Mathematical models for the EP2 and EP4 signaling pathways and their crosstalk
针对EP2与EP4受体信号通路机制不明的问题，构建了二者cAMP信号通路及串扰的数学模型，可解释信号行为异同并助力抗肿瘤疗法设计。
2025-05-16 q-bio.CB q-bio.MN
Communication over the network of binary switches regulates the activation of A$_{2A}$ adenosine receptor
G蛋白偶联受体（GPCR）的动力学和功能由结合到正构或变构结合位点的配体的类型精确地调节。为了收集GPCR活性的配体依赖性调节的结构和动力学起源，我们进行了A $_{2A}$腺苷受体的总$\sim$ 5 $μ$ sec分子动力学模拟（A $_{2A}$ AR）在明确的水和膜环境中以其载脂蛋白、拮抗剂结合和激动剂结合形式存在，并研究了分子内信号网络中10个关键结构基序作为变构热点的相应动力学和相关性。我们将这10个结构基序称为“二元开关”，因为它们显示了在两种不同状态之间切换的分子相互作用。通过对这些产生$2^{10}$微观状态的二元开关上的受体动力学的投影，我们发现：（i）在apo、拮抗剂结合和激动剂结合状态下的受体探索了截然不同的构象空间;（ii）在三种受体状态中，apo状态探索了最广泛的微观状态;（iii）在激动剂存在下，通过二元开关之间的相干偶联维持活性构象;和（iv）更具体地，我们的分析表明，位于结合裂缝深处的W246可以作为激动剂传感器和受体激活的分子内信号传导的致动器。我们对通过将激动剂插入到载脂蛋白状态而产生的多个轨迹的分析强调了受体从无活性形式到活性形式的转变需要破坏DRY基序中的离子锁。
2014-11-19 q-bio.BM q-bio.MN
Cooperativity Can Enhance Cellular Signal Detection
大多数感觉细胞使用表面受体来检测环境刺激并启动下游信号。已知感觉受体之间的协同相互作用在增强生化过程的灵敏度方面起着至关重要的作用，例如血红蛋白的氧感测，但协同性是否增强了具有多个受体的系统可以准确快速检测信号的保真度，目前还知之甚少。我们模拟了配体存在下受体小簇的动力学，其中受体独立或协同作用。我们表明，相互作用的强度，以及它是如何耦合到动力学影响的宏观可观测量。与最近的报道相反，我们的分析表明，受体协同性可以增加信噪比，但这种增加取决于信号受体簇的潜在动力学。
2014-01-14 physics.bio-ph q-bio.MN
Satisfiability, sequence niches, and molecular codes in cellular signaling
由活细胞中的调节和信号传导网络实现的生物信息处理需要分子相互作用的足够特异性以将信号彼此区分开，但是许多调节和信号传导涉及分子序列和结构的某种模糊和混杂识别，这可能使系统容易受到串扰的影响。本文研究了一个简单的计算模型的蛋白质相互作用，揭示了一个尖锐的发病串扰和碎片的中性网络的可行的解决方案，更多的蛋白质竞争的序列空间的区域，揭示了内在的限制，可靠的信号在面对滥交。这些结果表明，连接到两个相变的约束满足问题和编码理论界的通信代码的大小。
2007-12-18 q-bio.BM q-bio.MN
Understanding the principles of pattern formation driven by Notch signaling by integrating experiments and theoretical models
Notch信号转导是一种进化上保守的细胞间通讯途径。除了在单个细胞水平上调节细胞命运决定外，Notch信号传导还通过相邻细胞的跨膜分子之间的配体-受体相互作用来协调组织中出现的时空模式，如在胚胎发育、血管生成或伤口愈合中所见。由于其普遍存在的性质，Notch信号传导还涉及癌症进展的几个方面，包括肿瘤血管生成、癌细胞的干性和细胞侵袭。在这里，我们回顾了实验和计算模型，以帮助理解Notch信号驱动的细胞模式的工作原理。首先，我们讨论了通过典型的侧抑制和侧诱导机制，包括从血管生成，内耳发育和癌症转移的例子空间图案的基本机制。接下来，我们分析了Notch途径中的其他复杂层，例如不同细胞大小和形状的影响，同一细胞内的配体-受体结合，不同配体/受体亚型的可变结合亲和力，以及丝状伪足。最后，我们讨论了Notch通路中机械敏感性在驱动集体上皮细胞迁移和心血管形态发生中的一些最新证据。
2020-05-12 q-bio.MN q-bio.TO
The signaling signature of the neurotensin type 1 receptor with endogenous ligands
