Boltzmann machine learning and regularization methods for inferring evolutionary fields and couplings from a multiple sequence alignment
本研究通过玻尔兹曼机学习与正则化方法，从多序列比对推断蛋白质的进化场和耦合，并调整参数以准确恢复相互作用，同时估计折叠约束的选择温度。
2024-07-21 cond-mat.stat-mech cs.LG q-bio.BM
Latent periodicity of serine-threonine and tyrosine protein kinases and another protein families
我们确定了大约85%的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶的催化结构域的潜在周期性。其他22个蛋白质结构域也得到了类似的结果。设计了噪声分解的方法，以区分相同周期长度的不同周期类型。该方法将与循环轮廓对齐结合使用，并且这种组合能够揭示潜在周期性的结构相关或功能相关模式。蛋白激酶活性位点的周期性结构的可能起源进行了讨论。总之，我们假设潜在的周期性是许多催化蛋白质结构域的共同属性。
2004-09-06 q-bio.BM
Comparative analysis of rigidity across protein families
利用“卵石游戏”进行的刚性分析已被应用于蛋白质晶体结构，以获得关于蛋白质折叠、组装以及结构-功能关系的信息。然而，以前的工作，使用这种技术还没有明确的氢键约束的设置包括在刚度分析中应如何选择，也不敏感的刚度分析的结果是小的结构变化。我们提出了一个比较研究，其中“卵石游戏”刚性分析应用于多个蛋白质晶体结构，为每个六个同源蛋白质家族。我们发现，在一个给定的氢键能量截止的蛋白质结构的主链刚性是相当敏感的小的结构变化，并得出结论，氢键约束的刚性分析应选择，以形成和测试特定的假设的刚性的特定蛋白质。我们的比较方法突出了两种不同的特征模式（“突然”或“渐进”）的蛋白质刚性损失的限制被删除，在最近的结果与玻璃网络的刚性转变。
2009-06-03 q-bio.BM
On the Natural Structure of Amino Acid Patterns in Families of Protein Sequences
所有已知的陆地蛋白质都是由~20个氨基酸组成的连续序列编码的。由有限序列组中的元素重复形成的模式描述了蛋白质家族的自然结构。我们提出了一种方法来搜索模式和分组的模式在蛋白质序列使用数学上精确的定义为“重复”，一个有效的算法实现和一个强大的评分系统，没有可调参数。我们表明，序列模式可以很好地分离成不相交的类，根据他们的递归嵌套结构。模式发生的统计表明，短的重复足以解释自然家庭和随机化组之间的差异超过10个标准差，而模式短于5个残基是有效的随机。模式的一个小子集足以说明任意序列集的健壮的“熟悉性”定义。
2018-07-26 q-bio.BM
Cooperative "folding transition" in the sequence space facilitates function-driven evolution of protein families
在蛋白质序列空间中，天然蛋白质形成以其独特的天然折叠为特征的家族簇，而绝大多数随机多肽既不成簇也不折叠成独特的结构。由于给定的多肽可以是可折叠的或不可折叠的，因此在序列空间中蛋白质家族的边界处预期有一种“折叠转变”。通过Monte Carlo模拟的统计力学模型的蛋白质序列比对，连贯地结合了短程和长程相互作用以及可变长度的插入，再现一个给定的蛋白质家族的多个序列比对的统计数据，我们证明了存在这样的过渡自然样序列和随机序列之间的序列子空间的15个结构域家庭的各种折叠。人们发现，这种转变是高度合作的，类似于两个国家。此外，强制执行或抑制共识残基的一些保守的网站增强或减少，分别在整个序列的天然样模式的形成。在大多数家族中，关键位点包括配体结合位点。这些结果表明，一些关键残基上的选择性压力，如配体结合活性，可能会协同促进蛋白质家族在进化过程中的出现。从一个更实际的方面，目前的结果突出了一个重要的作用，在精确地定义蛋白质家族，这是缺乏在传统的序列模型的长程效应。
2018-01-16 physics.bio-ph q-bio.BM
A first-principles model of early evolution: Emergence of gene families, species and preferred protein folds
在这项工作中，我们开发了一个早期进化的微观物理模型，其中表型，生物体的预期寿命，是直接相关的基因型，其蛋白质在其天然构象的稳定性，可以在模型中准确地确定。在计算机上模拟模型，我们始终观察到大爆炸的情况下，指数人口增长englomerate一旦有利的序列结构组合（稳定蛋白质的前体）被发现。在此基础上，结构空间的随机多样性突然崩溃为一小部分优选蛋白质。我们观察到，蛋白质折叠在种群中保持稳定和丰富的时间尺度远远大于突变或生物体的寿命，和分布的优势折叠的寿命在一个人口近似遵循幂律。新折叠的发现和新序列的产生之间的进化时间尺度的分离引起了蛋白质家族和超家族的出现，其大小是幂律分布的，紧密匹配真实蛋白质的相同分布。在种群水平上，我们观察到物种的出现，携带相似基因组的亚种群。此外，我们提出了一个简单的理论，涉及到不断发展的蛋白质的稳定性新兴基因组的大小。总之，这些结果提供了第一个基因家族在早期进化过程中如何发展的微观第一原理图
2007-05-26 q-bio.BM q-bio.PE
Selection of sequence motifs and generative Hopfield-Potts models for protein familiesilies
进化相关蛋白质家族的统计模型最近引起了人们的兴趣：特别是成对Potts模型，如直接耦合分析所推断的那些，已经能够提取有关折叠蛋白质的三维结构的信息，以及蛋白质中氨基酸取代的影响。这些模型通常被要求再现蛋白质家族中氨基酸使用的单点和两点统计，{ \em，即}~以捕获所谓的残基保守和协变统计的共同进化起源的蛋白质。成对Potts模型是实现这一目标的最大熵模型。虽然是成功的，这些模型依赖于大量的{ \em ad hoc}引入的参数，这些参数必须从有限数量的数据中估计，并且其生物物理解释仍然不清楚。在这里，我们提出了一种方法来减少参数，这是基于选择集体序列基序。它自然导致制定的统计序列模型的Hopfield-Potts模型。这些模型可以准确地推断使用映射到限制玻尔兹曼机和持续的对比发散。我们发现，当应用于蛋白质数据时，即使是20-40个模式也足以获得统计上接近生成的模型。Hopfield模式形成可解释的序列基序，并可用于将氨基酸序列聚类为功能亚家族。然而，这些图案的分布式集体本质上限制了Hopfield-Potts模型在预测接触图的能力，显示出开发超越这里讨论的Hopfield-Potts模型的必要性。
