TERMinator: A Neural Framework for Structure-Based Protein Design using Tertiary Repeating Motifs
Massachusetts Institute of Technology（麻省理工学院）；Dartmouth College（达特茅斯学院）
计算蛋白质设计有潜力提供新的分子结构，粘合剂和催化剂的无数应用。最近的神经图形为基础的模型，使用骨干坐标衍生的功能表现出优异的性能，本地序列恢复任务，是有前途的框架设计。使用三级基序（TERM）（蛋白质中重复结构的紧凑单元）建模蛋白质序列景观的统计框架在蛋白质设计任务上也表现出良好的性能。在这项工作中，我们调查使用的TERM-derived数据作为功能的神经蛋白质设计框架。我们的基于图形的架构，TERMinator，结合了基于TERM和基于坐标的信息，并输出一个波茨模型序列空间。TERMinator在天然序列恢复任务上优于最先进的模型，这表明同时利用基于TERM和基于坐标的特征有利于蛋白质设计。
2022-04-27 cs.LG q-bio.BM
Hidden symmetries in primary sequences of small alpha proteins
蛋白质具有规则的三级结构，但氨基酸序列不规则。这使得解码蛋白质序列中的结构信息变得非常困难。在这里，我们表明，许多小α蛋白结构域具有隐藏的序列对称性特征的伪对称的三级结构。我们还提出了一种改进的递归图方法来揭示这种隐序列的对称性。这些结果可以帮助我们理解蛋白质序列与其三级结构之间的部分关系，即蛋白质的一级序列如何决定其三级结构。
2004-09-14 q-bio.BM
Sequence-Structure Relationship in Proteins: a Computational Analysis of Proteins that Differ in Sequence but Share the Same Fold
序列与结构之间的映射是结构生物学中的一个开放性问题。尽管有许多实验和计算的努力，但尚不清楚该结构是如何在序列中编码的。解决这个问题可能为预测给定序列的蛋白质折叠铺平道路。我的博士研究主要集中在与蛋白质序列-结构关系相关的一种特殊现象上。已经观察到，许多具有明显不同序列的蛋白质共享相同的天然折叠。将许多不同的序列映射到单个折叠中的现象提出了一个问题，即沿着序列的哪些位置对于不同序列中折叠和功能的保守性是重要的。检测这些位置，并根据作用对其进行分类，可以帮助理解序列中的哪些元素对于结构和/或功能的维持是重要的。在我的博士研究过程中，我试图发现和描述这些立场。
2013-10-04 q-bio.BM
A method for partitioning the information contained in a protein sequence between its structure and function
蛋白质利用储存在遗传密码中的信息并翻译成它们的序列，在细胞环境中执行明确定义的功能。编码这些功能的可能性由序列提供的信息量与蛋白质折叠成其结构后留下的信息量之间的平衡控制。我们开发了一种计算算法来评估指定蛋白质结构所需的信息量，同时考虑到蛋白质折叠的热力学性质。因此，我们表明，编码其结构后保留在蛋白质序列中的信息（“信息缺口”）非常接近编码其功能和相互作用所需的信息。然后，通过预测直接从蛋白质序列的信息间隙，我们表明，它可能会使用这些见解从信息理论来区分有序和无序的蛋白质，以确定未知的功能，并优化设计的蛋白质序列。
2018-05-23 q-bio.BM
Analysis of the Equilibrium and Kinetics of the Ankyrin Repeat Protein Myotrophin
我们应用Wako-Saito-Munoz-Eaton模型来研究肌营养蛋白，一种小的锚蛋白重复蛋白，其折叠平衡和动力学最近已被实验表征。该模型，这是一个本地为中心的二元变量，提供了一个更精细的微观细节比伊辛模型，最近已被应用于一些不同的重复蛋白质，同时仍然适合于一个精确的解决方案。在部分协议的实验中，我们的研究结果揭示了一个弱的三态平衡和两个国家一样的野生型蛋白质的动力学，尽管存在一个非平凡的自由能配置文件。这些特征似乎与自由能景观的精心“设计”有关，因此突变可以改变这一图景，稳定一些中间体并改变限速步骤的位置。此外，两个替代途径，N-末端和C-末端的实验结果，定性确认，即使实验突变后的变化率不能定量再现。有趣的是，折叠和展开途径似乎是不同的，即使密切相关：一个属性，通常不考虑在实验数据的现象学解释。
2011-03-01 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Sequence co-evolution gives 3D contacts and structures of protein complexes
蛋白质相互作用是许多生物过程的基础。实验筛选已经确定了数以万计的相互作用，结构生物学为选择3D蛋白质复合物提供了详细的功能见解。关于蛋白质相互作用的另一个丰富的信息来源是进化序列记录。在早期工作的基础上，我们表明，跨蛋白质的相关进化序列变化的分析确定的残基，是接近的空间有足够的准确性，以确定的三维结构的蛋白质复合物。我们在盲法测试中评估了76个已知3D结构的复合物的预测性能，预测了32个未知结构的复合物中的蛋白质-蛋白质接触，并演示了如何使用进化耦合来区分大型复合物中相互作用和非相互作用的蛋白质对。随着目前序列数据库的增长，我们期望该方法可以推广到全基因组范围内的蛋白质相互作用网络的阐明，并用于在残基分辨率的相互作用预测。
2014-09-16 q-bio.BM
Predicting protein folding dynamics using sequence information
本文提出一种仅基于序列信息推断蛋白质折叠动力学的方法，通过构建进化场并映射到粗粒化折叠模型，计算平衡折叠曲线并预测突变对稳定性和协同性的影响。
2025-05-22 q-bio.BM
