Spatial heterogeneity in drug concentrations can facilitate the emergence of resistance to cancer therapy
获得性耐药是癌症治疗成功的主要障碍之一。抗性的产生通常归因于遗传异质性。然而，在实体瘤内的微观水平上以及跨转移瘤的宏观水平上，肿瘤微环境的药物渗透的异质性也可能促成获得性耐药性。在这里，我们使用数学模型来研究药物异质性对逃避治疗的可能性和耐药时间的影响。具体而言，我们解决了具有足够有效的疗法的情况，这些疗法抑制了具有最高药物浓度的隔室中所有预先存在的遗传变异的生长。为了研究药物异质性，生长速率和耐药性演变的联合作用，我们分析了一个多类型的随机分支过程，描述了两个隔室中癌细胞的生长，两个隔室之间具有不同的药物浓度和有限的迁移。我们发现，耐药性更有可能首先出现在低药物隔室，并从那里填充高药物隔室。此外，我们发现，只有低于细胞迁移的阈值速率的空间异质性加速耐药性的演变，否则阻止过高的迁移率的耐药性。我们的研究结果为理解为什么癌症倾向于迅速产生耐药性提供了新的见解，而细胞迁移和几乎没有药物暴露的避难所位点的存在对此至关重要。
2014-11-24 q-bio.PE q-bio.TO
Limiting the Development of Anti-Cancer Drug Resistance in a Spatial Model of Micrometastases
虽然原发性肿瘤的耐药性已经得到了充分的研究，但关于全身化疗对转移部位耐药性发展的影响却知之甚少。在这项工作中，我们使用一个混合空间模型的肿瘤反应的DNA损伤药物，研究如何在微转移的耐药性的发展取决于药物给药方案。我们分别考虑了对药物预先存在耐药性的细胞群和在治疗过程中获得耐药性的细胞群。对于这些独立的情况下，我们考虑一个假设的细胞系，是响应节拍化疗，另一个具有很高的概率不能根除节拍协议。受卵巢癌异种移植物实验工作的启发，我们考虑了所有可能的一周治疗方案的组合，重复三周，并受每周总药物剂量的限制。模拟揭示了少量的分次剂量方案，其在根除具有获得性抗性（弱或强）的微转移方面至少与节拍疗法一样有效，同时也至少对那些含有弱的预先存在的抗性细胞的微转移有效。考虑到非常不同的理论细胞系对这些少数分次剂量方案的反应性，这些可能代表更有效的方法来安排化疗，以限制转移性肿瘤进展为目标。
2016-03-02 q-bio.TO
Morpho-elastic model of the tortuous tumour vessels
实体瘤有能力组装自己的血管网络，以优化其对重要营养物质的获取。这些新的毛细血管在形态上不同于正常的生理血管。特别是，它们具有高得多的空间弯曲度，迫使肿瘤周围区域内的血流受损。这是有效递送抗肿瘤药物的主要障碍。这项工作提出了一个形态弹性模型的肿瘤血管。肿瘤毛细血管被认为是一个不断增长的超弹性管，在空间上受到线性弹性环境的约束，代表了间质。我们假设毛细管是一种不可压缩的neo-Hookean材料，其增长模型使用乘法分解的变形梯度。我们研究的毛细管的形态稳定性的方法的增量变形叠加在有限应变，解决相应的增量问题，使用Stroh公式和阻抗矩阵法。不相容的直毛细管的轴向生长被发现控制的曲折形状的分叉的发病。后屈曲形态研究使用混合有限元制定在完全非线性制度。所提出的模型突出了毛细管和周围介质的几何和弹性特性如何同时触发直毛细管的边缘稳定性的损失及其空间曲折度的非线性发展。
2018-09-24 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.TO
Susceptibility of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus to Vancomycin using Liposomal Drug Delivery System
金黄色葡萄球菌引起的医院感染是对公共卫生的重大威胁。金黄色葡萄球菌对各种抗生素的耐药性不断增加，这使得设计合适的药物递送系统成为研究的主要焦点。1961年耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的出现，需要使用万古霉素“最后的药物”来治疗这些感染。不幸的是，金黄色葡萄球菌已经开始对万古霉素产生耐药性。药物的脂质体包封在许多情况下已经显示出提供了有效的微生物抑制方法。我们研究了脂质体包裹万古霉素对MRSA的作用，并根据药物的最小抑菌浓度（MIC）评价了脂质体包裹药物与游离药物相比的抗菌活性。脂质体万古霉素的MIC约为游离万古霉素的一半。对MRSA的生长反应表明万古霉素脂质体可诱导培养物进入抑菌状态，并增强吞噬杀伤作用。因此，将抗生素包封在脂质体中的给药显示出极大地改善了药物递送以及MRSA引起的耐药性。