2019-09-05 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Generative power of a protein language model trained on multiple sequence alignments
École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL)（洛桑联邦理工学院）；Institute of Bioengineering（生物工程研究所）；School of Life Sciences（生命科学学院）；SIB Swiss Institute of Bioinformatics（瑞士生物信息学研究所）
本文提出并验证了一种基于 MSA Transformer 掩码语言建模目标的迭代序列生成方法，证明其在同源性、共进化、结构度量及高阶统计分布上优于或媲美 Potts 模型，展示了该模型在蛋白质序列生成与设计中的强大能力。
2022-11-20 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Profile Conditional Random Fields for Modeling Protein Families with Structural Information
提出了一种蛋白质家族的统计模型--轮廓条件随机场（CRFs）.该模型可以看作是轮廓隐马尔可夫模型（HMM）和蛋白质折叠的Finkelstein-Reva（FR）理论的结合。虽然曲线CRF的模型结构与曲线HMM几乎相同，但它可以在要与模型比对的序列中引入任意相关性。此外，与FR理论类似，CRF剖面可以通过类平均场近似将模型状态之间的长程成对相互作用结合起来。我们给出了详细的配方的模型，自洽近似治疗长程相互作用，计算配分函数和边际概率的算法。我们还概述了模型参数的全局优化的方法，以及参数学习和选择最佳路线的贝叶斯框架。
2009-05-11 q-bio.BM
Direct-coupling analysis of residue co-evolution captures native contacts across many protein families
同源蛋白质的三维结构的相似性对其序列变异性施加了强有力的约束。长期以来，人们一直认为，不同序列位置处的氨基酸组成之间的相关性可以用来推断蛋白质三级结构内的空间接触。该推断的关键是解开直接和间接相关性的能力，如通过最近引入的直接耦合分析（DCA）（Weigt等人（2009）Proc Natl Acad Sci 106：67）所实现的。在这里，我们开发了一个计算效率高的实施DCA，这使我们能够评估接触预测的准确性DCA的大量蛋白质结构域，纯粹基于序列信息。DCA示出产生大量的正确预测的接触，概括的全球结构的接触图的大多数蛋白质结构域检查。此外，我们的分析捕获了超出结构域内残基接触的明确信号，例如，来自蛋白质低聚物中的替代蛋白质构象、配体介导的残基偶联和结构域间相互作用。我们的研究结果表明，DCA预测的接触可以作为一个可靠的指导，以促进计算预测的替代蛋白质构象，蛋白质复合物的形成，甚至从头预测的蛋白质结构域结构，提供了大量的同源序列的存在，这是由于在基因组测序的进步，正在迅速提供。
2011-10-25 cond-mat.stat-mech q-bio.BM q-bio.QM
Protein Repeats from First Principles
一些天然蛋白质显示重复的结构模式。尽管在三级结构水平上高度相似，但单个重复蛋白内的重复在序列水平上可以是极其可变的。我们提出了一个数学定义的重复，并调查这些在不同的蛋白质家族的发生。我们发现，长时间的完美重复在单个天然蛋白质中并不常见，即使是那些已知折叠成周期性结构基序的蛋白质。我们发现，天然重复蛋白在其家族中确实是重复的，表现出丰富的6个氨基酸或更长的延伸，在参考家族中是完美的重复。我们提供了一个系统的量化这种重复性，并表明，这种形式的重复性是不排除的重复蛋白质，但也发生在球状域。这项工作的一个副产品是一个快速的蛋白质家族分类器，它产生了一个给定的蛋白质属于一个给定的家庭的可能性值。
2015-10-08 q-bio.BM
A Nonlocal size modified Poisson-Boltzmann Model and Its Finite Element Solver for Protein in Multi-Species Ionic Solution
针对现有Poisson-Boltzmann模型变体无法同时纳入离子尺寸效应与非局部介电相关性的问题，本文提出NSMPB模型，设计解分解方法与修正Newton迭代的有限元求解器，开发配套软件包，实验验证了其收敛性、鲁棒性与高性能。
2025-01-11 cs.NA math.NA q-bio.BM
Few Shot Protein Generation
Massachusetts Institute of Technology（麻省理工学院）；Simons Machine Learning Center（西蒙斯机器学习中心）；New York Structural Biology Center（纽约结构生物学中心）
我们提出的MSA到蛋白质的Transformer，蛋白质序列的生成模型的条件下，蛋白质家族的多个序列比对（MSA）。与学习蛋白质家族的生成模型的现有方法不同，MSA到蛋白质Transformer直接在多个序列比对的学习编码上调节序列生成，从而避免了对拟合专用家族模型的需要。通过在Pfam中训练大量精心策划的多序列比对，我们的MSA到蛋白质Transformer很好地推广到训练期间未观察到的蛋白质家族，并且优于传统的家族建模方法，特别是当MSA很小时。我们的生成方法准确地建模上位性和插入缺失，并允许精确的推理和有效的采样不同于其他方法。我们展示了我们的MSA到蛋白质的Transformer的蛋白质序列建模能力，并将其与综合基准实验中的替代序列建模方法进行比较。
2022-04-03 cs.AI q-bio.BM q-bio.QM
Learning protein constitutive motifs from sequence data