人神经降压素1受体（hNTS 1）是一种G蛋白偶联受体，参与许多生理功能，包括镇痛、体温过低和低血压。为了更好地了解哪些信号通路或通路组合与NTS 1活化和功能相关，我们研究了由CHO-K1细胞稳定表达的活化的hNTS 1直接接合G蛋白、激活第二信使级联和募集\b{eta} -抑制蛋白的能力。使用基于BRET的生物传感器，我们发现神经降压素（NT）、NT（8-13）和神经介肽N（NN）激活Gαq-、Gαi1-、GαoA-和Gα13-蛋白信号通路以及\b{eta} -抑制蛋白1和2的募集。使用药理学抑制剂，我们进一步证明了所有三种配体刺激磷酸肌醇的产生和cAMP积累的调节以及ERK 1/2激活。有趣的是，尽管与Gαi1和GαoA功能性偶联，但发现NT在百日咳毒素存在下产生更高水平的cAMP，支持hNTS 1活化以Gα s依赖性方式导致cAMP积累。此外，我们证明了ERK 1/2的完全激活需要通过PTX敏感的Gi/o-c-Src信号通路和Gq下游的PLCb-DAG-PKC-Raf-1依赖性通路的信号传导。最后，基于细胞的表面等离子体共振监测的全细胞集成签名和汇合细胞单层的电阻抗的变化导致三个配体之间相同的表型反应。hNTS 1介导的细胞信号传导网络的表征将有助于加速验证具有改善的治疗/不良反应特征的潜在NTS 1偏向配体。
2018-03-14 q-bio.CB q-bio.MN q-bio.SC
Label-free cell signaling pathway deconvolution of Angiotensin type 1 receptor reveals time-resolved G-protein activity and distinct AngII and AngIII\IV responses
血管紧张素II（AngII）1型受体（AT 1 R）是一种G蛋白偶联受体，已知其在许多生理过程中的作用以及其在许多血管疾病中的意义。其功能通过G蛋白依赖性和非依赖性信号通路介导。AT 1 R有几种内源性肽激动剂，都来源于血管紧张素原，以及几种已知引发偏向性信号传导反应的合成配体。在此，表面等离子体共振（SPR）被用作基于细胞的和无标记的技术，以实时定量稳定表达人AT 1 R的HEK 293细胞的响应。目的是利用该试验的综合性质，在由多种内源性和合成的AT 1 R配体产生的反应谱特征中鉴定特异性信号通路。首先，我们评估了Gq、G12/13、Gi、Gbg、ERK 1/2和\b{eta} -抑制蛋白通路在SPR测量的细胞反应中的贡献，其中发现Gq、G1/2/Rho/ROCK与\b{eta} -抑制蛋白和ERK 1/2一起起重要作用。更具体地说，我们确定了G1/2在AT 1 R依赖性反应的早期事件中的主要作用，随后是与信号后期相关联的鲁棒ERK 1/2组分。有趣的是，内源性AT 1 R配体（AngII，AngIII和AngIV）表现出不同的响应签名与ERK 1/2样成分的显着增加AngIII和AngIV，这可能指向后者不同的生理作用。我们还测试了AT 1 R偏向配体，所有这些都影响了早期和晚期事件。我们的研究结果支持SPR为基础的综合细胞分析作为一个强大的方法来描绘特定的信号通路的贡献，为…
2019-03-26 q-bio.CB q-bio.MN
Protein logic: a statistical mechanical study of signal integration at the single-molecule level
信息处理和决策是基于逻辑运算的，在蜂窝网络中，逻辑运算在转录水平上得到了很好的表征。然而，近年来，实验学家和理论家都开始意识到细胞决策也可以在单个蛋白质的水平上进行，从而产生了蛋白质逻辑的概念。在这里，我们系统地探讨蛋白质逻辑使用一个众所周知的统计力学模型。作为一个示例系统，我们专注于结合一个或两个配体的受体及其相关的二聚体。值得注意的是，我们发现，一个单一的异二聚体可以实现任何16种可能的逻辑门，包括异或门，通过生化参数的变化。然后，我们介绍了一个新的想法，一组具有固定参数的受体可以简单地通过形成不同的二聚体组合来编码功能独特的逻辑门。一个详尽的搜索显示，最简单的一组受体（两个单配体受体和一个双配体受体）可以实现几个不同的组的三个独特的门，结果，其中单受体和二聚体的参数分析提供了一个明确的解释。这两个结果都强调了细胞在单个蛋白质水平上容易获得的令人惊讶的功能自由。
2012-09-10 q-bio.MN q-bio.QM
Kidney branching morphogenesis under the control of a ligand-receptor based Turing mechanism
控制早期肾分支的主要信号蛋白已被确定。然而，根本的机制仍然难以捉摸。我们以前已经表明，Schnakenberg型图灵机制可以概括野生型和突变型肺中的分支和蛋白质表达模式，但目前还不清楚这种机制是否会扩展到其他由其他蛋白质调节的分支器官。在这里，我们表明，GDNF-RET的监管相互作用产生了一个Schnakenberg型图灵模型，再现了观察到的输尿管芽从沃尔夫管，其入侵到间充质，和观察到的分支模式。该模型还概括了野生型和突变小鼠中所有相关的蛋白质表达模式。肺和肾模型均基于特定的受体-配体相互作用，并且需要：（1）配体和受体的协同结合，（2）受体的扩散系数低于配体的扩散系数，以及（3）响应于受体-配体结合的受体浓度增加（通过增强的转录、更多的再循环或类似方式）。其他受体-配体系统也满足这些条件。我们建议，基于配体-受体的图灵模式代表了一种控制分支形态发生和其他发育过程的一般机制。
2013-05-27 q-bio.MN q-bio.QM q-bio.TO
General Chemical Reaction Network Theory for Olfactory Sensing Based on G-Protein-Coupled Receptors : Elucidation of Odorant Mixture Effects and Agonist-Synergist Threshold
