TITE-CLRM: Towards efficient time-to-event dose-escalation guidance of multi-cycle cancer therapies
针对多周期癌症治疗中仅关注首周期的局限，提出TITE-CLRM多周期事件时间模型，扩展过度剂量控制递增原则，为剂量递增试验提供指导，且源于药物开发项目并经模拟评估。
2024-12-03 stat.AP stat.ME
Teasing out the overall survival benefit with adjustment for treatment switching to other therapies
在肿瘤学临床试验中，如果对照组中的一些患者在疾病进展后改用实验组药物和/或其他癌症治疗，则通常无法观察到实验药物或治疗方案（实验组）的长期总生存期（OS）获益。付款人和报销机构经常提出的一个关键问题是，如何估计实验性药物组对总生存期的真正益处，如果没有治疗转换，这种益处将被估计出来。在调整治疗转换时，有几种常用的统计方法可用于估计总生存期获益，从朴素排除或删失方法到更先进的方法，包括逆概率删失加权（IPCW）、迭代参数估计（IPE）算法或秩保持结构失效时间模型（RPSFTM）。然而，现在许多临床试验都有患者切换到试验药物以外的不同治疗方案，现有方法无法处理更复杂的情况。为了应对这一挑战，我们提出了两种额外的方法：分层RPSFTM和基于随机森林的预测。进行了模拟研究，以评估现有的方法以及两个新提出的方法的属性。
2019-08-01 stat.AP
Dose Finding Studies for Therapies with Late-Onset Safety and Efficacy Outcomes
在I/II期剂量探索试验中，目标是找到最佳生物剂量（OBD），即安全有效的剂量，该剂量基于安全性和有效性最大化某些最优性标准。当研究的治疗包括多个周期的治疗时，这更加复杂，并且毒性和疗效结局可能发生在多个周期随访的任何时间点。在这项工作中，我们提出了联合TITE-CRM，一个基于模型的设计，晚发型毒性和疗效的基础上，众所周知的TITE-CRM。它被认为是优于目前可用的替代设计，说明晚发型双变量的结果，模型辅助方法和双变量生存设计，以及直观和计算上可行的。
2022-03-30 stat.AP
A Bayesian response-adaptive dose finding and comparative effectiveness trial
目的：治疗的组合可以提供额外的好处比单独治疗。然而，这些组合的试验比开发新疗法的优先级低，这可能会限制资金，时间表和患者可用性。本文开发了一种新的试验设计，以促进评价新的联合治疗，结合了II期和III期试验的元素。研究方法：本试验使用反应适应性随机化来增加收集的关于成功的新型药物组合的信息，并使用贝叶斯剂量反应模型来对最成功的剂量组合与相关对照药物进行比较有效性分析。我们使用模拟方法来评估选择正确的最佳剂量组合的可能性，操作特性和预测能力，这种设计在儿科急诊科的疼痛管理和镇静试验。结果如下：有410名受试者，5次随机化比率的中期更新，三种剂量组合的有效性概率分别为0.93、0.88和0.83，我们有83%的机会将最大数量的患者随机分配给有效性概率最高的药物。基于这种适应性随机化程序，当最佳联合治疗的有效性概率为0.9时，比较有效性分析的第一类错误小于5%，正确得出非劣效性结论的概率为93%。在这种情况下，试验有77%的机会达到剂量发现和比较有效性的双重目标。最后，试验的贝叶斯预测能力超过90%。结论：拟定试验很有可能在可行的招募水平内达到双重研究目的，从而最大限度地减少试验的管理负担和招募时间。
2020-09-08 stat.AP
Optimal predictive probability designs for randomized biomarker-guided oncology trials