对进化相关的蛋白质序列的统计分析提供了关于它们的结构、功能和历史的见解。我们表明，限制玻尔兹曼机（RBM），旨在学习复杂的高维数据及其统计特征，可以有效地从序列信息的蛋白质家族建模。在这里，我们将RBM应用于20个蛋白质家族，并提出了详细的结果，两个短蛋白质结构域，Kunitz和WW，一个长的伴侣蛋白，Hsp 70，和合成的晶格蛋白的基准。RBM推断的特征是生物学上可解释的：它们与结构（如残基-残基三级接触、延伸的二级基序（$α$ -螺旋和$β$ -折叠）和固有无序区域）、功能（如活性和配体特异性）或系统发育一致性相关。此外，我们利用RBM设计新的蛋白质序列与推定的性质，通过组合和向上或向下的不同模式的意愿。因此，我们的工作表明，RBM是一个通用的和实用的工具，揭示和利用蛋白质家族的基因型-表型关系。
2019-02-27 q-bio.BM q-bio.QM
How pairwise coevolutionary models capture the collective residue variability in proteins
通过直接偶联分析（DCA）构建的同源蛋白质家族的全局共进化模型最近特别受到欢迎，这是由于它们能够仅从序列信息准确地预测残基-残基接触，从而促进三级和四级蛋白质结构预测。最近，它们也被用于预测蛋白质中氨基酸取代的适应性效应，以及预测进化保守的蛋白质相互作用。这些模型基于两个目前不合理的假设：（a）不同位置的氨基酸使用的相关性是由直接偶联网络共同产生的;（b）成对偶联足以捕获氨基酸变异性。在这里，我们提出了一个高度精确的推理方案的基础上玻尔兹曼-机器学习，这使我们能够系统地解决这些假设。我们展示了相关性是如何建立在一个高度集体的方式由大量的耦合路径，这是基于蛋白质的三维结构。我们进一步发现，成对的共同进化模型捕获的集体残基变异跨同源蛋白质，即使是数量不施加的推理程序，如三个残基的相关性，蛋白质家族在序列空间中的聚类结构或同源物之间的序列距离。这些研究结果强烈表明，成对的共同进化模型实际上是足以准确地捕捉同源蛋白质家族中的残基变异。
2018-01-12 cond-mat.stat-mech q-bio.BM q-bio.QM
The Protein Family Classification in Protein Databases via Entropy Measures
在目前的工作中，我们回顾了在过去几年中开发的基本方法，用于将蛋白质数据库中的氨基酸分布分类为家族和氏族。这是通过随机变量的函数，氨基酸出现概率的熵度量来完成的。一个深入的研究Pfam数据库的限制，可以表示由矩形阵列的氨基酸与m行（蛋白质结构域）和n列（氨基酸）的家庭。这项工作也邀请世界各地的科学研究小组进行不同行数和列数的统计分析，因为我们相信氨基酸分布的数学表征是确定蛋白质结构和进化的基本见解。
2018-06-12 q-bio.BM
Inferring interaction partners from protein sequences using mutual information
功能性蛋白质相互作用在大多数细胞过程中是至关重要的。它们使多蛋白质复合物能够组装并保持稳定，并且它们允许各种途径中的信号转导。蛋白质之间的功能性相互作用导致相互作用伙伴之间的共同进化，从而导致它们的序列之间的相关性。基于成对最大熵的模型已经能够从已知相互作用伴侣的序列数据中的相关性开始，成功地推断在多蛋白质复合物的三维结构中接触的氨基酸残基对。最近，受这些方法启发的算法已经被开发出来，以确定哪些蛋白质是两个家族的旁系同源蛋白质之间的功能相互作用伙伴，仅从序列数据开始。在这里，我们证明了一个略高的性能，合作伙伴识别可以达到一个近似最大化的两个蛋白质家族的序列比对之间的互信息。我们的基于互信息的方法还提供了蛋白质家族之间存在相互作用的签名。这些结果与来自序列数据的蛋白质和多蛋白质复合物的结构预测形成对比，其中与互信息相比，基于成对最大熵的全局统计模型大大提高了性能。我们的研究结果意味着，统计依赖性，允许从序列数据的相互作用伙伴预测不限于在伙伴蛋白质之间的界面处直接接触的残基对。
2018-11-13 physics.bio-ph q-bio.BM
Optimized Parallelization of Boundary Integral Poisson-Boltzmann Solvers
本研究针对边界积分泊松-玻尔兹曼求解器，分别利用MPI在CPU和KOKKOS在GPU上实现并行优化，提供按问题规模选择求解器的指导，并应用于COVID-19相关蛋白质的静电计算。
2023-12-28 q-bio.BM
adabmDCA: Adaptive Boltzmann machine learning for biological sequences
玻尔兹曼机是一种基于能量的模型，已被证明可以为进化相关的蛋白质和RNA家族提供准确的统计描述。它们被参数化的本地偏见占残基保护，和成对条款残基之间的上位协同进化模型。根据模型参数，可以提取目标域的三维接触图的准确预测。最近，这些模型的准确性也已经在预测突变效应和生成计算机功能序列的能力方面进行了评估。我们的玻尔兹曼机器学习的自适应实现，adabmDCA，通常可以应用于蛋白质和RNA家族，并完成几个学习设置，这取决于输入数据的复杂性和用户的要求。该代码可在https://github.com/anna-pa-m/adabmDCA上获得。作为一个例子，我们已经进行了学习的三个玻尔兹曼机建模Kunitz和β-内酰胺酶2蛋白结构域和TPP-核糖开关RNA结构域。由adabmDCA学习的模型在推断的接触图的质量以及合成生成的序列方面与通过用于该任务的最先进技术获得的模型相当。此外，该代码实现了平衡和非平衡学习，当平衡学习在计算时间方面令人望而却步时，它允许准确和无损的训练，并允许使用基于信息的标准修剪不相关的参数。
2021-11-02 cond-mat.dis-nn q-bio.BM q-bio.QM
An Automatable Analytical Algorithm for Structure-Based Protein Functional Annotation via Detection of Specific Ligand 3D Binding Sites: Application to ATP (ser/thr Protein Kinases) and GTP (Small Ras-type G-Proteins) Binding Sites
我们已经开发了一种分析，配体特异性和可扩展的算法，检测一个给定的配体的3D结合位点的蛋白质3D结构的“签名”。所述标记是不规则四面体形式的3D基序，其顶点代表与结合的配体原子物理相互作用的结合位点处的氨基酸残基的主链或侧链质心。基序由一组解析的训练结构确定，所有这些结构都与配体结合。正如线性氨基酸序列的比对能够确定蛋白质中的共有序列一样，本方法允许确定折叠蛋白质中的三维共有结构或“基序”。尽管这是通过本发明的方法而不是通过3D蛋白质结构或其部分（例如，来自不同结构的配体原子的排列），但是通过蛋白质结合形式的配体原子的最近邻分析，实现了相同的效果，从而实现了相同的目标。我们已经应用我们的方法来预测GTP和ATP结合蛋白家族，即小Ras型G蛋白和Ser/Thr蛋白激酶家族。验证试验表明，我们的方法的特异性是近100%的两个蛋白质家族，和大于60%的敏感性为ser/thr蛋白激酶家族和约。93%为小的Ras型G蛋白家族。进一步的测试表明，我们的算法可以有效地区分GTP和GTP样配体，ATP和ATP样配体。将该方法应用于一组来自黏菌（D. dictyosteoprotein）蛋白质组的研究，结果令人鼓舞。