提出一种适用于一般气味混合物和任意数量嗅觉受体的通用化学反应网络理论，定义气味活性向量并简化为米氏形式，定量描述抑制、遮蔽、协同等混合物效应。
2023-09-05 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.MN
Alpha7 nicotinic acetylcholine receptor signaling modulates ovine fetal brain astrocytes transcriptome in response to endotoxin
子宫内的神经炎症可能导致终身神经功能障碍。星形胶质细胞起着关键作用，但其机制知之甚少。没有出生后早期治疗策略，以提高星形胶质细胞的神经保护潜力。我们假设在胎儿星形胶质细胞中α 7烟碱乙酰胆碱受体（α 7 nAChR）的激动作用将增加其神经保护性转录组谱，而α 7 nAChR的拮抗刺激将实现相反的结果。使用由脂多糖（LPS）诱导的神经炎症的发育编程的体内-体外模型，我们在选择性α 7 nAChR激动剂或拮抗剂存在下重新暴露于LPS的原代胎羊星形胶质细胞培养物中验证了这一假设。我们的RNAseq研究结果表明，通过LPS刺激体外获得的促炎性星形胶质细胞转录组表型被α 7 nAChR激动性刺激逆转。相反，拮抗性α 7 nAChR刺激增强促炎性星形胶质细胞转录组表型。此外，我们进行了二次转录组分析对相同的alpha 7 nAChR实验在胎羊初级小胶质细胞文化，并讨论了神经发育的影响。
2019-04-09 q-bio.CB q-bio.GN q-bio.MN
Signal processing in the TGF-beta superfamily ligand-receptor network
TGF-β通路在组织稳态和形态发生中起着核心作用。它将多种细胞外信号转导成细胞内转录反应，这些反应控制大量细胞过程，包括细胞生长、凋亡和分化。我们使用计算建模表明，耦合信号与受体贩运的结果在一个高度通用的信号处理单元，能够感测本身的绝对水平的配体，配体浓度的时间变化，和多种配体的比例。这种耦合控制受体模块的响应是瞬时的还是永久的，以及不同的信号通道是否彼此独立地行为。我们的计算方法统一了看似不同的实验观察，并提出了受体运输模式的特定变化，这些变化可能导致有利于肿瘤进展的表型。
2005-09-14 nlin.AO physics.bio-ph q-bio.MN
The plasticity of TGF-beta signaling
TGF β配体家族很大，其成员参与许多不同的信号传导过程。这些信号传导过程在类型上有很大不同，其中TGFb配体引发持续或短暂的应答。TGFb家族的成员也可以充当形态发生剂，然后预期细胞应答将提供细胞外配体浓度的直接读出。我们有兴趣定义一组最小的修改，需要改变TGF β信号网络中的信号处理类型。为了定义信号可塑性的关键方面，我们专注于TGFb信号网络的核心。在参数筛选的帮助下，我们确定了动力学参数和蛋白质浓度的范围，这些参数和蛋白质浓度引起对恒定刺激的瞬时、持续或振荡响应，以及能够对随时间变化的配体浓度进行成比例响应的那些参数范围（如在形态发生素的读出中所预期的）。强烈的负反馈和快速穿梭到细胞核的组合使信号传导偏向于瞬时而不是持续的响应，而如果配体与受体的结合较弱并且I-Smad的翻转较快，则获得振荡。成比例的读出除了需要低亲和力的受体-配体结合之外，还需要低效的受体活化。我们发现，有针对性的修改单个参数足以改变响应类型。TGFb通路的结构使得所观察到的信号传导可塑性成为可能。在不同细胞类型和不同条件下观察到的对TGF β配体的信号传导输出范围可以用细胞蛋白浓度的差异和由于与其他信号通路的串扰引起的有效速率常数的变化来解释。
2011-11-02 q-bio.MN q-bio.SC
Computational modeling approaches in gonadotropin signaling
促卵泡激素（FSH）和促黄体生成激素（LH）在动物生殖过程中起着重要作用。它们通过与其同源受体结合来发挥其功能，所述同源受体属于G蛋白偶联受体（GPCR）的大家族。质膜上的这种识别触发了大量的细胞事件，其加工和整合最终导致适应性生物反应。了解这些事件的性质和动力学对于药物发现的创新方法至关重要。这种复杂系统的研究和操作需要使用计算建模方法结合稳健的体外功能测定进行校准和验证。建模带来了对系统的详细理解，也可以用来理解为什么现有的药物没有预期的效果，以及如何设计更有效的药物。
2018-07-31 q-bio.MN
Pathway drug cocktail: targeting Ras signaling based on structural pathways
众所周知，携带Ras突变的肿瘤很难治疗，靶向Ras蛋白或其通路的药物组合也没有取得成功。途径药物鸡尾酒，这是针对平行途径的组合，似乎更有前途，然而，要有效地利用，分类途径组合的剧目是可取的。信号通路的结构网络的可用性将促进这一挑战。当与功能和系统级临床数据集成时，它们可以在推进新型治疗平台方面发挥强大作用。基于结构知识，药物鸡尾酒可能会破坏驱动肿瘤发生的多个细胞过程，并有助于破译Ras突变和重新连接的Ras网络之间的相互关系。途径药物鸡尾酒范例可以应用于其他信号传导蛋白靶标。
