We extend our previous stochastic cellular automata based model for areal aggregation of prion proteins on neuronal surfaces. The new anisotropic model allow us to simulate both strong beta-sheet and weaker attachment bonds between proteins. Constraining binding directions allows us to generate aggregate structures with the hexagonal lattice symmetry found in recently observed in vitro experiments. We argue that these constraints on rules may correspond to underlying steric constraints on the aggregation process. We find that monomer dominated growth of the areal aggregate is too slow to account for some observed doubling time-to-incubation time ratios inferred from data, and so consider aggregation dominated by relatively stable but non-infectious oligomeric intermediates. We compare a kinetic theory analysis of oligomeric aggregation to spatially explicit simulations of the process. We find that with suitable rules for misfolding of oligomers, possibly due to water exclusion by the surrounding aggregate, the resulting oligomeric aggregation model maps onto our previous monomer aggregation model. Therefore it can produce some of the same attractive features for the description of prion incubation time data. We propose experiments to test the oligomeric aggregation model.
The nature of the infectious agents: PrP models of resistant species to prion diseases (dog, rabbit and horses)
朊病毒疾病是影响人类和动物的致命性和高度传染性的神经退行性疾病。目前还没有有效的治疗方法来治疗所有这些朊病毒疾病。2008年，学术上首次报道了包括狗（犬属）在内的犬科哺乳动物对朊病毒疾病具有抗性（Vaccine 26：2601- 2614（2008））。兔是已知对来自其他物种的朊病毒疾病的感染具有抗性的哺乳动物物种（Journal of Virology 77：2003- 2009（2003））。据报道，马也对朊病毒疾病具有抗性（Proceedings of the National Academy of Sciences USA 107：19808- 19813（2010））。到目前为止，狗、兔和马朊病毒蛋白的所有NMR结构已分别于2005年、2007年和2010年发布到蛋白质数据库中（Proceedings of the National Academy of Sciences USA 102：640- 645（2005），Journal of Biomolecular NMR 38：181（2007），Journal of Molecular Biology 400：121- 128（2010））。因此，研究马、狗和兔朊蛋白的核磁共振分子结构，对了解它们的免疫性朊蛋白病具有重要意义。本文报道了野生型马、狗和兔朊病毒蛋白的分子结构动力学研究结果。狗和马的朊病毒蛋白在中性或低pH…
Molecular Dynamics Studies on the Structural Stability of Wild-Type Rabbit Prion Protein: Surface Electrostatic Charge Distributions
朊病毒疾病涵盖了人类和动物的一系列神经退行性疾病，这些疾病总是致命的和高度传染性的。到目前为止，还没有一些有效的治疗方法或药物来治疗所有的朊病毒疾病。幸运的是，大量的实验经验表明，兔对从其他物种分离的朊病毒疾病的感染具有抵抗力，最近兔朊病毒蛋白及其突变体的分子结构被发布到蛋白质数据库中。朊病毒疾病是“蛋白质结构构象”疾病。因此，为了揭示朊病毒疾病的某些秘密，有必要从分子结构和动力学的角度对兔朊病毒进行研究。Wen等人（PLoS One 5（10）e13273（2010），Journal of Biological Chemistry 285（41）31682-31693（2010））报道了NMR RaPrPC（124-228）分子快照的表面具有大面积的连续正电荷分布，这有助于兔朊病毒蛋白的结构稳定性。这只是一个快照的属性。本文证实了在许多环境中，在长达30纳秒的分子动力学过程中，仍然保留了一大片正电荷分布区，但并不总是保留了正电荷分布区的连续性。这些结果可能对朊病毒疾病的药物治疗有一定的参考价值。
Molecular dynamics studies on the NMR and X-ray structures of rabbit prion protein wild-type and mutants
朊病毒疾病总是致命的和高度传染性的神经变性疾病，其影响多种哺乳动物物种，如绵羊、山羊、小鼠、人、黑猩猩、仓鼠、牛、麋鹿、鹿、貂、猫、鸡、猪、海龟、这些神经变性疾病是由可溶性正常细胞蛋白质转化为不溶性异常折叠感染性朊病毒引起的，并且该转化被认为涉及从主要的α-螺旋蛋白质到富含β-折叠结构的蛋白质的构象变化。这种构象变化可以通过分子动力学（MD）技术进行研究。对于兔子，经典研究表明它们对感染的敏感性低，但在2012年，据报道可以产生兔子朊病毒（尽管不是直接产生），并且兔子朊病毒具有感染性和可传播性（Proceedings of the National Academy of Sciences USA 109（13）：5080-5）。本文利用分子动力学技术研究了兔朊蛋白野生型和突变体的核磁共振和X射线分子结构，以了解兔朊蛋白和兔朊蛋白的特异性作用机制。