2015-01-19 q-bio.BM
Prediction of residue-residue contacts from protein families using similarity kernels and least squares regularization
City University of Hong Kong（香港城市大学）
本文提出一种快速准确的残基-残基接触预测方法，利用正则化最小二乘法计算残基间的部分相关性，以提高预测精度。
2014-04-25 cs.NA math.NA q-bio.BM
Large-scale identification of coevolution signals across homo-oligomeric protein interfaces by Direct Coupling Analysis
蛋白质已经进化到执行不同的细胞功能，从充当反应催化剂到协调细胞繁殖和发育。通常，蛋白质不发挥其作为单体的全部潜力，而是作为同源寡聚体或作为异源寡聚体与其他蛋白质进行协同相互作用。这种蛋白质复合物和相互作用的实验研究一直是艰巨的。理论结构预测方法是一种有吸引力的替代方法。在这里，我们调查同源寡聚接口通过跟踪残基协同进化通过全球统计直接耦合分析（DCA）。DCA可以准确地推断残基之间的空间邻接关系。这些邻接关系可以作为结构预测技术中的约束条件来预测高分辨率模型。通过利用正在进行的指数增长的序列数据库，我们大大超越了一些蛋白质家族的轶事的情况下，并应用DCA的近2000 PFAM蛋白质家族有足够的序列信息和结构上解决的同源寡聚体接口的系统的大规模研究。我们发现，大型接口通常由DCA识别。我们进一步证明，DCA可以区分一个大的PFAM家族内的不同结合模式的亚家族。亚家族的序列衍生的接触信息证明足以组装不同的蛋白质寡聚体的准确结构模型。因此，我们提供了一种方法来研究寡聚化的任意蛋白质家族导致的结构模型互补往往困难的实验方法。结合越来越丰富的序列数据，我们预计，这项研究将有助于允许在未来的许多异质蛋白质复合物的结构描述。
2017-03-03 q-bio.BM
Combining phylogeny and coevolution improves the inference of interaction partners among paralogous proteins
本文提出先用模拟退火对齐两蛋白家族的序列相似性图生成部分配对，再种子化协同进化迭代配对算法，从而结合系统发育与残基协同进化信号，显著提升旁系同源蛋白相互作用伙伴推断性能。
2022-08-24 cond-mat.stat-mech q-bio.BM q-bio.MN
Mutational paths with sequence-based models of proteins: from sampling to mean-field characterisation
识别和表征突变路径是进化生物学和生物工程中的重要问题。在这里，我们介绍了一个通用的描述突变路径的序列和突变动力学（序列如何改变）沿path.We的善良首先提出了一个算法来采样突变路径，我们在硅片上的蛋白质的精确可解模型的基准，并适用于数据驱动的天然蛋白质模型从序列数据与限制玻尔兹曼机。然后，我们使用平均场理论来表征不同的突变动力学感兴趣的突变路径的属性，并展示它如何可以用来扩展木村的进化距离估计基于序列的上位选择模型。
2023-03-27 cond-mat.stat-mech q-bio.BM q-bio.PE
The Boltzmann factor, DNA melting, and Brownian ratchets: Topics in an introductory physics sequence for biology and premedical students
提出了三个与生物学相关的有偏随机游走的例子：（1）一个DNA解链模型，模拟为DNA解链，它提供了一种方法来说明玻尔兹曼因子在生物学和医学预科学生熟知的场所中的作用;（2）解旋酶马达蛋白在解链双链DNA中的活性，例如，在复制叉处，这是布朗棘轮的一个例子;（3）由肌动蛋白聚合产生的力，这是另一种布朗棘轮，并且确定了肌动蛋白聚合速度的力和肌动蛋白浓度依赖性。
2011-05-19 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Near Perfect Protein Multi-Label Classification with Deep Neural Networks
Eötvös University（罗兰大学）；Uratim Ltd.（Uratim有限公司）
人工神经网络（ANN）在机器学习工具中获得了当之无愧的普及，因为它们最近在图像和声音处理和分类问题中的成功应用。人工神经网络也被应用于预测蛋白质的家族或功能，知道它的残基序列。在这里，我们提出了两个新的人工神经网络与多标签分类能力，表现出令人印象深刻的准确性时，分类蛋白质序列到698 UniProt家庭（AUC=99.99%）和983基因本体类（AUC=99.45%）。
2017-03-30 cs.LG q-bio.BM stat.ML
Inverse Statistical Physics of Protein Sequences: A Key Issues Review
在进化过程中，蛋白质的氨基酸序列发生了重要的变化，而它们的三维折叠结构和生物学功能却保持着显著的保守性。由于现代测序技术，序列数据以前所未有的速度积累。这提供了大量的所谓同源，即~进化上相关的蛋白质序列，逆统计物理学的方法可以应用于这些序列。使用序列数据作为从微观配置或可观察量的样本中推断玻尔兹曼分布的基础，可以提取关于进化约束的信息，从而提取蛋白质功能和结构。在这里，我们概述了一些生物学上的重要问题，以及受生物力学启发的建模方法如何帮助回答这些问题。最后，我们讨论了一些开放的问题，我们希望在未来几年内得到解决。
2017-03-03 cond-mat.stat-mech q-bio.BM q-bio.QM
Can contact potentials reliably predict stability of proteins?
