Post-randomization Biomarker Effect Modification in an HIV Vaccine Clinical Trial
虽然HVTN 505试验显示，与安慰剂相比，受试疫苗在预防HIV感染方面没有总体疗效，但先前的研究、生物学理论以及免疫应答标志物与疫苗接种者感染密切相关的发现产生了发生定性相互作用的假设。该假设可以用统计学方法进行评估，用于研究处理效应中间响应变量（即，主分层效应修正（PSEM）方法）。然而，现有的PSEM方法，使不可测试的结构风险假设，这样的精简版本的PSEM方法是必要的，以超越高标准的证据，以证明定性的相互作用。幸运的是，幸存者平均因果效应（SACE）文献充满了精简的方法，可以很容易地适应PSEM应用程序的特殊情况下，一个二进制的中间响应变量。我们映射这种适应，开辟了一个新的主机的PSEM方法的二进制中间变量测量通过双重抽样，为二分或故障时间的最终结果，包括或排除SACE单调性假设。新方法支持疫苗部分保护具有高多功能CD8+ T细胞应答的疫苗接受者，这是HIV疫苗领域的重要新见解。
2018-11-09 stat.AP
Statistical Design and Rationale of the Biomarkers for Evaluating Spine Treatments (BEST) Trial
BEST试验是一项多中心两阶段随机SMART，旨在基于患者特征和初始反应估计最佳cLBP治疗组合，通过广泛纳入标准和生物标志物收集，推动精准医学决策。
2025-03-24 stat.AP
Bayesian Estimation of Two-Part Joint Models for a Longitudinal Semicontinuous Biomarker and a Terminal Event with R-INLA: Interests for Cancer Clinical Trial Evaluation
最近，基于频率论估计，引入了纵向非连续生物标志物和终末事件的两部分联合模型。生物标志物分布被分解为正值的概率和正值中的期望值。共享随机效应可以代表生物标志物和终末事件之间的关联结构。与具有用于生物标志物的单一回归模型的标准联合模型相比，计算负担增加。在此上下文中，在R包frailtypack中实现的频率论估计对于复杂模型（即，随机效应的大量参数和维数）。作为替代方案，我们提出了一个贝叶斯估计的两部分联合模型的基础上集成嵌套拉普拉斯近似（INLA）算法，以减轻计算负担，适合更复杂的模型。我们的模拟研究证实，INLA提供了准确的近似后验估计，并减少计算时间和变化的估计相比，frailtypack在考虑的情况下。我们在两项随机癌症临床试验（GERCOR和PRIME研究）的分析中对比了贝叶斯和频率论方法，其中INLA在生物标志物与事件风险之间的相关性方面具有降低的变异性。此外，贝叶斯方法能够表征PRIME研究中与不同治疗应答相关的患者亚组。我们的研究表明，使用INLA算法的贝叶斯方法能够拟合可能在广泛的临床应用中感兴趣的复杂关节模型。
2023-01-27 stat.AP stat.ME
Straightforward Phase I Dose-Finding Design for Healthy Volunteers Accounting for Surrogate Activity Biomarkers
针对健康志愿者I期试验，提出兼顾安全约束与替代活性生物标志物的两阶段剂量探索设计，通过算法递增和按平台选模提升最佳剂量选择效果。
2024-12-04 stat.AP
A pragmatic adaptive enrichment design for selecting the right target population for cancer immunotherapies
验证性试验设计中的一个挑战是处理关于新药最佳目标人群的不确定性。自适应富集设计（AED）允许在中期分析时数据驱动选择一个或多个预先指定的生物标志物亚群，但在这种情况下，AED的实际病例研究仍然相对较少。我们提出了一种AED的设计，在高度动态的癌症免疫治疗环境中具有二元终点。该试验是作为早期三阴性乳腺癌的常规试验启动的，但根据试验外部的新数据修改为AED，表明PD-L1状态可能是预测性生物标志物。讨论了操作特征，包括最小可检测差异的概念，即在AED设置中，在中期或最终分析时，至少在一个目标人群中观察到的最小处理效应将导致统计学显著性结果。
2020-09-02 stat.AP
A Bayesian Finite Mixture Model Approach for Mixed-type Data Clustering and Variable Selection with Censored Biomarkers
University of Pittsburgh（匹兹堡大学）
本文提出一种贝叶斯有限混合模型方法，用于处理混合类型数据的聚类和变量选择，尤其在处理截断生物标志物方面具有优势，通过模拟研究和实际数据集验证其在复杂生物医学数据中的有效性。
2026-06-23 stat.AP