2018-01-15 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.TO
Effects of space structure and combination therapies on phenotypic heterogeneity and drug resistance in solid tumors
组织学证据支持这样的观点，即表型异质性和对细胞毒性药物的抗性的出现可以被认为是肿瘤细胞群体中的适应或进化过程。在这个框架下，我们能否用细胞对局部条件的适应来解释肿瘤内的异质性？抗癌疗法如何影响实体瘤内细胞竞争营养物质的结果？我们能否通过联合治疗来克服耐药性的出现并有利于根除癌细胞？考虑到这些问题，我们开发了一个模型，描述细胞毒性和细胞生长抑制药物作用下肿瘤球体内的细胞动力学。癌细胞被假定为由代表空间位置和细胞毒性抗性表型的表达水平的两个实变量构成的群体。该模型明确考虑了资源和抗癌药物的动态以及它们与治疗中的细胞群的相互作用。我们分析了空间结构和联合治疗对表型异质性和化疗耐药性的影响。此外，我们研究了基于细胞毒性和细胞生长抑制药物的恒定输注和/或bang-bang递送的联合治疗方案的功效。
2013-12-21 math.AP q-bio.TO
Two-phase model of compressive stress induced on a surrounding hyperelastic medium by an expanding tumour
将肿瘤细胞接种在凝胶状培养基或水凝胶中的\emph{In vitro}实验显示了肿瘤细胞和它们所包埋的组织之间的机械相互作用以及局部水平的外部供应的可扩散营养物（例如，氧气），影响肿瘤的生长动力学。在这篇文章中，我们提出了一个数学模型，描述这些\emph{in vitro}实验。我们使用该模型来了解肿瘤生长如何在水凝胶中产生机械变形，以及这些变形如何反过来影响肿瘤的生长。水凝胶被视为一种非线性超弹性材料，肿瘤被建模为两相混合物，包括粘性肿瘤细胞相和各向同性的非粘性间质流体相。使用数值和分析技术相结合，我们展示了肿瘤的生长动力学如何随着水凝胶的机械性能的变化而变化。当水凝胶是软的，营养的可用性占主导地位的动力学：肿瘤发展到一个大的平衡配置，其中肿瘤边界上的营养丰富的细胞的增殖率平衡的营养饥饿的细胞的死亡率在中央，坏死的核心。随着水凝胶硬度的增加，对生长的机械阻力增加，肿瘤的平衡尺寸减小。事实上，对于包埋在硬水凝胶中的小肿瘤，肿瘤细胞所经历的抑制力可能很大，以至于肿瘤被消除。模型的分析确定了水凝胶的存在驱动肿瘤消除的参数方案。
2022-06-10 q-bio.QM q-bio.TO
The Impact of Competition Between Cancer Cells and Healthy Cells on Optimal Drug Delivery
细胞竞争被认为是有助于在侵袭性癌症中的肿瘤-宿主界面的动力学和结构。在温和的竞争情况下，健康组织和癌细胞可以共存。当竞争激烈时，竞争性细胞，即所谓的超级竞争者，通过杀死其他细胞来扩张。新型细胞毒性药物和分子靶向药物通常作为癌症治疗的一部分施用。这两种类型的药物都容易受到各种耐药性机制的影响，阻碍或阻止成功的结果。在本文中，我们开发了一个癌症生长模型，该模型考虑了癌细胞和健康细胞之间的竞争。该模型结合了对细胞毒性药物和靶向药物的耐药性。在这两种情况下，耐药性水平被假定为从完全敏感到完全耐药的连续变量。使用我们的模型，我们证明，当竞争是温和的，使用两种药物的治疗方法比单一药物治疗更有效。然而，当癌细胞高度竞争时，靶向药物变得更有效。在这种情况下，以靶向药物开始并暴露于其足够长的时间的治疗显示出更好的结果。研究结果强调了根据治疗前的耐药水平调整治疗的重要性。最后，我们研究了在竞争环境中耐药性的时空传播，验证了在空间异质性情况下同样的结论。
2018-06-19 q-bio.PE q-bio.TO