近年来，开发生物标志物靶向抗癌疗法的努力进展迅速。2015年至2021年期间，6种作用于程序性死亡配体1或程序性死亡1途径的抗体被批准用于75种癌症适应症。为了加快对有希望的疗法的监管审查，几种靶向癌症疗法已经在单臂II期试验的基础上获得了加速批准。然而，在没有随机化的情况下，在提交加速批准申请之前，可能没有在标准治疗化疗下对新兴生物标志物亚群的患者结局进行研究。单组研究中使用的历史对照率通常为群体平均值，对目标亚组缺乏特异性。例如，最近在转移性尿路上皮癌患者中进行的atezolizumab III期试验发现，在感兴趣的生物标志物亚组中，标准治疗化疗的应答率为21.6%，远高于先前II期试验中用于宣布成功的10%的历史对照率。需要设计方法的创新，以有效实施针对生物标志物亚群的药物的随机试验。本文提出了三种早期生物标志物指导的肿瘤学临床试验的随机设计。每种设计均利用最佳效率预测概率方法监测多个生物标志物亚群的无效性。由atezolizumab试验中报告的结果激发的模拟研究用于评价各种设计的操作特征。我们的研究结果表明，在决定进行III期确证性试验之前，可以通过随机化和无效性停止进行有效的统计设计，以有效地获得更多与比较疗效有关的证据。
2022-10-06 stat.AP stat.ME
Systematic reviews in paediatric multiple sclerosis and Creutzfeldt-Jakob disease exemplify shortcomings in methods used to evaluate therapies in rare conditions
背景：随机对照试验（RCT）是临床研究评估干预措施的金标准设计。然而，随机对照试验并不总是适用于实际或伦理的原因。为了调查罕见病的当前实践，我们回顾了儿科多发性硬化症（MS）和克雅氏病（CJD）治疗干预的评价。特别是，我们阐明了使用的终点，实施的研究设计和应用的统计方法。方法：我们进行了文献检索，以确定相关的主要研究。从选定的研究中提取研究设计、目的、终点、患者特征、随机化和设盲、干预类型、对照、退出和统计方法学数据。评估了偏倚风险和研究质量。结果：12（7）项关于儿科MS（CJD）的主要研究纳入定性综合。尚未发表评价儿科MS干预措施的双盲、随机、安慰剂对照试验。可获得来自一项开放标签RCT的证据。观察性研究是前后研究或对照研究。七项选定的关于克雅氏病的研究中有三项是随机对照试验，其中两项在牛津质量量表上获得最高分。4项试验为对照观察性研究。结论：来自双盲随机对照试验的关于治疗效果的证据似乎在罕见疾病之间存在差异。关于儿科疾病，监管机构将通过以下方式产生何种影响还有待观察：儿科研究计划。总的来说，通过使用创新的试验设计和数据分析技术，还有改进的空间。
2016-02-21 q-bio.QM stat.AP
A Comparison of Model-Free Phase I Dose Escalation Designs for Dual-Agent Combination Therapies
联合治疗在肿瘤学中越来越常见。在某些情况下，患者可以从两种药物之间的相互作用中受益，尽管通常有更高的毒性风险。在这种情况下进行I期试验的大量设计是可用的，其目的是选择最大耐受剂量组合（MTC）。最近，一些无模型（也称为模型辅助）的设计引起了人们的兴趣，提供了几个实际的优势，比更传统的方法，基于规则或基于模型的设计。在本文中，我们展示了一种新的无模型设计的校准程序，以确定其最理想的参数。在校准程序下，我们在一项全面的模拟研究中比较了无模型设计与基于模型的方法的行为，涵盖了许多临床上合理的场景。结果发现，无模型设计与基于模型的设计的MTC的正确选择的比例方面具有竞争力。然而，在许多情况下，无模型设计提供了更安全的替代方案。这也说明了在应用程序的设计的情况下，研究使用的数据从I期肿瘤试验。
2021-04-30 stat.AP stat.ME
Statistical design considerations for trials that study multiple indications