2013-08-15 q-bio.BM q-bio.MN
Information Transmission and Processing in G-Protein-Coupled-Receptor Complexes
Ca’ Foscari Venezia（威尼斯卡福斯卡里大学）
本文提出基于非平衡热力学的理论框架，揭示GPCR开关行为的物理原理，预测其三种准稳定状态，并拓展至更广泛的生物开关系统。
2026-01-18 q-bio.MN
The strength of protein-protein interactions controls the information capacity and dynamical response of signaling networks
真核细胞通过相互作用蛋白质的复杂网络传递信号。在这里，我们开发了一个理论和计算的框架，涉及生物物理学的蛋白质相互作用（PPI）内的信号网络，其信息处理性能。为此，我们概括了统计物理启发的蛋白质结合模型，以解释依赖于翻译后状态（例如磷酸化）的相互作用。通过将这些模型与信息理论方法相结合，我们发现PPI是信号网络中信息传输的关键决定因素，弱相互作用会产生“噪声”，从而减少信息传输。虽然可以通过增加相互作用强度来减轻噪声，但伴随的传输增加是以较慢的动态响应为代价的。这表明信号蛋白相互作用的生物物理学产生了一个基本的“速度-信息”权衡。令人惊讶的是，我们发现复杂信号网络中通路之间的串扰并没有显著改变信息容量-这一观察结果可能部分解释了弱PPI在高度互连网络中的混杂性和普遍性。最后，我们展示了我们的框架如何可以用来设计合成的生化网络，最大限度地提高信息传输，一个程序，我们称之为“InfoMax”设计。
2018-11-23 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.MN
Role of Toll-Like Receptors in the interplay between pathogen and damage associated molecular patterns
已经进行了各种理论研究来推断病原体及其宿主之间的相关蛋白质相互作用。此类研究通常基于细菌/病毒对其人类受体同源物的优先附着。我们分析了17种主要属于细菌和病毒致病类的致病物种，目的是鉴定细菌和病毒特异性靶向的相互作用的人类蛋白质。我们的研究表明，TLR在病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPS）之间起着至关重要的作用。PAMP包括细菌脂多糖（LP）、内毒素、细菌鞭毛蛋白、脂磷壁酸、细菌生物体中的肽聚糖和与病毒生物体相关的核酸变体，而DAMP与使非感染性炎症反应永久化的宿主生物分子相关。我们发现SOD 1和SOD 2（超氧化物歧化酶）的存在是至关重要的，因为它作为一种抗氧化剂，并有助于通过防止活性氧的损害来消除氧化应激。因此，这些策略可用作具有显著临床结果的抗炎性疾病的新疗法。
2019-07-08 q-bio.MN
Perturbation waves in proteins and protein networks: Applications of percolation and game theories in signaling and drug design
网络范式越来越多地用于描述复杂系统的动态。在这里，我们回顾了目前的研究结果，并提出了未来的发展领域，在评估扰动波，即传播结构变化的氨基酸网络建设个别蛋白质分子和蛋白质相互作用网络（interactomes）。我们评估的可能性，并严格审查最初的尝试应用博弈论往往相当复杂的过程中，当两个蛋白质分子接近对方，通过多个通信步骤相互调整其构象，最后，绑定到对方。我们还总结了应用逾渗理论预测氨基酸网络和相互作用组动力学的可用数据。此外，我们给出了一个概述的解剖信号和噪声的细胞背景下的各种扰动。最后，我们提出了可能的应用程序的审查方法在药物设计。
2009-04-23 nlin.AO physics.bio-ph q-bio.BM
Cell cycle and protein complex dynamics in discovering signaling pathways
信号通路负责细胞过程的调节，例如监测外部环境、跨膜传递信息以及做出细胞命运决定。鉴于越来越多的生物学数据和最近的发现表明许多疾病都与细胞信号转导级联的破坏有关，在过去几年中，细胞生物学中信号通路的计算机发现已经成为一个活跃的研究课题。然而，信号通路的重建仍然是一个挑战，主要是因为需要系统的方法来预测因果关系，如边缘方向和信号流中相互作用的蛋白质之间的激活/抑制。我们提出了一种预测信号通路的方法，该方法整合了蛋白质相互作用、基因表达、表型和蛋白质复合物信息。我们的方法首先发现候选途径使用有向边缘为基础的算法，然后定义一个图形模型，包括蛋白质之间的因果激活关系，在候选途径使用细胞周期基因表达和表型，以推断一致的途径在酵母。然后，我们将蛋白质复合物的覆盖信息，以决定最终预测的信号通路。我们表明，我们的方法提高了预测结果的最先进的使用不同的排名指标。
2020-04-06 cs.CE q-bio.MN q-bio.QM
Optimal experimental design in an EGFR signaling and down-regulation model