Individual participant data from digital sources informed and improved precision in the evaluation of predictive biomarkers in Bayesian network meta-analysis
本文提出一种结合聚合数据与个体参与者数据的贝叶斯网络荟萃回归模型，用于评估预测性生物标志物和靶向治疗，并通过乳腺癌和结直肠癌实例证明该方法可将亚组疗效估计的不确定性降低最多49%。
2023-08-07 stat.AP stat.ME
Robust Detection of Covariate-Treatment Interactions in Clinical Trials
检测临床试验中处理效应和患者描述之间的相互作用对于优化药物开发过程至关重要。临床试验中积累的数据量不断增加，为发现新的生物标志物和进一步实现个性化医疗目标提供了独特的机会，但它也需要能够检测非线性信号（有时是微弱信号）的创新的稳健生物标志物检测方法。基于随机游动理论，我们提出了一组新的单变量统计检验，它能够捕获非线性和非单调的协变量-处理相互作用。我们还提出了一种新的组合测试，它利用了我们提出的所有单变量测试到一个单一的一般情况下的工具的力量。我们提出了合成试验和现实世界的临床试验的结果，在那里我们将我们的方法与最先进的技术进行比较，并证明了我们的方法的实用性和鲁棒性。
2017-12-21 stat.AP stat.CO stat.ME
Information-adaptive clinical trials: a selective recruitment design
我们提出了一种新的适应性设计的临床试验与时间到事件的结果和协变量（可能包括或包括生物标志物）。我们的方法是基于比例风险模型的后验分布的期望熵。预期熵被评估为患者的协变量的函数，并且由于患者而获得的信息被定义为相应熵的减少。只有在候选患者可能提供足够信息的情况下，才能招募他们参加试验。筛选出具有被认为无信息的协变量的患者。一个特殊的情况是，所有患者都被招募，我们确定最佳的治疗组分配。这种自适应设计的优点是，可以使用较少的患者来阐明协变量、治疗和生存概率之间的关系，尽管这是以拒绝一些候选人为代价的。我们使用德国乳腺癌研究组的数据和生物标志物验证试验的数值模拟来评估我们的自适应设计的性能。
2016-03-28 math.ST stat.AP stat.TH
Identifying predictive biomarkers of CIMAvaxEGF success in advanced Lung Cancer Patients
目的：确定CIMAvaxEGF成功治疗非小细胞肺癌患者的预测生物标志物。研究方法：根据因果推断方法，对评估CIMAvax-EGF与最佳支持治疗对生存时间影响的临床试验数据进行回顾性分析。治疗前潜在的预测生物标志物包括基础血清EGF浓度、外周血参数和免疫衰老生物标志物（CD 8 + CD 28- T细胞比例、CD 4+和CD 8 + T细胞比例、CD 4-CD 8比例和CD 19 + B细胞比例）。纳入了33例信息完整的患者。计算所有可能模型的预测因果信息（PCI）。选择具有最少数量的预测因子但具有高预测准确度（PCI>0.7）的模型。使用治疗成功的预测概率确定良好、罕见和不良反应患者。结果：PCI的平均值从仅考虑一个预测因素时的0.486增加到使用所有预测因素的多变量方法时的0.98。选择考虑CD 4 + T细胞比例、基础EGF浓度、NLR、单核细胞和中性粒细胞作为预测因子的模型（PCI>0.74）。与对照组相比，根据用CIMAvax-EGF治疗的治疗前生物标志物值预测为良好应答者的患者具有显著更高的观察到的存活率（p=0.03）。不良反应者无差异。结论：外周血参数和免疫衰老生物标志物与血清中的基础EGF浓度一起导致CIMAvax-EGF在晚期NSCLC中成功的良好预测因子。该研究说明了一种新的方法，基于因果推断，评估多变量治疗前预测因素的应用
2019-11-12 stat.AP
ASIED: A Bayesian Adaptive Subgroup-Identification Enrichment Design
近年来，基于患者的基线特征和基因组谱（如生物标志物）开发靶向治疗获得了越来越多的关注。根据患者的临床特征、特定生物标志物的表达或其组合，不同的患者亚组对相同治疗的反应可能不同。一个理想的设计，尤其是在概念验证阶段，应该寻找这样的亚组，并随着试验的进行动态调整，当没有先验知识可以确定治疗是否对所有来的人群有效，或者只对由一个或几个生物标志物定义的亚组有效时，有必要将异质性处理效应的自适应估计纳入中期分析的决策中。为了解决这个问题，我们提出了一个自适应亚组识别富集设计，ASIED，同时搜索预测性生物标志物，确定具有差异处理效应的亚组，并在中期分析时修改研究入选标准。更重要的是，我们构建了强大的定量决策规则的人口富集时，中期结果是异质性的背景下，多层次的目标产品，它定义了最低和目标水平的处理效应。通过大量的模拟，ASIED被证明可以实现理想的操作特性，并与替代品进行比较。
2019-02-25 stat.AP
Bias correction in treatment effect estimates following data-driven biomarker cutoff selection