癌症生物学的突破已经定义了新的研究计划，强调开发针对肿瘤细胞中特定途径的疗法。临床试验设计的创新遵循了由纳入资格标准和多种治疗和/或组织学评价定义的主方案。因此，亚群异质性的表征已成为制定和选择研究设计的核心。然而，这种向主方案的过渡导致了在确定最佳试验设计和正确校准超参数方面的挑战。我们经常评估一系列无效和替代方案，但是对于如何综合可能不同的建议以确定最佳方案，几乎没有指导。这可能导致选择不完全适应亚群异质性的次优设计和统计方法。本文提出了新的优化标准，用于校准和评价主方案的候选统计设计，在入组患者亚群之间存在潜在的处理效应异质性。该框架被应用于证明传统的研究设计的统计特性时，治疗提供异质性的好处，以及确定最佳的设计，旨在监测潜在的异质性患者之间的不同的临床适应症，使用贝叶斯建模。
2020-07-07 stat.AP stat.ME
Design Considerations for Factorial Adaptive Multi-Arm Multi-Stage (FAST) Clinical Trials
本研究探讨了结合析因与 MAMS 设计的 FAST 临床试验的设计选择，旨在为正在开发的试验提供兼具两者优势的高效设计方案。
2023-10-19 stat.AP
Adaptive Survival Trials
在验证性临床试验中，研究中期设计修改越来越被接受，只要应用适当的方法，控制错误率。因此，不幸的是，标准理论不容易处理事件发生时间终点的重要情况。我们分析了当前的方法，允许设计修改是基于完整的中期数据，即，不仅包括观察到的事件时间，还包括尚未发生事件的患者的次要终点和安全性数据。我们发现，最终的检验统计量可能会忽略一个很大的子集所观察到的事件时间。由于最早招募的患者的数据被忽略了，当人们对了解长期生存率有特殊兴趣时，这种忽视就变得令人震惊。提出了一种将所有事件时间合并的替代测试，其中进行了保守的假设，以保证第一类错误控制。我们使用比较两种癌症疗法的临床试验的例子来检查我们所提出的方法的属性。
2014-05-07 stat.AP
Design and Sample Size Determination for Multiple-dose Randomized Phase II Trials for Dose Optimization
针对靶向治疗和免疫治疗中传统剂量选择范式不适用的问题，提出MERIT多剂量随机II期试验设计，通过推广I类错误和效能定义，确定最优样本量，并验证其良好操作特性。
2023-08-29 stat.AP stat.ME
Analysis of N-of-1 trials using Bayesian distributed lag model with autocorrelated errors
N-of-1试验是在单个个体中进行的多阶段交叉试验，主要目标是估计对个体的处理效应，而不是群体水平的平均应答。与传统交叉试验一样，了解N/1试验中治疗的残留效应至关重要，尤其是在治疗期之间没有洗脱期以缩短试验持续时间时。为了处理这个问题的情况下，大量的测量是在研究过程中，我们引入了一种新的贝叶斯分布滞后模型，便于估计的结转效应，同时占时间相关性使用自回归模型。具体来说，我们提出了一个先验方差-协方差结构的滞后系数，以解决共线性所造成的事实，治疗暴露通常是相同的连续几天。建议贝叶斯模型和惩罚回归之间的连接。仿真结果表明，该模型大大降低了根均方误差的估计时，与其他现有的方法相比，携带效应和即时效应，而在总的影响估计是可比的。我们还应用所提出的方法来评估光疗法在缓解癌症幸存者抑郁症状方面的遗留效应的程度。
2021-12-28 stat.AP
The Modified Combo i3+3 Design for Novel-Novel Combination Dose-Finding Trials in Oncology
本文提出改良组合 i3+3（MCi3+3）设计，用于肿瘤学中新药-新药联合剂量探索试验，通过两阶段或三阶段框架在保持简单实用性的同时提升安全性，并经模拟和真实临床试验验证其有效性。
2024-09-04 stat.AP
NCC: An R-package for analysis and simulation of platform trials with non-concurrent controls
本研究推出R包NCC，用于含非同期对照的平台试验的设计与分析，支持多场景下的试验模拟与分析方法性能评估，还通过示例展示了包的使用方式。
2023-06-05 stat.AP stat.ME
