-08-20 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Stretching of proteins in a uniform flow
拉伸的蛋白质的流体流进行比较，在力钳装置。的比较是在一个简单的拓扑为基础的动态模型的蛋白质中的流动的影响，使用朗之万动力学实现。我们表明，由均匀流动引起的展开显示出比力钳更丰富的行为。发现解折叠的动力学强烈依赖于氨基酸的选择，通常是锚定的末端之一。与基于原子力显微镜的实验相比，这些特征提供了潜在的更广泛的诊断工具来研究蛋白质的结构。
2006-10-25 q-bio.BM
Pathways and kinetic barriers in mechanical unfolding and refolding of RNA and proteins
利用自组织聚合物模型，我们预测了核酶和绿色荧光蛋白的机械去折叠和重折叠途径。与实验一致，四膜虫核酶中有6到8个解折叠转变。根据加载速率，Azoarcus核酶的力斜坡展开中的裂口数在2到4之间。四膜虫核酶的P4-P6亚结构域的力淬灭重折叠通过紧凑的中间体发生。随后在螺旋P5 b-P6 a和P5 a/P5 c-P4之间形成三级接触导致天然状态。力猝灭重折叠途径同意合奏实验。在显性解折叠途径中，GFP的N-末端a螺旋首先解折叠，随后是N末端b链的破坏。还有第三个中间过程，涉及到其他三条链的分裂。与实验一致，GFP的强制猝灭复性途径是分级的，限速步骤是桶的关闭。
2006-11-16 cond-mat.soft q-bio.BM
Thermal induced unfolding refolding of a nucleocapsid COVN protein
粗粒COVN蛋白质从其天然构型的展开显示出随温度升高的线性响应，随后在其回转半径中出现非单调双峰。该蛋白质符合在天然状态下的折叠片段的无规卷曲，在特定温度范围内具有增加的纤细和球状结构，其中相应结构D的有效尺寸为约1.6至2.4。单独的热搅拌不足以完全消除其节段折叠，因为即使在高温下，也发现在诸如65W、110Y、224L、374P的残留物周围存在很少的折叠。
2020-04-01 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Free energy landscape of two-state protein Acylphosphatase with large contact order revealed by force-dependent folding and unfolding dynamics
酰基磷酸酶（AcP）是一种由98个氨基酸残基组成的小分子蛋白质，催化羧基-磷酸键的水解。AcP是一种典型的双态蛋白，由于其天然结构中相对较大的接触顺序，折叠速率较慢。用原子力显微镜研究了磷酸亚铁的力学性质和去折叠行为。但在低力下的折叠和展开动力学还没有报道。在这里，使用稳定的磁镊，我们测量的力依赖性的折叠速率范围从1 pN到3 pN，和展开速率从15 pN到40 pN。所获得的展开速率在低于和高于~27 pN的力下显示出不同的力敏感性，这决定了具有两个能垒的自由能景观。我们的研究结果表明，小球状蛋白质的自由能景观一般双峰驼形状，和大的接触秩序的天然状态产生了一个高的障碍占主导地位，在低力。
2022-03-11 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Force-dependent switch in protein unfolding pathways and transition state movements
尽管已知单结构域蛋白质通过平行途径折叠和展开，但在实验中很难证明这种预期。在src SH 3结构域上的单分子牵拉实验中获得的解折叠速率$k_\mathrm{u}(f)$作为力$f$的函数，在$\log k_\mathrm{u}(f)$图上显示向上的曲率。对于其他蛋白质的解折叠速率$k_\mathrm{u}([C])$也报告了类似的观察结果。这些发现意味着这些单结构域蛋白的解折叠涉及$f$或$[C]$从低值增加到高值时通路中的转换。我们提供了一个统一的理论证明，如果$\log k_\mathrm{u}$作为一个扰动的函数（$f$或$[C]$）表现出向上的曲率，那么潜在的能量景观必须是强多维的。使用分子模拟，我们提供了一个结构基础的开关的途径和戏剧性的转变过渡态系综（TSE）在src SH 3结构域作为$f$增加。我们发现，一个单一的点突变转移向上的曲率在$\log k_\mathrm{u}(f)$到一个较低的力，从而建立了底层折叠景观的延展性。我们的理论，适用于任何扰动，影响自由能的蛋白质线性，很容易解释运动的TSE在$β$ -三明治（I27）蛋白质和单链莫奈林作为变性剂浓度是不同的。我们预测，在激光光镊实验中可访问的力范围内，I27或其突变体的去折叠途径中应该有一个开关。