Prospect for application of mathematical models in combination cancer treatments
用于癌症治疗的靶向治疗剂的长期功效可能尤其受到治疗类型和耐药性发展的显著限制。实验研究表明，增强癌细胞获得耐药性的因素包括细胞异质性、药物靶点改变、药物失活、DNA损伤修复、药物外排、细胞死亡抑制以及对靶向治疗的微环境适应等。联合癌症治疗（CCT）被用来克服这些分子和病理生理学瓶颈，提高癌症患者的总体生存率。CCT通常利用多种组合作用模式，因此可能构成克服耐药性的有希望的方法。考虑到临床药物试验和基础医学研究所涉及的巨大成本、人力、时间和伦理问题，数学建模和分析可能会极大地有助于发现更好的癌症治疗方案。在这篇文章中，我们审查数学模型的CCT开发到目前为止的癌症管理。突出显示开放性问题，并根据毒性、耐药性、生存益处、临床前试验和其他副作用的水平讨论合理的组合。
2021-02-15 q-bio.TO
Mathematical Model of the Impact of Chemotherapy and Anti-Angiogenic Therapy on Drug Resistance in Glioma Growth
本研究构建了考虑耐药性的胶质瘤生长动力学数学模型，结合化疗与抗血管生成治疗，采用Holling II型响应函数分析平衡点并开展数值模拟，为优化胶质瘤联合治疗方案提供参考。
2023-08-22 math.DS q-bio.TO
Model for tumour growth with treatment by continuous and pulsed chemotherapy
在这项工作中，我们研究了一个数学模型描述肿瘤生长的化疗治疗下，结合时间延迟相关的转换从休息到狩猎细胞。我们根据实验结果使用参数值研究模型，并改变与癌症治疗相关的一些参数。我们发现，我们的模型表现出一个动态的行为与癌细胞的抑制，当连续或脉冲化疗是根据临床协议，适用于大范围的相关参数。当化疗成功时，作用于癌细胞的化疗剂的捕食系数根据反比关系随化疗的输注速率而变化。最后，我们的模型能够再现Michor和合作者[Nature，435，1267（2005）]获得的关于当患者用药物glivec治疗时癌细胞指数下降的实验结果。
2013-12-06 q-bio.CB q-bio.TO
Modelling the effect of vascular status on tumour evolution and outcome after thermal therapy
微尺度氧合在肿瘤进展中起着重要作用。肿瘤微环境中氧分布的时空变异性有助于细胞异质性和常氧和缺氧群体的出现。局部氧水平强烈影响肿瘤对不同治疗方式的施用的反应，并且更普遍地影响对治疗的抗性现象。已经提出了几种干预措施来改善肿瘤氧合，其中提高局部温度（高热）是一种重要的干预措施。虽然必须考虑其他因素，如代谢活动，但肿瘤血管系统的熟练程度是组织氧合及其温度图的关键因素。因此，从数学建模的角度来看，这些因素的相互作用引起了相当大的关注。在这里，我们提出了一个基于运输的偏微分方程系统，旨在描述健康和肿瘤细胞亚群的动态在微尺度上放置在两个血管之间的区域。通过使用该模型与不同的流动条件下，我们分析了在不同的情况下出现的血管状态，无论是在自由的进展和热治疗下的氧气和温度曲线。我们发现，低氧水平与优先由缺氧细胞填充的位置中的温度升高相关，并且高度依赖于血流的高血压诱导的细胞死亡仅会出现在局部脉管系统高度破坏的条件下。这导致热对缺氧细胞的显著影响。此外，当发生明显的细胞死亡时，随之而来的是氧水平的显着增加。
2022-01-10 q-bio.PE q-bio.TO
Morphological instabilities of stratified epithelia: a mechanical instability in tumour formation
复层上皮与其支持间质之间的界面通常呈现不规则形状。起伏在发育不良组织中特别明显，并且通常在癌中演变成长的指状突起。在先前的工作（Basan等人，物理修订信函106，158101（2011）），我们证明了由上皮细胞更新引起的恒定流动引起的粘性剪切应力引起的不稳定性可以驱动这种现象。虽然两种组织之间的界面张力以及基质的机械阻力倾向于保持平坦的界面，但是对于足够大的粘度、细胞分裂速率和上皮中分裂区域的厚度，会发生不稳定性。在这里，这项工作的扩展，上皮细胞分裂耦合到局部浓度的营养物质或生长因子从基质扩散。这通过类似于晶体生长的单扩散过程中的Mullins-Sekerka不稳定性的机制增强了不稳定性。此外，我们提出的粘弹性基质的广义情况下的不稳定性。