Leveraging External Controls for Treatment Switching in Randomized Controlled Trials: A Weighted Causal Inference Framework for Overall Survival
Genentech Inc（基因泰克公司）；University of California, Berkeley（加州大学伯克利分校）
针对随机对照试验中因治疗转换导致的生存期估计偏倚，提出一个利用外部对照的加权因果推断框架，通过合成对照法和时变权重校正偏倚，模拟和实例验证优于传统方法。
2026-06-04 stat.AP stat.ME
Survival analysis for AdVerse events with VarYing follow-up times (SAVVY) -- comparison of adverse event risks in randomized controlled trials
SAVVY项目通过生存分析方法处理随访时间不定、删失和竞争事件，比较随机对照试验中不良事件风险，发现估计量选择比数据特征更关键，并建议用Aalen-Johansen估计量替代发生率比例。
2022-09-20 stat.AP
Principled Drug-Drug Interaction Terms for Bayesian Logistic Regression Models of Drug Safety in Oncology Phase I Combination Trials
在肿瘤学中，评估药物组合的试验变得越来越普遍。虽然联合治疗带来了更大的疗效潜力，但它们也为确保药物安全性带来了独特的挑战。在药物组合的I期剂量递增试验中，基于模型的方法可以有效利用收集的信息，但模型需要考虑试验的复杂性：随着在给定试验中同时测试的药物数量越来越多，相互作用的适当建模变得越来越重要。原则上，我们可以使用来自多组测试不同组合的数据来联合估计药物组合的毒性。然而，在用于确保患者安全性的贝叶斯逻辑斯谛回归模型（BLRM）框架中对药物-药物相互作用进行建模时，这些努力突出了局限性。以前的模型要么不考虑由于拮抗毒性引起的非单调性，要么表现出指数压倒单个药物在剂量反应中的贡献的根本缺陷。当药物组合表现出拮抗毒性时，这特别导致问题，在这种情况下，随着剂量变得非常大，毒性概率变得非常小。受Paracelsus“剂量决定毒药”的直觉启发，我们提出了附加的约束条件，避免了这一缺陷，并提出了一个与这些约束条件兼容的改进的交互模型。我们创建了具有指导意义的数据场景，展示了这种更受约束的药物-药物相互作用模型在防止过度毒性剂量组合的进一步给药和拮抗药物毒性下更合理的剂量发现方面的改进行为。该模型现在可以在开源OncoBayes 2 R包中使用，该包为任意数量的药物和试验组实现了BLRM框架。
2023-02-22 stat.AP stat.ME
Survival Analysis Using a 5-Step Stratified Testing and Amalgamation Routine in Randomized Clinical Trials
随机临床试验通常被设计来评估测试治疗相对于对照治疗是否延长生存期。患者异质性增加虽然有利于结果的普遍性，但可能会削弱常用统计方法检测治疗差异的能力，从而可能阻碍安全有效治疗的监管批准。针对这一问题提出了一种新的解决方案。在分析计划中预先规定了在任一治疗下可能预后生存的基线协变量列表。在分析阶段，使用所有观察到的生存时间，但对患者水平的治疗分配不知情，用弹性网Cox回归去除“噪声”协变量。条件推理树算法使用缩短的协变量列表将异质性试验人群分割为统计学上同质的患者亚群（风险分层）。患者水平治疗揭盲后，在每个形成的风险分层内进行治疗比较，并将分层水平结果合并用于总体统计推断。我们提出的5步分层测试和合并程序（5-STAR）的令人印象深刻的功率提升性能，相对于对数秩检验和其他不利用固有结构化患者异质性的常见方法，使用假设和两个真实数据集以及模拟结果进行说明。此外，强调了报告分层水平比较处理效应（加速失效时间模型拟合的时间比与模型平均值，以及根据需要，Cox比例风险模型拟合的风险比）的重要性，认为这是个性化用药的潜在推动因素。fiveSTAR R软件包可在https://github.com/rmarceauwest/fiveSTAR上获得。