2015-12-28 cond-mat.soft q-bio.BM
ForceGen: End-to-end de novo protein generation based on nonlinear mechanical unfolding responses using a protein language diffusion model
Massachusetts Institute of Technology（麻省理工学院）；Tufts University（塔夫茨大学）
本研究提出ForceGen生成模型，结合预训练蛋白质语言模型与扩散机制，基于非线性力学解折叠响应从头设计蛋白质，经全原子模拟验证可满足目标力学性能，为力学生物学蛋白质材料发现提供新路径。
2023-12-16 cond-mat.mes-hall cond-mat.mtrl-sci cs.CL
Thermal Folding and Mechanical Unfolding Pathways of Protein Secondary Structures
通过类GO模型的分子动力学模拟研究了二级结构的机械拉伸。力-位移曲线作为牵引装置的刚度和速度的函数进行了研究。拉伸事件的连续性，如通过接触破裂的顺序所测量的，与热折叠和展开期间的事件序列进行比较。发现$α$ -螺旋和$β$ -发夹结构存在相反的交叉相关性。在两个$α$ -螺旋的串联中，两个组成螺旋几乎同时解开。同时与顺序解开的重复单元的一个简单的条件。
2001-12-11 cond-mat.soft q-bio.BM
Unfolding protein with an atomic force microscope: Force-fluctuation induced non-exponential kinetics
我们表明，在实验原子力显微镜研究的机械应力折叠蛋白质的寿命分布的外部施加的波动的影响不能区分从那些内部存在的波动。在某些情况下，这会导致人为的非指数寿命分布，这可能被误解为蛋白质复杂性的特征。这项工作突出了在对分子水平上起作用的物理学得出结论之前，充分表征和控制蛋白质机械研究中波动的外部来源的重要性。
2011-10-20 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Atomistic simulation of the Coupled adsorption and unfolding of protein GB1 on the polystyrenes nanoparticle surface
蛋白质在纳米颗粒表面的吸附/脱附是开发涉及生物材料的新纳米技术的一个重要过程，但缺乏该过程及其与蛋白质构象变化的耦合的原子图像。在这里，我们报告我们的研究蛋白质GB 1的吸附在聚苯乙烯纳米粒子表面使用原子分子动力学模拟。启用元吸附，我们探索了相关的相空间，并确定了三种蛋白质状态，每个蛋白质状态涉及的吸附和解吸状态。研究了GB 1在吸附过程中二级和三级结构的变化，以及不同吸附阶段蛋白质与表面的主要相互作用。从仿真结果中，我们得到了一个方案，这是更合理和完整的比传统的。我们相信新的情景更适合作为理解和解释实验信号的理论模型。介绍
2017-11-09 physics.bio-ph q-bio.BM
Solvent Sensitivity of Protein Unfolding: Study of Chicken Villin Headpiece Subdomain in Water-Ethanol and Water-DMSO Mixtures
在目前的工作中，我们研究和比较展开的小蛋白，鸡绒毛头部（HP-36）在两种不同的水二元混合物，即水-乙醇（EtOH）和水-二甲基亚砜（DMSO）。在两种二元混合物中，发现HP-36在环境条件下解折叠（完全或部分，取决于混合物），否则需要高达~600 K的温度以在纯水性溶剂中变性。在所有情况下，发现解折叠的第一步是相似的，即由构成疏水核心的三个疏水（苯丙氨酸）残基即Phe-7、Phe-11和Phe-18形成的簇的分离，从而引发蛋白质的螺旋-2的解链。随后的解折叠步骤在不同的化学环境中遵循不同的路径。由于水-DMSO和水-乙醇都显示出依赖于组成的异常，因此展开动力学的细节也是如此。随着共溶剂浓度的增加，发现在两种情况下形成不同的部分未折叠的中间体。这反映在一个显着的非单调组合物依赖的几个顺序参数，包括分数的天然接触和蛋白质-溶剂相互作用能。这种部分未折叠状态的出现特别归因于乙醇的乙基和DMSO的甲基对疏水残基的优先溶剂化。而在DMSO中的蛋白质逐渐达到一个完全展开的状态在xDMSO=0.30，在水-乙醇中展开似乎是更复杂和敏感的溶剂组合物。