蛋白质中氨基酸之间相互作用势的最简单近似值是接触势，它通过蛋白质构象中形成的一组氨基酸接触来定义蛋白质构象的有效自由能。找到一种能够预测各种蛋白质家族中蛋白质状态的自由能的接触电势，将有助于蛋白质折叠和在计算机上在计算上易于处理的时间尺度上进行工程化。我们测试了接触电位准确和可转移（跨各种蛋白质家族）预测突变后蛋白质稳定性变化的能力。我们开发了一种新的方法来确定接触电位的蛋白质从实验测量的蛋白质热力学稳定性（ddG）突变后的变化。我们应用我们的方法来获得一个层次的相互作用模型，包括溶剂化和多体接触参数的接触相互作用参数集。我们测试如何以及我们的模型重现实验测量的统计检验。我们评估的最大准确度的预测，通过使用接触电位和来自不同的数据集的实验ddG值的参数之间的相关性。我们认为，这是不可能达到实验精度，并获得完全可转移的接触参数使用接触模型的潜力。然而，接触参数可以产生可靠的预测ddG的数据集的突变局限于特定的氨基酸位置在一个单一的蛋白质序列。
2004-02-19 q-bio.BM
Untangling influences of hydrophobicity on protein sequences and structures
我们适合的傅立叶变换的溶剂可及性和疏水性的一组代表性的蛋白质的联合多变量高斯。这使我们能够将序列和结构特征的内在趋势与它们之间的相互作用分开;例如，序列疏水性中的$α$ -螺旋周期性由结构的溶剂可及性决定。序列和结构概况的独特的内在趋势是最明显的，在长时间内，其中序列的疏水性波动更大，而溶剂的可及性波动小于平均值。有趣的是，两个配置文件之间的相关性可以解释为在室温下的溶剂化能的玻尔兹曼重量。
2004-06-08 q-bio.BM
Enzyme as a thermal resonance pump
目前我们发现了150个蛋白质家族的潜在周期性。我们假设潜在的周期性可以决定蛋白质共振振荡的频谱。
2004-09-06 q-bio.BM
Inferring interaction partners from protein sequences
特定的蛋白质-蛋白质相互作用在细胞中至关重要，既可以确保多蛋白质复合物的形成和稳定性，也可以使各种途径中的信号转导成为可能。蛋白质之间的功能相互作用导致相互作用伙伴之间的共同进化，导致它们的序列相关。在这里，我们利用这些相关性来准确地识别哪些蛋白质是仅从序列数据中的特定相互作用伙伴。我们的一般方法，采用成对最大熵模型来推断残基之间的耦合，已成功地用于预测蛋白质的三维结构的序列。因此，启发，我们引入了一个迭代算法来预测特定的相互作用伙伴从两个蛋白质家族的成员是已知的相互作用。我们首先评估算法对细菌双组分信号系统中组氨酸激酶和反应调节剂的性能。我们在没有任何关于相互作用伙伴的先验知识的情况下，在我们的完整数据集上获得了惊人的0.93真阳性分数，并且我们揭示了这种成功的起源。然后，我们将该算法应用于ATP结合盒（ABC）转运蛋白复合物的蛋白质，并在这些系统中获得准确的预测。最后，我们提出了两个指标，准确区分相互作用的蛋白质家族，从非相互作用的，只使用序列数据。
2016-11-17 physics.bio-ph q-bio.BM
Size and structure of the sequence space of repeat proteins
蛋白质序列的编码空间是由功能和稳定性要求所设定的进化约束所形成的。我们表明，一个给定的蛋白质家族的编码空间-该家族中的序列总数-可以估计使用模型的最大熵训练的多个序列比对的天然存在的氨基酸序列。我们分析和计算了三个丰富重复蛋白家族的大小，这些家族的成员是由~ 30个氨基酸的保守部分的许多重复组成的大蛋白。虽然在比对的每个位置处的氨基酸保守性解释了相对于完全随机序列的多样性的大部分减少，但是我们发现在不同位置处的氨基酸使用之间的相关性显著地影响多样性。我们量化了不同类型的相关性，功能和进化，对序列多样性的影响。对家族编码空间的详细结构的分析揭示了一个崎岖的景观，具有许多具有层次结构的不同大小的局部能量极小值，让人想起物理学中自旋玻璃的fustrated能量景观。这种聚集的结构表明每个家族内亚型的多样性，并提出了蛋白质设计的新策略。
2019-07-03 q-bio.BM
Deep Recurrent Neural Network for Protein Function Prediction from Sequence
Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering（威斯生物启发工程研究所）；School of Engineering and Applied Sciences, Harvard University（哈佛大学工程与应用科学学院）；Department of Systems Biology, Harvard Medical School（哈佛医学院系统生物学系）
随着高通量生物测序变得更快更便宜，从测序中提取有用信息的需求变得越来越重要，通常受到低通量实验表征的限制。对于蛋白质，直接从其一级氨基酸序列准确预测其功能一直是一个长期存在的挑战。在这里，使用人工递归神经网络（RNN）的机器学习被应用于直接从初级序列对蛋白质功能进行分类，而无需序列比对、启发式评分或特征工程。包含长短期记忆（LSTM）单元的RNN模型在UniProt的公共注释数据集上训练，在测试的四个重要蛋白质功能的类内预测方面实现了高性能，特别是与使用序列衍生蛋白质特征的其他机器学习算法相比。RNN模型还用于具有相似功能的遗传学不同蛋白质家族的类外预测，包括CRISPR相关核酸酶、铁蛋白样铁储存和细胞色素P450家族的蛋白质。在部分未注释的UniRef100数据库上应用训练的RNN模型，不仅预测了通过现有注释验证的候选序列，而且预测了当前未注释的序列。一些RNN对铁蛋白样铁螯合功能的预测得到了实验验证，尽管它们的序列与已知的特征蛋白质以及彼此之间存在显着差异，并且无法使用流行的生物信息学方法进行预测。随着测序和实验表征数据的迅速增加，基于RNN的机器学习方法可能有助于发现和预测各种蛋白质功能的同源物。
2017-01-28 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Deep learning extends de novo protein modelling coverage of genomes using iteratively predicted structural constraints