本研究针对数据驱动生物标志物截断值选择导致的治疗效果估计偏差，通过广泛模拟评估了 Bootstrap Bias Correction 和 ABC 方法的校正性能，并提出了临床应用建议。
2025-04-28 stat.AP
A Precision Trial Case Study for Heterogeneous Treatment Effects in Obstructive Sleep Apnea
针对阻塞性睡眠呼吸暂停治疗反应异质性及传统试验亚组分析的缺陷，提出无变量选择的自由节点样条贝叶斯方法FK，模拟验证其在精度、效率和亚组检测上优于FK-BMA及预设阈值法，推进该病精准医学发展。
2025-03-19 stat.AP
A Random Interaction Forest for Prioritizing Predictive Biomarkers
Merck & Co., Inc.（默克公司）；Sanofi-Aventis US LLC（赛诺菲-安万特美国有限责任公司）
精准医疗正在成为最近医学研究的焦点，因为它的实施为医疗保健系统中的所有利益相关者带来了价值。已经制定了各种统计方法，以解决这一领域不同方面的问题，例如，评估治疗异质性，识别患者亚组，或建立治疗决策模型。然而，缺乏专门用于选择和优先考虑预测生物标志物的新工具。我们提出了一种新的基于树的集成方法，随机交互森林（RIF），生成预测的重要性分数和优先考虑候选生物标志物构建精细的治疗决策模型。通过与传统的随机森林和一元回归方法的比较，RIF进行了评估，并在各种模拟场景下显示出良好的性能。我们将提出的RIF方法应用于来自Bezlotoxumab对$\textit{Clostridium difficile}$感染复发的两个III期临床试验的生物标志物数据集，并获得了具有生物学意义的结果。
2019-10-04 cs.LG q-bio.QM stat.AP
Statistical approaches using longitudinal biomarkers for disease early detection: A comparison of methodologies
可以基于纵向生物标志物测量来预测诸如癌症的临床结果的早期检测。跟踪纵向生物标志物作为识别早期疾病发作的一种方法可能有助于降低卵巢癌等疾病的死亡率，如果早期发现，这些疾病更容易治疗。疾病风险预测的两个一般框架，共享随机效应模型（SREM）和模式混合模型（PMM）可用于评估疾病早期检测的纵向生物标志物。在本文中，我们研究了SREM和PMM通过应用于卵巢癌对疾病早期检测的预测性能，其中使用卵巢癌风险算法（ROCA）进行了早期检测评估。通过对前列腺、肺、结直肠和卵巢（PLCO）癌症筛查试验和广泛模拟研究的卵巢癌数据进行分析，对上述三种方法进行比较。采用时间依赖性受试者工作特征曲线（ROC）及其面积（AUC）评价预测准确性。使用留一交叉验证（LOOCV）计算样本外预测性能，旨在最大限度地减少模型过度拟合的问题。对使用生物标志物癌抗原125进行卵巢癌早期检测的仔细分析显示，与SREM和ROCA相比，PMM的性能有所改善。更一般地说，模拟研究表明，PMM优于ROCA，除非在非常频繁的筛选设置中采取生物标志物。
2019-08-21 stat.AP stat.ME
Flexible covariate-adjusted exact tests of randomized treatment effects with application to a trial of HIV education
随机试验的主要目标是比较不同干预措施对某些感兴趣结果的影响。除治疗分配和结局外，通常还收集基线协变量数据，如人口统计学特征或生物标志物测量值。在随机试验的分析中引入这些辅助协变量可以增加功效，但是当以灵活的方式引入这些协变量时，特别是当随机化单元的数量很小时，如何保留第一类错误仍然存在问题。使用青年公民研究，一个集群随机试验的教育干预，以促进艾滋病毒的认识，我们比较了几种方法来评估干预效果时，基线协变量自适应地纳入。为了确定在小样本中所示的方法的有效性，进行了广泛的模拟研究。我们证明了随机化推断保留了模型选择下的第一类错误，而基于渐近理论的检验可能会产生无效的结果。我们还证明，协变量调整一般增加权力，除了在非常小的样本量使用自由选择程序。虽然显示在艾滋病毒预防研究的背景下，我们的结论具有重要的意义，最大限度地提高效率和稳健性的随机试验，跨学科的小样本。
2014-01-08 stat.AP
Selective randomization inference for subgroup effects with continuous biomarkers
提出“自包含”方法选择连续生物标志物亚组截断值并应用条件化构建有效随机化检验，避免I类错误失控，比样本拆分更具功效且计算高效。
2025-04-27 stat.AP stat.ME
Likelihood-based Modeling of Covariate-Specific Time-Dependent ROC Curves
针对纵向研究中难以调整协变量的时间依赖性ROC分析问题，提出非参正态预后生物标志物（NPB）框架，通过建模生物标志物与事件时间的联合分布估计协变量特定的ROC曲线，并在ALS中验证了其提升风险分层和临床试验设计的潜力。