2013-07-10 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Probability of observing a number of unfolding events while stretching poly-proteins
单分子多聚蛋白质的机械拉伸是在单分子水平上研究蛋白质折叠（解）、化学催化和高分子物理的新兴工具。观察到的过程，即展开或还原事件，通常被认为是随机的，并且其性质容易受到实验的有限持续时间的审查。在这里，我们开发了一个正式的分析和实验的描述在各种条件下的实际利益的观察到的事件的数量。我们提供了一个经验法则来定义实验方案的持续时间。最后，我们提供了一种方法来准确地估计拉伸分子的数量的基础上观察到的展开事件的数量。使用这种分析的实验数据，我们得出结论，聚泛素结合在一个随机的位置都基板和拉探针和观察所有现有的模块是不太可能的事件。
2013-08-12 cond-mat.soft physics.data-an q-bio.BM
Stretching of proteins in a force-clamp
机械诱导的蛋白质展开的力钳装置中示出，在粗粒度模型的泛素，具有对数正态统计以上的阈值力和指数低于it.相应的，平均展开时间是缓慢变化的，指数下降的力的函数。端到端距离的时间依赖性也是不同的。展开事件的时间顺序对力的依赖性很弱，而且在很大程度上类似于以恒定速度拉伸的时间顺序。整合素的时间依赖性更复杂。
2005-12-01 cond-mat.soft q-bio.BM
Jamming proteins with slipknots and their free energy landscape
对具有滑结的拉伸蛋白质的理论研究揭示了当拉伸力跨越中间阈值时，它们的展开时间的惊人增长。这种行为是由于存在在不同力范围内占主导地位的替代展开路线而产生的。负责较长的展开时间在较高的力量是存在一个中间，亚稳态配置的活结是卡住。模拟与粗粒度的模型进行进一步的量化使用一个精细的描述的几何形状的滑结。模拟数据用于确定蛋白质的自由能景观（FEL），这支持了最近的分析预测。
2009-12-30 cond-mat.soft q-bio.BM
Stretching of Proteins in the Entropic Limit
通过分子动力学模拟研究了六种蛋白质的机械拉伸。该模型是Go型的，在本地接触处具有Lennard-Jones相互作用。低温展开情景非常复杂，对微小的结构变化非常敏感。热涨落降低了峰力和解折叠过程中亚稳态的数量。解折叠的路径也随着温度的升高而简化。在熵极限，所有的蛋白质显示出单调减少的延伸，其中键断裂与他们的分离沿骨干（接触顺序）。
2003-11-10 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.QM
Numerical Simulation of Folding and Unfolding of Proteins
本论文详细研究了包括hbSBD、DDLNF 4、单泛素和多泛素在内的多种蛋白质的折叠和去折叠过程。利用简化的粗粒度非格点Go模型和CD实验，我们证明了hbSBD蛋白的两态行为。结果表明，单个泛素的重折叠途径取决于锚定到表面的末端。也就是说，N-末端的固定改变了重折叠途径，但锚定C-末端使它们保持不变。有趣的是，末端固定对多结构域泛素没有影响。利用Go模型和含水的全原子模型，我们详细研究了DDFLN 4分子的机械去折叠机制。我们预测，相反的AFM实验，一个额外的展开峰将发生在端到端的$ΔR \approx 1.5 $ nm的力延伸曲线。我们的研究揭示了非本地相互作用的重要作用，这是负责位于$ΔR \approx 22 $ nm的峰。这个峰值不能被忽略非原生交互的Go模型所遇到。我们的发现可能会激发对该蛋白的进一步实验和理论研究。用晶格模型和离格模型研究了变性转变的协同性。我们的研究表明，随着氨基酸数量的增加，过渡的尖锐性增强。相应的标度行为是由一个普遍的临界指数。提出了一种新的力副本交换（RE）方法，用于对机械外力作用下的生物分子进行有效的构型取样。与标准温度RE相反，交换在不同的力（副本）之间进行。我们的方法被成功地应用于三结构域泛素的热力学研究。
2013-08-11 physics.bio-ph q-bio.BM
Hydrodynamic Interactions in Protein Folding