我们应用最优实验设计的方法，表皮生长因子受体（EGFR）的信号转导，贩运和下调的微分方程模型。该模型结合了最近发现的蛋白质复合物的作用，该蛋白质复合物由E3泛素连接酶、Cbl、鸟嘌呤交换因子（GEF）、Cool-1（Beta-Pix）和Rho家族G蛋白Cdc 42组成。该复合物已被认为在破坏受体下调中是重要的。我们证明，模型的相互作用可以准确地再现实验观察，它们可以用来预测伴随的不确定性，我们可以应用最佳实验设计的想法，建议新的实验，减少系统的不可测组件的不确定性。
2006-10-12 q-bio.MN q-bio.QM
Increased signaling entropy in cancer requires the scale-free property of protein interaction networks
癌细胞的关键特征之一是增加的表型可塑性，由潜在的遗传和表观遗传扰动驱动。然而，在系统水平上，尚不清楚这些扰动如何引起所观察到的可塑性增加。阐明这些系统级原理是提高对癌症理解的关键。最近，已经表明信号熵（信号通路混杂性的总体量度，并且可通过将样品的基因表达谱与蛋白质相互作用网络整合来计算）与表型可塑性相关，并且与正常组织相比在癌症中增加。在这里，我们开发了一个计算框架，用于研究网络扰动对信令熵的影响。我们证明了癌症信号熵的增加是由两个因素驱动的：（i）相互作用网络的无标度（或接近无标度）拓扑结构，以及（ii）差异基因表达和节点连通性之间的微妙正相关。事实上，我们表明，如果蛋白质相互作用网络是随机图，描述泊松度分布，癌症一般不会表现出增加的信号熵。总之，这项工作揭示了癌症，信号熵和相互作用网络拓扑结构之间的深层联系。
2015-04-01 q-bio.GN q-bio.MN
System modeling of receptor-induced apoptosis
受体诱导的细胞凋亡是一个复杂的信号转导途径，涉及许多蛋白质/蛋白质相互作用和转录后修饰。对死亡受体刺激的反应在不同细胞系之间，甚至在给定细胞系内的不同细胞之间有显著差异。在这种情况下，通常很难评估到目前为止确定的分子机制是否足以解释现在可用的丰富的定量观察，并检测我们理解中可能存在的差距。这正是计算系统生物学方法可能做出贡献的地方。在本章中，我们回顾了在这个方向上所做的研究，重点是那些提供了重要的洞察力，这个复杂的通路的功能紧密结合的实验和计算方法。
2017-12-19 q-bio.MN q-bio.QM
Dissecting the Specificity of Protein-Protein Interaction in Bacterial Two-Component Signaling: Orphans and Crosstalks
对细胞内无数信号转导通路的预测性理解是系统生物学的一个突出挑战。这些途径主要由特异性但短暂的蛋白质相互作用介导，这是难以实验研究的。在这项研究中，我们剖析的特异性蛋白质相互作用管理的双组分信号（TCS）系统中广泛使用的细菌。利用大量测序的细菌基因组和操纵子结构，包装许多对相互作用的TCS蛋白在一起，我们开发了一种计算方法来提取一个分子相互作用的代码捕获的偏好，但一个小的关键数量的直接相互作用的残基对。发现该代码反映了物理相互作用机制，其中最强的信号来自带电的氨基酸。它是用来预测TCS相互作用的特异性：我们的结果相比，有利的是最可用的实验结果，包括预测7（8个已知的）孤儿信号蛋白在新月柄杆菌的相互作用伙伴。在现有的细菌基因组中，我们的结果表明，15~25%的TCS蛋白可以参与操纵子外的“串扰”。此外，我们预测集群的crosstalking候选人，扩大从模式生物的轶事已知的例子。这里提出的工具和结果可以用来指导实验研究对双组分信号的系统级理解。
2011-05-17 cond-mat.dis-nn q-bio.MN q-bio.QM
Know the single-receptor sensing limit? Think again
细胞如何可靠地推断有关其环境的信息是一个根本性的重要问题。虽然传感和信号通常从细胞表面受体开始，但即使是最简单的设备（单个受体），细胞也很难准确测量外部配体浓度。最近的研究为基本的物理极限提供了相互矛盾的结果。比较是困难的，因为不同的研究要么建议不同的读出机制的配体-受体占用，或不同的配体扩散是如何实现的。在这里，我们批判性地分析了这些研究，并对传感极限提出了统一的观点，具有广泛的生物学意义。
2015-10-31 physics.bio-ph q-bio.MN q-bio.SC
Nonlinear signal transduction network with multistate
信号转导是细胞生命活动的重要基础机制。受体的随机状态转换引起信号分子的释放，从而触发其他受体的状态转换。它构建了一个非线性信号网络，并导致了强大的开关性质，这是至关重要的生物功能。受体的网络结构和状态转换影响着该生物网络的性能。本文通过分析Ca $^{2+}$诱导的Ca $^{2+}$释放机制的网络动力学，研究了生物多态性网络上的非线性信号传导，其中包括快过程和慢过程，受体具有四种构象状态。研究了三种不同参数的网络：Erdös-Rényi网络、Watts-Strogatz网络和BaraBási-Albert网络。生物网络的动力学在不同的时间尺度上表现出不同的模式。在短时间尺度下，第二个开放态是复制准连续态的关键，准连续态出现在快速过程中所有三个态的临界连接强度处，并在另一个临界点处消失。短时间尺度下的模式对网络结构不敏感。在长时间尺度下，只观察到单稳态区域，网络结构的差异对结果的影响更为严重。我们的发现确定了具有多状态的非线性信号网络的特征，这些特征可能是其生物学功能的基础。