2025-08-11 stat.AP stat.ME
Learning Optimal Biomarker-Guided Treatment Policy for Chronic Disorders
针对重度抑郁症治疗响应率低的问题，提出基于脑电图等生物标志物的个体化治疗策略集成流水线，利用因果森林和双重稳健技术估计处理效应，并通过高效策略学习算法学习最优深度-2决策树，在模拟和EMBARC临床试验中验证了其优越性。
2023-05-23 stat.AP
Multi-part balanced incomplete-block designs
我们考虑癌症试验的设计，允许每个医疗中心只使用有限数量的药物治疗有限数量的癌症类型。我们指定这些设计的理想性质，并证明了一些后果。然后我们给出几种不同的构造。最后，我们将其推广到三种或更多种类型的对象，例如生物标志物。
2018-08-02 math.CO stat.AP
Interim decision-making strategies in adaptive designs for population selection considering post-progression survival magnitudes
靶向治疗的发展，这只有利于一个特定类型的癌症治疗的患者亚组，一直非常有吸引力的许多研究人员。如果存在预定义的生物标志物假设，则可以在肿瘤学临床试验中使用适应性无缝II/III期设计，并进行亚群选择的中期分析。我们考虑使用至事件发生时间终点进行中期分析，例如，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），以确定是否整个人群或仅生物标志物阳性人群应继续进入后续阶段，而最终决定是基于OS数据。在本文中，我们提出了中期决策策略的自适应设计与相关的终点，考虑后进展生存期（PPS）的幅度。在我们的方法中，通过结合OS和PFS的信息，根据预测能力做出临时决定。我们仅在做出中期决策时考虑PFS数据，以补充不成熟的OS数据。假设靶向治疗的模拟研究表明，我们的中期决策程序在选择适当人群方面表现良好，特别是在PPS影响PFS至OS获益转化的情况下。
2016-03-07 stat.AP
A Flexible Multi-Metric Bayesian Framework for Decision-Making in Phase II Multi-Arm Multi-Stage Studies
针对II期多臂多阶段临床试验中期决策风险高、单一假设检验不足的问题，提出多指标贝叶斯框架，经模拟验证在小样本、中间结局与主要结局中等相关下仍可提供决策置信度，获合作方认可。
2023-10-23 stat.AP
Personalized Oncology: Feasibility of Evaluating Treatment Effects for Individual Patients
本研究探讨在单癌症患者情境下应用因果推断方法评估个体治疗效果的可行性，通过N-of-1试验框架和时变g公式，利用转移性癌症患者的纵向数据，成功估计了个体化治疗效果，为个性化肿瘤学提供了方法论蓝图。
2025-09-26 stat.AP
A Causal Machine Learning Framework for Treatment Personalization in Clinical Trials: Application to Ulcerative Colitis
University of Michigan（密歇根大学）
本文提出一个因果机器学习框架，用于评估临床试验中治疗个性化的效果，发现内镜特征虽与治疗效应异质性相关，但未改善患者结果。
2026-02-09 cs.LG stat.AP stat.ME
Subgroup analysis methods for time-to-event outcomes in heterogeneous randomized controlled trials
本文针对至事件发生时间终点缺乏亚组分析系统评估的问题，提出合成与半合成数据生成流程并开源 Python 基准框架，围绕异质性存在性、相关生物标志物和良好应答者识别开展算法评测。
2024-01-23 stat.AP stat.ME stat.ML
Tutorial for Surrogate Endpoint Validation Using Joint modeling and Mediation Analysis
本研究针对临床研究中替代终点验证的需求，提出结合元分析与中介分析的联合建模方法，解决两种传统方法的局限性，开发两种新模型并实现于R包，通过肿瘤学真实数据集验证了方法有效性。
2025-02-12 stat.AP stat.CO stat.ME
Three steps towards dose optimization for oncology dose finding
本文提出面向肿瘤药物开发的三步剂量优化流程，通过混合剂量递增、多数据驱动的RDE选择及随机部分因子扩展试验，提高注册试验最佳剂量选择概率。
2023-09-27 stat.AP stat.ME