我们将流体动力学相互作用（HI）在一个粗粒度和基于结构的蛋白质模型，采用Rotne-Prager流体动力学张量。我们研究了几个小的蛋白质，并证明HI促进折叠。我们还研究了HIV-1蛋白酶，并表明HI使皮瓣关闭动力学更快。HI被发现影响的时间相关函数在附近的原生状态，即使他们没有影响相同的时间特性的结构波动周围的原生状态。
2008-12-31 q-bio.BM
Force-clamp analysis techniques reveal stretched exponential unfolding kinetics in ubiquitin
力钳光谱揭示了单一蛋白质分子的展开和二硫键断裂时间作为拉伸力、点突变和溶剂条件的函数。这些时间的统计数据揭示了蛋白质结构域是否相互独立，多蛋白质链中的机械层次结构，以及它们起源的概率分布的函数形式。因此，重要的是要使用强大的统计测试，以破译正确的理论模型的过程。在这里，我们开发了多种技术来比较完善的实验数据集泛素与现有的理论模型作为案例研究。我们表明，对过滤的鲁棒性，协议的极大似然函数，考虑到实验文物，柯伊伯统计检验和对齐与合成数据都确定威布尔或拉伸指数分布作为最佳拟合模型。我们的研究结果是不一致的，最近提出的高斯无序的能量景观或噪声中所施加的力的解释所观察到的非指数动力学模型。由于拟合中的物理模型影响特征去折叠时间，这些结果对我们理解蛋白质的生物学功能具有重要意义。
2012-08-18 physics.bio-ph q-bio.BM
How knots influence properties of proteins
分子动力学研究中的一个粗粒度的结构为基础的模型上使用的两个类似的蛋白质属于transcarbamylase家庭探测的影响，在天然结构的结。第一种蛋白质，N-乙酰鸟氨酸转氨甲酰酶，不含结，而人的鸟氨酸转氨甲酰酶含有三叶结位于序列的深处。此外，我们还分析了一个修改后的转移酶与结通过适当的改变蛋白质链的结使交叉删除。热和机械诱导的展开过程的研究表明，更大的内在稳定性的蛋白质与结。
2008-10-02 q-bio.BM
New method for deciphering free energy landscape of three-state proteins
我们已经开发了一种新的模拟方法来估计天然状态和第一过渡态之间的距离，以及中间态和第二过渡态之间的距离的蛋白质，机械展开通过中间体。假设端到端的延伸$ΔR$是一个很好的反应坐标来描述蛋白质的自由能景观受到外力，我们定义的中点延伸$ΔR^*$之间的两个过渡态从恒定的力或恒定的加载速率拉动模拟。在前一种情况下，$ΔR^*$被定义为$ΔR$的时间依赖性曲线中两个平台之间的中点，而在后一种情况下，它是力-伸展曲线中两个峰值之间的中点。在确定了$ΔR^*$之后，可以计算从原生态开始跨越两个过渡态势垒所需的时间。借助Bell和微观动力学理论，这些解折叠时间的力依赖性可以用来定位中间态和提取解折叠障碍。我们已经将我们的方法应用于肌联蛋白结构域I27和{ \em Dictyosteelium discoideum}细丝蛋白的第四结构域（DDFLN 4），并使用C $_α$ -Go模型获得与实验合理的一致性。
2008-12-06 q-bio.BM
Finite size effects on calorimetric cooperativity of two-state proteins
考虑了有限尺寸对两态蛋白质折叠-展开转变的量热协同性的影响，采用了有侧链和无侧链的Go格子模型。我们发现，对于没有侧链的模型，定义为范特霍夫的热量焓的比率的热量协同性kappa 2的无量纲测量不依赖于氨基酸N的数量。kappa 2的平均值约为3/4，低于实验值kappa 2 =1。对于具有侧链的模型，kappa 2接近1，即kappa 2 \sim N^mu，其中指数mu=0.17。在临界链长Nc =135以上，这些模型可以模拟真正的全或非折叠-去折叠转变。
2004-12-05 q-bio.BM q-bio.QM
The Conformation of Interfacially Adsorbed Ranaspumin-2 is an Arrested State on the Unfolding Pathway
Ranaspumin-2（Rsn-2）是一种表面活性剂蛋白质，存在于汤加拉蛙的泡沫巢中。以前的实验工作已经导致了一个拟议的吸附模型，其中涉及一个不寻常的蛤壳样的“unhinging”的蛋白质在界面上。有趣的是，Rsn-2的二级结构元件没有伴随着其三级结构的大规模转化而变性。在这项工作中，我们使用实验和模拟，以更好地了解支撑这一不寻常的过程的驱动力。我们开发了一种改进的Gō-model方法，其中我们包含了侧链的显式表示，以逼真地模拟蛋白质二级结构元素与界面之间的相互作用。这样做允许的基础能源景观的研究，其中管理机制的Rsn-2界面吸附。在实验上，我们研究有针对性的突变体的RSN-2，使用朗缪尔槽，悬滴张力和圆二色性，以证明蛤壳模型是正确的。我们发现，Rsn-2吸附实际上是一个两步的过程：疏水的N-末端尾部招募的蛋白质的接口后，Rsn-2经历了一个展开的过渡，保持其二级结构。有趣的是，我们的模拟表明，构象Rsn-2在界面处采用的是沿变性途径的被捕状态。更一般地说，我们的计算模型应该证明是一个有用的，计算效率高，在研究蛋白质界面相互作用的动力学和能量学的工具。