2013-06-24 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.flu-dyn
Modeling continuous levels of resistance to multidrug therapy in cancer
多药耐药是一系列涉及多因素和复杂过程的遗传和表观遗传改变，是成功治疗癌症的挑战。伴随着生物技术和高维数据分析技术的进步，在建模生物系统的连续表型结构模型带来了新的机会，我们研究了一个癌细胞群体模型，考虑了多维连续耐药性状的多药耐药性调查。我们比较了我们的连续抗性性状模型与经典模型，假设一个离散的抗性状态和分类的情况下，连续和离散模型产生不同的动态模式，在新兴的异质性响应药物。我们还计算了各种连续体模型的最大适应性抗性性状，并研究了表突变的影响。最后，我们展示了我们的方法如何可以用来研究肿瘤生长的周转率和增殖分数，并表明，一个连续的阻力水平可能会导致不同的动态相比，其他离散模型的预测。
2018-06-20 q-bio.PE q-bio.TO
Clinicopathological correlation of p40/TTF1 co-expression in NSCLC and review of related literature
TTF 1和Δ Np 63/p40因其敏感性和特异性而被用于区分低分化NSCLC中的ADC和SQC。TTF 1和Δ Np 63/p40在同一肿瘤细胞中同时表达的病例很少，并且对此类病例的临床病理特征、治疗和预后知之甚少。我们对1例TTF 1/p40共表达的NSCLC的电镜特征、免疫组化表达及分子变异进行了研究，并对相关文献进行了回顾和总结。我们的患者是一名58岁的男性，CT显示左肺占位。与文献中报告的所有其他病例一样，肿瘤呈实性生长，多角形细胞，嗜酸性细胞质和清晰可见的核分裂。免疫组化显示TTF-1、p40、CK 5/6、CK 7、P63和p53阳性，NapsinA和ALK阴性。电子显微镜显示肿瘤细胞的特点是腺细胞和鳞状细胞的双向分化，与以前的报告一致。第二代测序提示STK 11/LKB 1和NF 1基因共突变。STK 11/LKB 1和NF 1基因突变已在ADC和SQC中发现，且常与耐药和预后不良相关，但STK 11/NF 1共突变尚未报道，需要更多病例来揭示其相关性。p40/TTF 1在NSCLC中的共表达可能是NSCLC的一种未被充分认识的变异。起源可能是位于远端气道的双阳性干细胞样基底细胞，临床进展快，预后差。
2022-09-14 q-bio.TO
Mathematical modelling of variable porosity coatings for controlled drug release
在本文中，我们调查在何种程度上可变孔隙率药物洗脱涂层可以提供更好的控制药物释放比涂层的孔隙率是恒定的。特别是，我们的目标是建立一个相同的总厚度和初始药物质量的双层涂层取代单层的潜在好处。在我们的研究中，区分这些层（除了它们的单独厚度和初始载药量）的是底层的微观结构，特别是材料的有效孔隙率和曲折度。我们考虑了药物释放曲线的影响，改变药物的初始分布，层的相对厚度和相对阻力扩散所提供的每层的组合物。我们的研究结果表明，在两个层的属性的对比可以被用来作为一种手段，更好地控制释放，并在早期阶段提供的药物的量可以通过改变跨层的药物分布调制。我们得出结论，多层可变孔隙率涂层之间的微观结构和负载差异可用于调整涂层材料的性质，以获得给定应用所需的药物释放曲线。
2017-01-18 physics.flu-dyn q-bio.TO
Pattern Formation as a Resilience Mechanism in Cancer Immunotherapy
University College London（伦敦大学学院）；Durham University（杜伦大学）；University of Bristol（布里斯托大学）
本文利用经典IL-2与效应细胞模型揭示癌细胞扩散可引发图灵不稳定性，形成空间模式化状态，使肿瘤在均匀模型预测无癌的治疗区间内仍具韧性，并指出效应细胞迁移率提高反而增强肿瘤抵抗治疗。
2025-07-02 nlin.PS q-bio.TO