2021-10-26 physics.bio-ph q-bio.MN
Spatial partitioning improves the reliability of biochemical signaling
空间异质性是生命系统的标志，即使在单个细胞的分子尺度上也是如此。一个关键的例子是通过脂质结构域形成或细胞因子诱导的畜栏的膜结合蛋白的分区。然而，这种空间异质性对生化信号传导过程的影响知之甚少。在这里，我们证明了分区提高了生物化学信号的可靠性。我们精确地解决了一个随机模型描述一个无处不在的模体在膜信号。该解决方案表明，分区通过两种效果提高了信号可靠性：它缓和了开关响应的非线性，并且它通过抑制分子之间的相关性来降低响应中的噪声。最佳分区大小产生于最小化每个分区的蛋白质数量以提高信号传导可靠性与确保每个分区足够的蛋白质以维持信号传播之间的权衡。预测的最佳分区大小同意定量与实验观察到的系统。这些结果坚持在空间模拟与明确的扩散障碍。我们的研究结果表明，分子分配不仅是细胞亚结构复杂性的结果，而且在细胞信号转导中起着重要的功能作用。
2013-02-26 q-bio.MN
Scaffold-mediated Nucleation of Protein Signaling Complexes: Elementary Principles
具有多个结合位点的蛋白质通过使蛋白质复合物成核而在细胞信号转导系统中发挥重要作用，其中，例如，酶和底物是共定位的。专门负责这一功能的蛋白质有各种各样的名称，包括衔接子、连接子和支架。支架介导的蛋白质复合物成核可以是组成型的或诱导型的。诱导成核通常由磷酸化激活的支架上的停靠位点介导。在这里，通过考虑最低限度的数学模型，它概括了在更详细的机械模型中看到的支架效应，我们获得了分析和数值结果，提供了对支架功能的见解。这些结果阐明了如何招聘的一对配体的支架上依赖于配体的浓度，对配体-支架相互作用的结合常数，结合协同性，并对环境的支架，配体招聘的竞争性配体和诱饵受体的影响。对于二价支架的情况，我们获得了最大限度地招募一对单价配体的独特支架浓度的表达式。通过模拟，我们证明了当支架以不同浓度存在时，二价支架可以使不同的配体组成核到等同的程度。因此，支架的功能可能随着拷贝数的变化而发生质的变化。我们还展示了支架如何改变酶的催化效率和反应速率对底物浓度的敏感性。这里提出的结果应该是有用的理解支架功能和工程支架具有所需的性能。
2011-09-09 q-bio.MN
The channel capacity and information density of biochemical signaling cascades
活细胞信号转导系统包括多步生化信号传导反应级联（BSC），其包含分子信号传导蛋白的修饰。在分子生物学领域已经积累了大量关于BSC的数据，并且信号系统的分析需要定性评估。然而，量化的信息和信道容量的BSC还没有集中在从信息论的角度。在目前的研究中，我们的目的是推导出基本方程描述的信道容量和信息密度的BSC使用波动定理。从结果来看，当信令系统是最小冗余时，信道容量和信息密度可以用平均熵产生率来描述。当有丝分裂原活化蛋白激酶BSC冗余最小时，实际上可以计算出它的通道容量。本定量方法适用于BSC的定量分析。
2015-12-16 q-bio.MN
A three-state kinetic mechanism for scaffold mediated signal transduction
真核细胞中的信号传导事件通常由支架蛋白引导。支架蛋白在空间定位的信号复合物中组装多个蛋白质，并对信号通路施加许多物理作用。为了研究这些影响，我们考虑一个最小的，三态动力学模型的支架介导的激酶激活。我们首先介绍和应用路径求和技术来获得一个单分子的主方程，支配蛋白激酶激活的近似解。然后我们考虑精确的数值解。我们评论时，这种近似是适当的，然后使用这种分析来说明竞争的过程中发生在许多时间尺度参与信号转导的存在下的支架蛋白。研究结果与最近的实验和模拟数据相一致。我们的研究结果提供了一个框架，并提供了一种机制，了解支架蛋白如何影响激酶激活的等待时间分布的形状，并有效地扩大了蛋白激酶在细胞信号转导过程中被激活的时间。
2008-07-04 q-bio.MN q-bio.SC
Homologous Control of Protein Signaling Networks
在以前的论文中，我们介绍了一种称为增强稀疏重建（ASR）的方法，该方法可以识别常微分方程网络节点之间的链接，给定一小部分具有各种初始条件的观测轨迹。该技术的主要目的是重建细胞内蛋白质信号网络。在本文中，我们表明，递归增强稀疏重建生成的人工网络是同源的一个大的，参考网络，在这个意义上说，激酶抑制网络中的几个反应改变了相当数量的蛋白质的轨迹，以可比的方式为参考和重建的网络。我们使用表皮生长因子受体（EGF-R）驱动的信号级联的大型计算机模拟模型来生成重建算法中使用的数据，从而显示了这一结果。这种观察到的同源性的最重要的后果是，一个几乎最佳的组合剂量的激酶抑制剂可以推断，对于许多节点，从重建的网络，结果潜在的个性化医疗中的各种应用有用的。