2016-02-12 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.QM
Thermodynamic Description of Beta Amyloid Formation
蛋白质功能取决于蛋白质结构和氨基酸（aa）序列。在这里，我们表明，结构和功能的模块化功能可以从单独的氨基酸序列的小（40，42氨基酸）斑块形成淀粉样β片段进行量化。预测了碎片的边缘和中心特征。对比结果从二阶亲水性尺度的基础上进化优化（自组织临界性）和一阶尺度的基础上完整的蛋白质（水-空气）展开显示，碎片混合的第一和第二阶字符。
2014-03-05 q-bio.BM
Fractal Scaling of Cortical Matter, Amyloid Fragmentation and Plaque Formation across Rodents and Primates
热力学工具非常适合于将蛋白质功能的进化与氨基酸序列的突变联系起来，特别是对于神经元网络结构。这些工具使人们能够量化模块化结构的变化，并将它们与可观察属性的相应变化相关联。在这里，我们量化模块啮齿类灵长类动物的淀粉样前体蛋白A4和\b{eta}淀粉样蛋白片段的变化。这些与皮质连接的变化以及灵长类动物（啮齿动物）中斑块形成的存在（不存在）有关。使用两个热力学尺度，描述水/空气蛋白质展开（旧），或分形构象重组（新）。这些描述了蛋白质活性的互补方面，分别在较高和较低的有效温度。
2014-09-26 q-bio.BM
A Cubic Equation of State for Amyloid Plaque Formation
蛋白质功能取决于蛋白质结构和氨基酸（aa）序列。在这里，我们表明，结构和功能的模块化功能可以从单独的氨基酸序列的淀粉样蛋白770氨基酸前体蛋白A4量化。新的二阶亲水性尺度，基于进化优化（自组织临界性），和标准的一阶尺度，基于完整的蛋白质（水-空气）展开，产生与旋节分解成模块相关的淀粉样蛋白功能的显著特征。调幅交叉点的标志是aa序列的代数函数斜率的突变。新的标度与比标准标度低的有效温度相关联。
2014-03-05 q-bio.BM
Protein structure, activity and thermal stability within nanoscopic compartments
我们报告说，蛋白质限制在纳米级囊泡隔室对应于液-液相变与囊泡内腔内的蛋白质/水的相互作用非常不同，比散装。我们表明，这种影响导致相当大的结构变化的蛋白质与证据表明非α螺旋构象。最重要的是，这两个方面都导致蛋白质在中性pH下对高达95摄氏度的热变性的稳定性的显著改善，几乎没有或没有解折叠或酶活性降低的证据。后一参数在热循环后确实表现出增加。我们的研究结果表明，纳米限制是一个有前途的新途径，增强长期存储的蛋白质。此外，我们的研究对生命的起源具有潜在的重要意义，因为这种区室化对于确保原始功能蛋白在相对恶劣的条件下保存至关重要，从而在随后的原始生命形式的出现中发挥关键作用。
2019-08-08 q-bio.BM
The contributions of surface charge and geometry to protein-solvent interaction
为了更好地理解蛋白质-溶剂相互作用，我们分析了大量具有晶体结构的可溶性蛋白质的溶剂排斥表面（SES）的各种物理和几何性质。我们发现它们都有净负表面电荷和永久电偶极子。此外，SES面积和表面电荷以及由它们定义的几个物理和几何性质通过拟合良好的幂律随蛋白质大小而变化。这些物理和几何性质与蛋白质-溶剂相互作用的相关性得到了它们与已知疏水性尺度之间的强相关性以及它们在蛋白质展开时的大变化的支持。表面负电荷和偶极的普遍存在、特征表面几何和幂律定律揭示了表面电荷和SES在蛋白质-溶剂相互作用中的基本而独特的作用，使得用质子溶剂中阴离子溶质的理论来描述溶剂化和疏水效应成为可能。特别是表面电荷对蛋白质-溶剂相互作用的重要意义表明，可能需要改变感知，因为从溶剂化的角度来看，折叠成天然状态是为了优化表面负电荷，而不是最小化疏水表面积。
2016-05-04 q-bio.BM
Crowding effects on the mechanical stability and unfolding pathways of Ubiquitin