氨基酸共变异方法不适用于小的蛋白质家族，限制了它们在全基因组结构注释中的应用。最近，深度学习已经显示出即使对于浅序列比对也允许精确的残基-残基接触预测的前景。在这里，我们介绍DMPfold，它使用深度学习来预测原子间距离界限，主链氢键网络和扭转角，它用来以迭代的方式构建模型。DMPfold比CASP 12结构域测试集的两种流行方法产生更准确的模型，并且对于跨膜蛋白也同样有效。应用于所有Pfam域没有已知的结构，这些所谓的黑暗家庭的25%的信心模型在一个星期内产生的一个小的200核心集群。DMPfold为16%的人类蛋白质组UniProt条目提供了模型，没有结构，在某些情况下生成了少于100个序列的准确模型，并且可以免费获得。
2019-09-09 q-bio.BM
Interpretable machine learning of amino acid patterns in proteins: a statistical ensemble approach
Università di Padova（帕多瓦大学）；INFN（意大利国家核物理研究院）
本文提出一种统计集成方法整合机器学习模型的解释，利用受限玻尔兹曼机揭示α-螺旋和β-折叠末端的五氨基酸序列模式，发现氨基酸在二级结构两亲性模式中的意外作用规律。
2023-03-27 cond-mat.stat-mech cs.LG q-bio.BM
Reassessing the Exon-Foldon correspondence using Frustration Analysis
本研究利用能量景观理论测量评估了38个保守蛋白家族的外显子边界保守性，发现外显子大小分布偏离指数衰减且片段具有独立可折叠性，支持了外显子-折叠子对应关系，并基于外显子边界热点系统划分蛋白结构域，揭示了最小公共外显子。
2024-01-04 q-bio.BM
Protein Contact Prediction by Integrating Joint Evolutionary Coupling Analysis and Supervised Learning
Toyota Technological Institute at Chicago（芝加哥丰田工业大学）
蛋白质接触包含了蛋白质结构和功能研究的重要信息，但从序列中预测蛋白质接触仍然是一个非常具有挑战性的问题。进化耦合（EC）分析和监督机器学习的方法来预测接触，利用不同类型的信息，分别。本文提出了一种群体图形套索（GGL）接触预测方法，结合联合多族EC分析和监督学习。与现有的单家族EC分析仅使用靶蛋白家族中的残基共进化信息不同，我们的联合EC分析使用靶蛋白家族及其相关家族中的残基共进化，这些家族可能具有不同的序列但相似的折叠。为了实现联合EC分析，我们使用高斯图形模型（GGM）建模一组相关的蛋白质家族，然后通过最大似然法共同估计其精度矩阵，但精度矩阵应具有相似的残差共同进化模式。为了进一步提高估计精度矩阵的准确性，我们采用监督学习方法从各种进化和非进化信息中预测接触概率，然后将预测概率作为先验纳入我们的GGL框架。实验表明，我们的方法可以更准确地预测接触比现有的方法，我们的方法执行更好的保守和家庭特定的接触。
2015-04-08 cs.LG math.OC q-bio.BM
Comparative Analysis of RNA Families Reveals Distinct Repertoires for Each Domain of Life
RNA世界假说，即RNA基因组和催化剂先于DNA基因组和遗传编码的蛋白质催化剂，一直是地球生命早期进化模型的核心。这种模型的一个关键部分是生命进化的最早阶段与现存谱系的RNA库之间的连续性。一些评估似乎与多样化的RNA世界一致，但现代RNA和RNA世界之间的直接连续性尚未被证明为大多数RNA家族，而且，有趣的是，许多RNA功能似乎在其分布中受到限制。尽管对RNA家族可能的古老性进行了大量讨论，但尚未对RNA家族分布进行系统分析。为了绘制已知RNA家族的广泛进化历史，我们对Rfam 10数据库中跨越1446个家族的超过300万个RNA注释进行了比较基因组分析。我们报告说，99%的已知RNA家族仅限于一个单一的生活领域，揭示了每个领域的离散剧目。对于存在于一个以上结构域中的1%的RNA家族/氏族，超过一半显示出水平基因转移的证据，其余的显示出垂直痕迹，表明在最后的普遍共同祖先（LUCA）中存在复杂的蛋白质合成机制，并与最古老的蛋白质编码基因的进化历史相一致。然而，有限的域间转移和几个RNA家族表现出明显的古老性预测下RNA世界的连续性，我们的研究结果表明，大多数现代细胞RNA库主要是在一个特定的域的方式演变。
2012-09-07 q-bio.BM q-bio.GN q-bio.PE
Seq2Mol: Automatic design of de novo molecules conditioned by the target protein sequences through deep neural networks
分子的从头设计最近享受到了生成深度神经网络的力量。目前的方法旨在生成类似于训练集的分子的性质的分子或相对于特定物理化学性质优化的分子。这些方法都不能产生对靶蛋白特异的分子。在这里提出的方法中，我们引入了一种方法，该方法以蛋白质靶序列为条件，以生成与靶相关的从头分子。我们使用的实现改编自谷歌的"显示和告诉"图像标题生成方法，生成SMILES字符串的分子从蛋白质序列嵌入生成的深度双向语言模型ELMo。ELMo用于生成蛋白质序列的情境化嵌入载体。使用强化学习，通过增强的情节似然来进一步优化训练模型，以增加与训练集相比生成的化合物的多样性。我们使用该模型来生成两个主要药物靶家族的化合物，即GPCR和酪氨酸激酶靶。该模型生成的化合物在结构上与训练集不同，同时与随机分子集相比，与已知与两个药物靶家族结合的化合物更相似。这些化合物进一步显示出合理的可合成性和药物相似性评分。
2020-10-29 q-bio.BM q-bio.QM
Statistical mechanical properties of sequence space determine the efficiency of the various algorithms to predict interaction energies and native contacts from protein coevolution