2010-12-26 physics.bio-ph physics.data-an physics.med-ph
Augmented Sparse Reconstruction of Protein Signaling Networks
细胞内蛋白质信号和生化网络的重建和识别是当今生物学中至关重要的问题。我们试图开发一种数学方法来解决这个问题，作为一个测试案例，其中一个最充分研究和临床上重要的信号网络在生物学今天，表皮生长因子受体（EGFR）驱动的信号级联。更具体地说，我们提出了一种方法，增强稀疏重建，从一个小的轨迹集不同的初始条件的常微分方程（ODE）网络的节点之间的链接识别。我们的方法通过使用所有给定轨迹的积分的集合和通过衰减表示本身中的项块来构建表示系统。然后用随机向量扩充表示系统，并使用1-范数的最小化来找到每个节点的动态相互作用的稀疏表示。随机向量的增强是至关重要的，因为稀疏性本身无法处理表示中的大误差变量。增强稀疏重建允许考虑潜在的非常大的模型空间，并且即使在测量的轨迹中添加了适度的噪声时，也能够高精度地检测节点之间的少数相关链接。在展示了我们的方法在EGFR蛋白网络模型上的性能后，我们简要地概述了这种方法未来潜在的治疗应用。
2007-11-16 physics.data-an q-bio.MN
Regulation of signal duration and the statistical dynamics of kinase activation by scaffold proteins
引导多种激酶组装成空间定位的信号传导复合物的支架蛋白通常对于维持适当的生物反应是必不可少的。虽然支架被广泛认为对信号传播的动力学有显着的影响，但这些后果的机制还没有得到很好的理解。在这里，蒙特卡罗模拟模型激酶级联被用来调查的时间特性的信号级联可以通过支架蛋白的存在下的影响。具体来说，我们研究了空间定位激酶组件的支架上的信号动力学的影响。模拟表明，支架对细胞信号转导动力学的主要影响是控制蛋白激酶的活化如何随时间分布。支架可以通过允许激酶在广泛的时间范围内被激活来影响激酶激活的时间，从而允许在早期和晚期进行信号传导。导致最佳信号幅度的支架浓度也导致激酶被激活的时间的最宽分布。这些计算提供了对一种机制的深入了解，该机制描述了在支架介导的蛋白激酶级联反应中信号的持续时间可能如何被调节。我们的研究结果说明了另一个复杂的控制特性，出现从空间定位组件的激酶级联支架蛋白的物理效应的广泛阵列。
2008-10-29 q-bio.MN q-bio.SC
The hypotensive effect of activated apelin receptor is correlated with \b{eta}-arrestin recruitment
apelinergic系统是调节血管张力和心血管功能的重要参与者，使该生理系统成为高血压、心力衰竭和缺血性心脏病药物开发的有吸引力的靶点。事实上，爱帕琳在人体中发挥正性肌力作用，同时降低外周血管阻力。在这项研究中，我们调查了信号通路通过爱帕琳发挥其治疗作用。我们合成了一系列爱帕琳-13类似物，其中C-末端Phe 13残基被天然或非天然氨基酸取代。在表达APJ的HEK 293细胞中，我们评价了这些化合物激活Gαi1和GαoA G蛋白、募集\b{eta} -抑制蛋白1和2（\b{eta} arrs）以及抑制cAMP生成的相对功效。计算每个通路的转导率使我们能够鉴定出具有不同信号传导谱的几种类似物。此外，我们发现这些类似物静脉注射给Sprague-Dawley大鼠产生了广泛的肿胀反应。事实上，两种化合物失去了降低血压的能力，而其他类似物则像apelin-13一样显著降低血压。有趣的是，不降低血压的类似物在招募\b{eta} arrs方面效果较差。最后，使用Spearman相关性，我们确定了肿胀反应与\b{eta}募集显著相关，但与G蛋白依赖性信号传导无关。总之，我们的结果表明，\b{eta}的细胞募集能力与活化的APJ的消肿功效有关。
2018-03-14 q-bio.BM q-bio.CB q-bio.MN
Cost and Capacity of Signaling in the Escherichia coli Protein Reaction Network
在系统生物学中，需要新的方法来分析大量关于细胞过程调节的现有数据。最近的工作可以粗略地分为两类：一类是描述良好的子系统的动力学模型，另一类是在整个生物体尺度上对分子网络拓扑结构的粗粒度描述。为了弥合这两个不同的方法，需要开发简化的动力学和拓扑措施，解决信号在分子网络中的传播的描述。在这里，我们考虑蛋白质调控的有向网络在大肠杆菌。大肠杆菌，其特点是其模块性方面的潜力，以传输信号。我们证明，最简单的措施的基础上确定子网络的强组件，其中每个节点可以发送信号到其他节点，确实划分网络功能模块。然后，我们建议采取措施来量化与任何特定蛋白质对之间发送信号相关的成本和传播。因此，我们解决了模块内和模块之间的信号传导特异性，并表明在大肠杆菌的调节中，通过两个以上的中间反应传播的信号的成本和传播有系统的降低。
2007-11-03 cond-mat.soft q-bio.MN
On the Capacity of Point-to-Point and Multiple-Access Molecular Communications with Ligand-Receptors