细胞内部是拥挤的，因此评估大分子对蛋白质折叠的影响非常重要。使用自组织聚合物（SOP）模型，这是一个粗粒度的多肽链表示，我们探测的机械稳定性的泛素（Ub）单体和三聚体（（Ub）$_3$）在单分散球形拥挤剂的存在下。相对于$Φ_c = 0$处的值，拥挤增加了展开Ub和多聚蛋白所需的体积分数（$Φ_c$）依赖性平均力（$<f_u(Φ_c)>$）。对于给定的$Φ_c$，$<f_u(Φ_c)>$的值随着拥挤颗粒的直径（$σ_c$）的减小而增大。平均解折叠力$<f_u(Φ_c)>$取决于比率$\frac{D}{R_g}$，其中$D \approx σ_c (\fracπ{6 Φ_c})^{1/3}$和$R_g$是解折叠状态下Ub（或（Ub）$_3$）的回转半径。解折叠途径的检查表明，相对于$Φ_c = 0$，拥挤促进断裂的二级结构元件的再结合。在拥挤颗粒存在下，解折叠途径和（Ub）$_3$的$<f_u(Φ_c)>$的性质都发生了改变，对最后解折叠的亚基的影响最为显著。基于SOP模拟和理论论证，我们预测$<f_u(Φ_c) > \sim Φ_c^{\frac{1}{3ν}}$，其中$ν$是描述蛋白质未折叠（无规卷曲）状态的Flory指数。
2008-11-05 cond-mat.soft q-bio.BM
Role of Loading Device on Single-Molecule Mechanical Manipulation of Free Energy Landscape
单分子机械操纵使得人们能够定量地了解键断裂的动力学以及蛋白质的去折叠机制。单分子实验的理论模型，使人们能够深入了解自由能景观的化学键和/或蛋白质折叠。对于机械引起的键断裂，键断裂动力学可由加载装置控制。然而，直到最近，加载装置对机械断裂动力学的作用很少受到重视。在这项工作中，我们从理论上和/或计算上研究了加载装置刚度对机械展开动力学的影响。具体地说，我们考虑了一个一维模型的键断裂的动力学描述的Kramers的理论。阐明了键断裂动力学是由加载装置的力常数决定的。为了验证我们的理论，考虑了键断裂的布朗动力学模拟。结果表明，平均断裂力与加载装置的力常数有关，加载装置刚度越大，断裂力越大。此外，我们还考虑了一个小的蛋白质，即β-发夹的机械解折叠的计算模拟。我们的模拟表明，展开力与加载装置的刚度高度相关。我们的数值和理论研究突出了在单分子力学实验中加载装置对化学键和/或折叠结构域的机械展开动力学的意义。
2010-05-07 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Topological Enhancement of Protein Kinetic Stability
Universidade de Lisboa（里斯本大学）
本研究通过拓扑分析揭示了结蛋白的动力学稳定性增强机制，表明拓扑结构对蛋白质稳定性有显著影响。
2026-03-12 q-bio.BM
Numerical calculation of protein-ligand binding rates through solution of the Smoluchowski equation using smooth particle hydrodynamics
背景扩散控制配体结合速率的计算对于理解酶的作用机制以及设计酶抑制剂是重要的。我们证明了拉格朗日粒子为基础的方法，光滑粒子流体动力学（SPH），研究扩散在生物分子系统的数值求解时间依赖性Smoluchowski方程连续扩散的准确性和有效性。结果数值方法首先在简单的系统中得到验证，然后应用于计算配体结合到乙酰胆碱酯酶单体。与以往的研究不同，反应罗宾边界条件（BC），而不是绝对吸收（狄利克雷）的边界条件，被认为是反应边界。这种新的边界条件处理允许分析具有“不完美”反应速率的酶。速率抑制剂结合到mAChE计算在不同的离子强度，并与实验和其他数值方法进行比较。我们发现，施加罗宾BC提高计算和实验反应速率之间的一致性。结论.虽然这个最初的应用程序集中在一个单一的单体系统，我们的新方法提供了一个框架，探索更广泛的应用SPH在大规模的生物分子复合物，利用其拉格朗日粒子为基础的性质。
2015-01-17 q-bio.BM
Effects of ligand binding on the energy landscape of acyl-CoA-binding protein