研究进化相关性的同源序列比对的逆Potts模型已被证明是有用的，以获得残基-残基接触能和预测蛋白质中的接触。结果的质量在很大程度上取决于几个选择的详细模型和所使用的算法。我们以一种非常可控的方式构建了具有与真实蛋白质相似的统计特性的合成比对，并使用它们来评估不同反演算法及其变体的性能。现实的合成路线显示无序系统的低温阶段的典型功能，影响反演算法的功能。我们表明，玻尔兹曼-学习算法是计算上可行的，并在预测本地接触的能量表现良好。然而，所有算法都同样会出现误报，这使得使用不同算法的本地联系人的预测质量在很大程度上取决于系统。
2019-02-04 q-bio.BM
VDAC Solvation Free Energy Calculation by a Nonuniform Size Modified Poisson-Boltzmann Ion Channel Model
该研究构建集成 nuSMPBIC 等模型的 VSFEC 软件包，纳入非均匀离子尺寸效应并改进四面体网格，用于多蛋白、多离子条件下的 VDAC 溶剂化自由能计算。
2024-05-25 q-bio.BM q-bio.QM
Prediction of site-specific amino acid distributions and limits of divergent evolutionary changes in protein sequences
我们推导出一个解析表达式的特定位点的氨基酸的固定分布蛋白质进化的结构约束中性（SCN）模型与折叠稳定性的保护。我们得到的固定分布有一个玻尔兹曼的形状，和他们的有效温度参数，测量在一个给定的网站上的分歧的进化变化的极限，可以预测从一个特定的站点的拓扑性质，接触矩阵的蛋白质的天然构象的主要特征向量。这些分析结果，获得没有自由参数，进行了比较与模拟的SCN模型和特定位点的氨基酸分布从蛋白质数据库。这些结果也提供了新的见解，蛋白质折叠的拓扑结构如何影响其可设计性，即与该折叠兼容的序列的数量。对于较长的蛋白质，有效温度对主特征向量的依赖性降低，这可能是热力学稳定性选择在这种情况下变得较弱的事实的结果。
2004-11-04 q-bio.BM q-bio.PE
Comprehensive structural classification of ligand binding motifs in proteins
对蛋白质与配体相互作用的全面了解将为蛋白质功能的注释、蛋白质进化的研究、酶活性的工程化以及药物的设计提供有用的基础。为了研究蛋白质结构中配体结合位点的多样性和普遍性，我们利用最近开发的数据库搜索和比对算法，对蛋白质数据库中所有已知结构中发现的18万多个配体结合位点进行了全对全的原子水平结构比较。通过应用混合自上而下-自下而上的聚类分析的比较结果，我们确定了约3000个明确的配体结合位点的结构基序。除了少数例外，大多数结构基序被发现局限于单一的家庭或超家庭，并与特定的配体。此外，我们分析了相似性网络的组成部分，并列举了超过4000对配体结合位点，在不同的蛋白质折叠共享。
2008-10-08 q-bio.BM
Efficient generative modeling of protein sequences using simple autoregressive models
生成模型作为新的序列数据驱动的蛋白质设计方法的有前途的候选者出现，并用于提取隐藏在快速增长的序列数据库中的蛋白质的结构和功能信息。在这里，我们提出了简单的自回归模型作为高度准确但计算效率高的生成序列模型。我们表明，它们与基于玻尔兹曼机或深度生成模型的现有方法类似，但计算成本大大降低（在$10^2$和$10^3$之间）。此外，我们的模型结构简单，具有独特的数学优势，转化为序列生成和评估的适用性提高。在这些模型中，我们可以很容易地估计给定序列的概率，并且使用模型的熵，与特定蛋白质家族相关的功能序列空间的大小。在反应调节器的例子中，我们发现了大量的ca。$10^{68}$可能的序列，然而，它只构成天文学上的小部分$10^{-80}$的所有氨基酸序列的相同长度。这些发现说明了通过生成序列模型探索序列空间的潜力和困难。
2021-11-09 cond-mat.dis-nn cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Protein Fold Family Recognition From Unassigned Residual Dipolar Coupling Data
University of South Carolina（南卡罗来纳大学）
尽管在蛋白质结构的计算建模方面取得了许多进展，但这些方法尚未被实验结构生物学家广泛使用。两个主要障碍是阻止蛋白质结构测定从纯实验模式过渡到纯计算模式。第一个问题是，大多数计算方法需要一个大型的计算结构库，这些结构库跨越了各种各样的蛋白质折叠家族，而近年来结构基因组学计划在提供新蛋白质折叠方面的能力有所放缓。第二个问题是不愿意相信没有实验支持的计算模型。在本文中，我们测试这些问题的潜在解决方案，我们称之为概率密度分布分析（PDPA），利用未分配的残留偶极耦合数据，是相对便宜的NMR实验获得。
2019-11-01 cs.CV q-bio.BM
Proteins associated with diseases show enhanced sequence correlation between charged residues
蛋白质的功能或相互作用蛋白质的网络通常涉及在序列中良好分离的残基之间的通信。典型的例子是远端残基参与变构调节。生物信息学和结构分析方法已被引入来推断相关的残基。近年来，人们越来越关注获得决定疾病相关蛋白（Abeta肽、朊病毒蛋白、甲状腺素运载蛋白等）的趋势的序列特性。聚集并形成原纤维。出于部分需要确定的序列特征，表明聚集的趋势，我们介绍了一种通用的方法，探针在一个给定的蛋白质家族中的序列沿带电残基的共变。该方法，它涉及到计算的序列相关熵（SCE）使用淬火概率Psk（i，j）找到一个残基对在给定的序列分离sk，允许我们分类蛋白质家族的SCE。我们的一般方法可能是一个有用的方式在获得进化的氨基酸残基的共变异的基因组水平。
2004-05-06 q-bio.BM
3D Protein Structure Predicted from Sequence