在本文中，我们考虑了细菌与配体受体的点对点和多通道分子通讯。对于点对点通信，我们研究了常见的信令方法，即水平场景（LS），其使用具有不同浓度水平的一种类型的分子，以及类型场景（TS），其采用具有单个浓度水平的多种类型的分子。我们调查的权衡这两种情况下，从容量的角度来看。我们推导出一个上限的容量使用二项式通道（BIC）模型和对称化的Kullback-Leibler（KL）的分歧。当环境噪声可忽略时，也得到了一个下界。对于TS，我们还考虑了不同分子类型阻断受体的效果。然后，我们考虑多路访问通信，为此我们研究了基于分子和受体类型的三种情况，即，具有不同标记和相同类型受体的相同类型分子（DLSR）、不同类型分子和受体（DMDR）以及相同类型分子和受体（SMSR）。我们从总容量的角度来研究这三种情况之间的权衡。当环境噪声可以忽略不计时，我们得到了这些场景的容量区域上的一些内界。
2015-09-19 cs.IT math.IT q-bio.MN
Information propagation in time through allosteric signaling
简单地说，人们期望由嵌入酶的信号网络中的下游酶传递的信息随着酶的产物形成速率单调增长。然而，在这里，我们观察到，这并不一定适用于变构调节酶，经常在信号网络中观察到。特别是，我们发现，变构调节的酶的催化位点之间的相互信息和受体蛋白下游的信号通路依赖于不同的变构调节状态的酶和它们各自的产品形成率之间的过渡动力学。令人惊讶的是，我们的工作意味着，变构下调酶的产物形成速率可能不仅是一种沉默本身的方式，因为人们通常会期望。相反，下调也可用于增加由该酶传递到信号传导途径下游的接收蛋白的信息。
2020-01-28 physics.bio-ph q-bio.MN
Coupled feedback loops maintain synaptic long-term potentiation: A computational model of PKMzeta synthesis and AMPA receptor trafficking
长时程增强（LTP）是神经可塑性研究最多的类型之一，突触强度在刺激后持续增加。虽然许多不同的蛋白质已被牵连在亚细胞分子过程的诱导和维持LTP的基础，精确的机制仍然未知。一个特别的挑战是要证明一种拟议的分子机制可以提供维持数月或更长时间记忆所需的稳定性水平，尽管许多参与分子的寿命要短得多。在这里，我们提出了一个计算模型，结合模拟的几个生化反应，已建议在LTP文献，并表明所得到的系统确实表现出所需的稳定性。该模型的核心是两个相互关联的分子反应反馈环，一个涉及非典型蛋白激酶PKM β及其信使RNA，另一个涉及PKM β和含GluA2的AMPA受体。我们证明，强大的双稳态-稳定的平衡，在突触的增强和非增强状态-可以产生一组简单的分子反应。该模型能够解释广泛的实证结果，包括诱导和维持晚期LTP，细胞记忆再巩固和不同药物干预的影响。
2018-04-30 q-bio.MN q-bio.NC
Structural Controllability to Unveil Hidden Regulation Mechanisms in Unfolded Protein Response: the Role of Network Models
本研究将复杂网络的结构可控性分析应用于未折叠蛋白反应网络，通过构建多个基于蛋白质相互作用数据库的网络模型，识别出与已知内质网应激传感器匹配的关键驱动节点，证明了结构可控性是研究生物信号通路的可靠定量工具。
2023-02-18 physics.bio-ph q-bio.MN
Finding undetected protein associations in cell signaling by belief propagation
LBBE, CNRS UMR 5558, Université Lyon 1（里昂第一大学CNRS UMR 5558计算与进化生物学实验室）；Microsoft Research New England（微软新英格兰研究院）；Human Genetics Foundation（人类遗传学基金会）；Politecnico di Torino（都灵理工大学）；Université of Toulouse（图卢兹大学）；UMR CNRS-INSA 5504（法国国家科学研究中心-图卢兹国立应用科学学院UMR 5504联合研究单位）；INRA 792（法国国家农业研究院792研究单位）
外部信息主要通过信号级联和转录激活在细胞中传播，使其能够对广泛的环境变化做出反应。高通量实验确定了许多分子组成的级联反应，但可能通过未知的合作伙伴相互作用。它们中的一些可以使用来自蛋白质相互作用网络和mRNA表达谱的整合的数据来检测。这个推理问题可以映射到由这些数据集定义的网络中找到合适的最佳连通子图的问题。优化过程在一般情况下是计算上难以处理的。在这里，我们提出了一个新的分布式算法，为这项任务，从统计物理学的启发，并将此计划的α因子和药物扰动数据在酵母。我们确定了COS8蛋白的作用，这是一个以前未知功能的基因家族的成员，并通过遗传实验验证了结果。我们提出的算法是特别适合于非常大的数据集，可以并行运行，并可以适应其他问题的系统生物学。在著名的基准测试中，它优于该领域的其他算法。
2011-01-24 cond-mat.stat-mech cs.AI cs.CE