配体的结合通常对功能至关重要，但配体结合对蛋白质的机械稳定性和能量景观的影响尚未完全了解。在这里，我们使用单分子光镊和分子动力学模拟相结合，研究配体结合对酰基辅酶A（CoA）结合蛋白（ACBP）的能量景观的影响。ACBP是一种拓扑结构简单且高度保守的四-α-螺旋束蛋白，其充当脂肪酰CoA的细胞内转运蛋白和缓冲剂，并且在膜组装中具有活性。我们以前描述的ACBP在张力下的行为，揭示了一个高度扩展的过渡态（TS）位于几乎一半的未折叠和天然状态之间。在这里，我们进行了力斜坡和力跳跃实验，结合先进的统计分析，表明辛酰辅酶A结合ACBP的去折叠反应的活化自由能增加，而不影响沿反应坐标的过渡态的位置。由此可见，配体结合增强了蛋白质的机械阻力和热力学稳定性，而不改变其机械顺应性。转向分子动力学模拟使我们能够合理的辛酰辅酶A与ACBP的四个α-螺旋建立的关键相互作用方面的结果，并表明，解折叠途径是轻微受配体。结果表明，配体诱导的机械稳定化效应可能是复杂的，并可能被证明是有用的稳定配体的合理设计。
2021-11-27 physics.bio-ph q-bio.BM
Thermal unfolding of myoglobin in the Landau-Ginzburg-Wilson approach
采用Landau-Ginzburg-Wilson模型对抹香鲸肌红蛋白的低温结晶C $α$骨架结构进行了模拟。采用Glauber协议模拟其对环境温度升高的响应。肌红蛋白被发现从其天然状态展开的连续的$α$ -螺旋中间体，完全符合观察到的折叠和展开模式在变性实验。特别是，熔融球中间体被鉴定为具有实验正确的属性。一个详细的，实验上可测试的接触地图构建的展开途径，包括形成远程相互作用的细节。结果揭示了蛋白质的展开过程是如何由其模块化二级结构组件之间的相互作用和连续熔化驱动的。
2016-02-07 cond-mat.soft nlin.PS physics.bio-ph
Nonequilibrium dynamics of an exactly solvable Ising-like model and protein translocation
使用一个类似伊辛的蛋白质机械展开模型，我们引入了一个扩散动力学的确切已知的自由能分布，减少非平衡动力学模型的有偏随机行走。作为一个例子，该模型，然后应用到蛋白质易位现象，从最近的实验的绿色荧光蛋白的分子马达拉的灵感。平均易位时间的准确评估，和单轨迹的分析表明，易位通过一个中间状态，类似于在实验中观察到的。
2013-07-25 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.BM
The impact of hydrodynamic interactions on protein folding rates depends on temperature
我们研究了流体动力学相互作用（HI）对蛋白质折叠的影响，使用粗粒度模型。流体动力学相互作用的影响程度，无论是加速，延缓，或对蛋白质折叠没有影响，一直存在争议。结合蛋白质折叠的能量景观理论（ELT）的理论框架（该理论框架描述了跨越折叠屏障的单个反应坐标的集体运动的动力学），我们比较了HI对两种蛋白质模型的折叠速率的动力学影响，这两种蛋白质模型使用具有独特拓扑结构的单珠链：64个残基的α/β胰凝乳蛋白酶抑制剂2（CI 2）蛋白和57个残基的β-桶α-血影蛋白src-同源物3结构域（SH 3）蛋白。当比较HI存在和不存在时的蛋白质折叠动力学时，我们发现HI对蛋白质折叠的影响似乎具有关于折叠温度的交叉行为。这意味着在高于折叠温度的温度下，未折叠构型中的珠粒之间的流体动力学溶剂的摩擦增强导致折叠速率降低;相反，在低于折叠温度的温度下，HI通过溶剂朝向天然折叠状态的回流加速折叠。此外，加速的程度取决于蛋白质的拓扑结构：对于像Cl 2这样的蛋白质，其中其折叠核在过渡状态下相当分散，HI通过有利于复杂自由能景观中的主要折叠途径来引导接触的形成，从而加速折叠。对于像SH 3这样的蛋白质，其折叠核已经是特异性的并且不太扩散，HI在低于折叠温度的温度下不太重要。我们的研究结果为蛋白质折叠动力学实验和模拟提供了进一步的理论依据。
2017-12-12 physics.bio-ph q-bio.BM
Estimation of protein folding probability from equilibrium simulations
相似结构具有相似折叠概率（$p_{fold}$）的假设自然导致了一种程序，该程序针对沿着结构化肽或蛋白质的平衡折叠-解折叠轨迹保存的每个快照来评估$p_{fold}$。该过程利用结构上均匀的聚类，不需要任何额外的模拟。它可用于检测多重折叠途径，如通过隐式溶剂分子动力学模拟研究的三链反平行$β$ -折叠肽所示。
2005-03-10 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.QM
mdCATH: A Large-Scale MD Dataset for Data-Driven Computational Biophysics