蛋白质在序列空间中的进化轨迹受到功能和三维结构的限制。空间接近的残基倾向于共同进化，然而，试图反转进化记录以识别这些限制并使用它们来计算折叠蛋白质的尝试迄今为止还没有成功。在这里，我们表明，在一个大的蛋白质家族中观察到的残基对的共变异，提供了足够的信息来确定3D蛋白质结构。使用数据约束的最大熵模型的多个序列比对，我们确定对统计耦合的残基位置，预计将接近的蛋白质折叠，称为从进化信息（EIC）推断的接触。为了评估这些耦合对中包含的蛋白质折叠的信息量，我们评估了来自15个不同蛋白质家族（包括G蛋白偶联受体）的50-260个残基的蛋白质的预测3D结构的准确性。这些结构预测是从头开始的，即，它们不使用同源性建模或来自已知结构的序列相似片段。在至少75%的蛋白质上，得到的低Cα-RMSD误差范围为2.7- 5.1 μ m，这表明如果它们包括足够大数量的不同样品序列，就有可能为数千个没有已知结构的蛋白质家族预测基本正确的3D结构。随着目前基于新测序技术的序列信息的巨大增长，这为全面调查蛋白质3D结构打开了大门，其中包括许多目前无法通过结构基因组学实验方法获得的结构。这一进展在许多生物学背景下具有潜在的应用，例如合成生物学、蛋白质中功能位点的鉴定和遗传变异的功能影响的解释。
2011-10-25 cs.CE physics.bio-ph physics.data-an
The fitness landscape of overlapping genes
University College London（伦敦大学学院）
研究重叠基因的适应性景观，揭示蛋白质家族间的兼容性及设计原则，发现自然遗传密码适合支持重叠基因。
2026-04-01 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.PE
Looking at structure, stability, and evolution of proteins through the principal eigenvector of contact matrices and hydrophobicity profiles
我们回顾并进一步开发了一个分析模型，描述了如何热力学约束的稳定性的天然状态影响蛋白质的进化，在一个特定的网站的方式。为此，我们将蛋白质序列和蛋白质结构表示为向量：结构由蛋白质接触矩阵的主特征向量（PE）表示，该向量与每个位点的有效连接性非常相似;序列通过每个氨基酸类型的“相互作用”表示，使用与亲水性尺度相关的新参数。这些相互作用参数比我们研究的其他亲水性尺度更强地相关：（1）突变后蛋白质的展开自由能与两态热力学的变化;（2）基因组性质，如基因组大小和全基因组GC含量;（3）取代矩阵的主要特征向量。相互作用向量的进化平均值与蛋白质结构的PE非常密切相关。利用这一结果，我们推导出一个解析表达式的特定位点分布的氨基酸跨蛋白质家族的玻尔兹曼分布的形式，其"逆温度“是一个功能的PE组件。我们表明，我们的预测与从蛋白质数据库中获得的位点特异性氨基酸分布一致，并且我们确定了最适合观察到的位点特异性氨基酸分布的突变模型。有趣的是，最优模型几乎最小化了自然选择消除有害突变的速度。
2004-12-02 q-bio.BM q-bio.PE
Challenges and Guidelines in Deep Generative Protein Design: Four Case Studies
提出基于Score Matching和Flow Matching的深度生成流程用于de novo蛋白质设计，在四个蛋白质家族上验证了其生成结构合理性与功能稳定性，为整合生成模型至蛋白质设计提供实用指南。
2025-07-13 q-bio.BM
Inferring protein folding mechanisms from natural sequence diversity
本研究提出仅利用蛋白质序列信息推断球状蛋白质折叠机制的方法，通过将演化能量场映射到粗粒化foldon单元并模拟Ising链，揭示了拓扑结构对折叠协同性的限制，并证明基于序列的演化模型可直接计算突变引起的稳定性和协同性变化。
2025-07-01 q-bio.BM
Conditioning Protein Generation via Hopfield Pattern Multiplicity
R.F. Smith School of Chemical and Biomolecular Engineering（R.F. Smith 化学与生物分子工程学院）
利用随机注意力生成蛋白质序列，可从小比对中生成合理成员，但无法定向生成特定功能子集。通过添加偏置参数调整注意力logits，可连续改变生成方向，无需重新训练或改变模型结构。
2026-08-10 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
Enhancing the Protein Tertiary Structure Prediction by Multiple Sequence Alignment Generation
Shanghai AI Laboratory（上海人工智能实验室）；Mila, Université de Montréal（蒙特利尔大学米拉研究所）；Zelixir Biotech（泽列西尔生物科技公司）；Fudan University（复旦大学）；The Chinese University of Hong Kong（香港中文大学）
本文提出生成式语言模型 MSA-Augmenter，通过生成保留协同进化信息的新序列补充浅层 MSA，并在 CASP14 上证明其可进一步提升 AF2 的蛋白质结构预测质量。
2023-06-02 cs.CE cs.LG q-bio.BM
Nature of protein family signatures: Insights from singular value analysis of position-specific scoring matrices
位置特异性评分矩阵（PSSMs）在蛋白质序列分析中用于检测弱同源性，并且它们被认为包含蛋白质家族的一些基本特征。为了阐明什么样的成分构成这样的家庭特定的签名，我们应用奇异值分解的一组PSSM和检查占主导地位的右和左奇异向量的属性。第一个右奇异向量与各种氨基酸指数相关，包括相对突变性、蛋白质内部的氨基酸组成、亲水性或转向倾向，这取决于蛋白质。第一个左奇异向量和网站保护措施之间的显着相关性进行了观察。结果表明，第一奇异组分的PSSMs行为的贡献，不利于潜在的，但虚假的功能上重要的残基在保守的网站。第二个右奇异向量与疏水性尺度高度相关，相应的左奇异向量与蛋白质结构的接触数高度相关。这表明，与PSSM的序列比对基本上等同于补充功能信息的线程。该方法可用于分离功能重要位点和结构重要位点，因此它可能是预测蛋白质功能的有用工具。
2007-11-07 q-bio.BM