2020-04-28 stat.AP stat.ME stat.ML
ASIED: A Bayesian Adaptive Subgroup-Identification Enrichment Design
近年来，基于患者的基线特征和基因组谱（如生物标志物）开发靶向治疗获得了越来越多的关注。根据患者的临床特征、特定生物标志物的表达或其组合，不同的患者亚组对相同治疗的反应可能不同。一个理想的设计，尤其是在概念验证阶段，应该寻找这样的亚组，并随着试验的进行动态调整，当没有先验知识可以确定治疗是否对所有来的人群有效，或者只对由一个或几个生物标志物定义的亚组有效时，有必要将异质性处理效应的自适应估计纳入中期分析的决策中。为了解决这个问题，我们提出了一个自适应亚组识别富集设计，ASIED，同时搜索预测性生物标志物，确定具有差异处理效应的亚组，并在中期分析时修改研究入选标准。更重要的是，我们构建了强大的定量决策规则的人口富集时，中期结果是异质性的背景下，多层次的目标产品，它定义了最低和目标水平的处理效应。通过大量的模拟，ASIED被证明可以实现理想的操作特性，并与替代品进行比较。
2019-02-25 stat.AP
Bayesian Sequentially Monitored Multi-arm Experiments with Multiple Comparison Adjustments
随机实验在许多不同领域和学科的数据驱动决策中发挥着重要作用。例如，在医学领域，随机对照试验（RCT）是检验新药和疗法与现有疗法或安慰剂相比的疗效的临床试验方法的支柱。在商业和市场营销中，当实验中只有两个组或变量时，随机实验通常被称为A/B测试，当有两个以上组时，称为多变量A/B测试。A/B测试的典型应用包括比较不同广告活动的有效性，评估人们对不同网站布局的反应，或比较不同的客户群。本文从数字营销的角度关注多变量A/B测试，并提出了一种方法，用于对此类实验进行顺序监控，同时考虑多重比较问题。在适应和结合的方法，两个以前的作品，本文提出的方法是直接使用标准的统计软件实现，并在各种模拟研究中表现得很好，表现出更好的权力和更小的平均样本量比可比的方法。
2016-08-29 stat.AP stat.ME
"6 choose 4": A framework to understand and facilitate discussion of strategies for overall survival safety monitoring
本文提出一个统一框架，用于理解和促进总体生存安全监测策略的讨论，通过分析不同方法的优缺点，为临床试验中的安全终点评估提供指导。
2025-12-05 stat.AP stat.ME
Interim decision-making strategies in adaptive designs for population selection considering post-progression survival magnitudes
靶向治疗的发展，这只有利于一个特定类型的癌症治疗的患者亚组，一直非常有吸引力的许多研究人员。如果存在预定义的生物标志物假设，则可以在肿瘤学临床试验中使用适应性无缝II/III期设计，并进行亚群选择的中期分析。我们考虑使用至事件发生时间终点进行中期分析，例如，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），以确定是否整个人群或仅生物标志物阳性人群应继续进入后续阶段，而最终决定是基于OS数据。在本文中，我们提出了中期决策策略的自适应设计与相关的终点，考虑后进展生存期（PPS）的幅度。在我们的方法中，通过结合OS和PFS的信息，根据预测能力做出临时决定。我们仅在做出中期决策时考虑PFS数据，以补充不成熟的OS数据。假设靶向治疗的模拟研究表明，我们的中期决策程序在选择适当人群方面表现良好，特别是在PPS影响PFS至OS获益转化的情况下。
2016-03-07 stat.AP