针对蛋白质动力学综合数据集缺乏的问题，本文构建mdCATH大规模分子动力学数据集，含5398个蛋白质结构域的多温度重复模拟数据，为蛋白质去折叠等研究提供资源并展示其应用潜力。
2024-12-03 q-bio.BM
Thermal effects in stretching of Go-like models of titin and secondary structures
利用具有真实接触图和Lennard-Jones接触相互作用的Go类模型研究了温度对蛋白质机械展开的影响。肌联蛋白的I27结构域及其连续重复序列的行为与简单二级结构的行为形成对比。在所有情况下，热波动加速了解开过程，在低温下几乎线性地降低了解开力。然而，键合几何形状的差异导致对温度的不同敏感性和展开模式的不同变化。由于其特殊的自然状态几何结构，它比二级结构具有更高的热稳定性和弹性稳定性。在低温下，肌联蛋白的连续重复序列显示所有结构域平行展开到中间状态，然后是结构域的连续展开。在高温下，所有结构域同时展开，并且展开距离随着接触顺序单调减小，接触顺序是形成天然接触的氨基酸之间的序列距离。
2003-12-16 cond-mat.soft q-bio.BM
Citrate synthase proteins in extremophilic organisms: Studies within a structure-based model
我们研究了四个柠檬酸合酶同源二聚体蛋白在一个基于结构的粗粒度模型。这些蛋白质中有两种来自嗜热细菌，一种来自嗜冷细菌，一种来自嗜温生物;三种是封闭构象，两种是开放构象。即使这些蛋白质属于同一折叠，该模型也以与实验一致的方式区分了这些蛋白质的性质。例如，嗜热蛋白质是更稳定的crystalically比他们的嗜温和嗜冷的同源物，我们观察到的幅度的热波动附近的天然状态和热展开的动力学。稳定性水平与氨基酸接触的平均配位数和结构紧密度相关。在闭合构象中沿着序列的位置波动的模式不同于在开放构象中，包括在活性位点内。形成活性位点的氨基酸对的相关和非相关运动模式在开放和闭合构象中是非常不同的。两者合计，我们的研究结果表明，在天然结构中的氨基酸接触的精确位置似乎是一个关键因素，在解释的相似性和差异的热力学性质，当地的灵活性和集体运动的不同形式的酶。
2015-02-25 q-bio.BM
Using Steered Molecular Dynamic Tension for Assessing Quality of Computational Protein Structure Models
蛋白质的天然结构，除了内在无序蛋白的显著例外之外，一般在生理条件下采取它们最稳定的构象以维持它们的结构框架，使得它们的生物学功能可以适当地执行。在实验上，蛋白质的稳定性可以通过几种方法来测量，其中使用原子力显微镜（AFM）的拉伸实验是一种独特的方法。AFM直接测量来自展开的阻力，其可以从观察到的力-延伸曲线量化。它已被证明，在原子力显微镜拉实验中观察到的关键功能，可以很好地再现计算分子动力学模拟。在这里，我们应用计算拉动来估计计算蛋白质结构模型的准确性，假设结构稳定性与模型的准确性（即与天然蛋白质的接近度）正相关。我们使用了来自结构预测技术的关键评估（CASP）的24种靶蛋白的总共4，929个结构模型，并研究了断裂力的大小，即，根据力分布图重新排列模型结构所需的力是用于选择近原生模型的足够信息。我们发现，近原生模型可以成功地选择，通过检查他们的断裂力表明高断裂力确实表明模型的高稳定性。另一方面，也有接近原生的模型具有相对较低的峰值力。探讨了断裂力稳定性的机理。
2021-10-22 q-bio.BM
Mesoscopic model for DNA G-quadruplex unfolding
基因组含有罕见的富含鸟嘌呤的序列，能够组装成四链螺旋结构，称为G-四链体，在基因调控和染色体稳定性中具有潜在的作用。到目前为止，它们的机械展开仅由全原子模拟报告，无法剖析导致其凝聚力的主要物理相互作用。在这里，我们提出了一个介观模型来描述DNA G-四链体的机械和热稳定性，其中结构的每个核苷酸，以及位于内部通道的每个中心阳离子，被映射到一个单一的珠。在这个框架中，我们能够模拟加载速率类似的实验，这是无法达到模拟原子分辨率。在这方面，我们提出了单分子力诱导的展开实验的高分辨率的光学镊子上的DNA端粒序列能够形成一个G-四链体构象。拟合模型的参数的实验，我们发现一个正确的预测的破裂力动力学和以前的近平衡测量的一个很好的协议。由于G-四链体展开动力学是在二级核酸和三级蛋白质结构之间的复杂性的一半，我们的模型需要在细胞中的非平衡过程的纳米级范例。
2017-05-30 physics.bio-ph q-bio.BM