Proteins associated with diseases show enhanced sequence correlation between charged residues
蛋白质的功能或相互作用蛋白质的网络通常涉及在序列中良好分离的残基之间的通信。典型的例子是远端残基参与变构调节。生物信息学和结构分析方法已被引入来推断相关的残基。近年来，人们越来越关注获得决定疾病相关蛋白（Abeta肽、朊病毒蛋白、甲状腺素运载蛋白等）的趋势的序列特性。聚集并形成原纤维。出于部分需要确定的序列特征，表明聚集的趋势，我们介绍了一种通用的方法，探针在一个给定的蛋白质家族中的序列沿带电残基的共变。该方法，它涉及到计算的序列相关熵（SCE）使用淬火概率Psk（i，j）找到一个残基对在给定的序列分离sk，允许我们分类蛋白质家族的SCE。我们的一般方法可能是一个有用的方式在获得进化的氨基酸残基的共变异的基因组水平。
2004-05-06 q-bio.BM
Towards deep learning sequence-structure co-generation for protein design
本文综述面向蛋白质设计的深度生成模型，重点梳理序列-结构协同生成方法的原理、评估方式、最新进展及未来发展机遇。
2024-10-02 q-bio.BM
Statistical inference for template-based protein structure prediction
蛋白质结构预测是计算生物学中的重要问题之一。最成功的计算方法，也称为基于模板的建模，识别具有查询蛋白质的解析晶体结构的模板，并基于序列/结构比对构建三维模型。尽管已经做出了大量的努力来改进蛋白质序列比对，但是远缘蛋白质之间比对的准确性仍然不能令人满意。在这篇论文中，我将介绍一些统计机器学习方法来建立蛋白质序列和它的模板结构之间的精确比对，特别是对于只有远亲模板的蛋白质。对于只有一个好模板的蛋白质，我们建立了一个基于回归树的条件随机场（CRF）模型，用于两两的蛋白质序列/结构比对。通过学习非线性线程评分函数，我们能够利用不同序列和结构特征之间的相关性。我们还引入了一个信息理论的措施，以指导学习算法，以更好地利用低同源性蛋白质的结构特征，在其序列概况的进化信息很少。对于具有多个好模板的蛋白质，我们设计了一种概率一致性方法，将蛋白质同时线程到所有模板。通过最小化蛋白质和模板的成对比对之间的不一致性，我们能够构建多序列/结构比对，这导致比任何基于单模板的预测更好的结构预测。
2013-06-19 q-bio.BM
Out-of-equilibrium selection pressure enhances inference from protein sequence data
Institute of Bioengineering, School of Life Sciences, École Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL)（洛桑联邦理工学院生命科学学院生物工程学院）；SIB Swiss Institute of Bioinformatics（瑞士生物信息学研究所）
本研究通过非平衡选择压力提升蛋白质序列数据的推断能力，展示了波动选择强度和新选择压力对结构接触推断的增强作用。
2026-02-11 q-bio.BM
Intra-protein binding peptide fragments have specific and intrinsic sequence patterns
DNA双螺旋模型的关键发现是核苷酸A-T和C-G之间的特异性配对或结合，配对规则是遗传密码的分子基础。不幸的是，在蛋白质中还没有发现这样的规则。在这里，我们证明了蛋白质内结合肽片段之间确实存在相似的规则和内在序列模式，并且可以使用深度学习算法来提取它们。目前可用的蛋白质X射线结构中数百万个结合和非结合肽片段被分类，准确率高达93%。这一发现有可能帮助解决蛋白质折叠和蛋白质相互作用问题，这是分子生物学中两个开放的基本问题。
2017-02-26 q-bio.BM
Tangle Solutions for a Family of DNA-Rearranging Proteins
我们研究了两个系统的纠缠方程时出现的建模的整合酶家族的蛋白质对DNA的作用。这两个系统-正向和反向重复序列-对应于初始DNA序列的两种不同的可能性。我们提出了一类新的解决方案的缠结方程。在反向重复序列的情况下，我们证明，任何解决方案，而不是在这些，或2以前已知的类，将不得不属于一个特定的类。在直接重复的情况下，我们证明了这三类是唯一可能的解决方案。
2004-12-23 math.GT q-bio.BM
Nucleation phenomena in protein folding: The modulating role of protein sequence
对于绝大多数天然存在的小的单结构域蛋白质，折叠通常被描述为缺乏可检测中间体的双态过程。这一观察经常被合理化，其基础是蛋白质折叠的成核机制，其基本前提是这样的想法，即在形成所谓折叠核的一组特定接触完成后，立即达到天然状态。在这里，我们提出了一种方法来确定折叠核的小晶格聚合物，并将其应用到研究的蛋白质分子的链长N=48。要调查在何种程度上蛋白质的拓扑结构是一个强大的决定因素的成核机制，我们比较了一个本地为中心的模型与序列特异性模型共享相同的原生折叠的成核方案。为了评估成核机制中序列的鳍状物细节的影响，我们考虑两个非同源序列的折叠。我们的结论是，在一个序列特异性模型的折叠核，在某种程度上，形成的最稳定的接触在蛋白质和不太稳定的连接在折叠核完全由折叠的拓扑结构。我们还发现，折叠核不依赖于蛋白质序列而执行相同的“拓扑”功能。成核机制的这种统一特征是由形成折叠核的残基以类似且明确定义的方式沿蛋白质链分布而产生的，所述方式由折叠的拓扑特征确定。
2006-11-17 q-bio.BM
Developing optimal nonlinear scoring function for protein design
动机蛋白质设计旨在鉴定与给定蛋白质折叠相容但与任何替代折叠不相容的序列。为了选择正确的序列并指导搜索过程，设计评分函数至关重要。这样的评分函数应该能够同时表征许多蛋白质的全局适应度景观。结果为了找到最优的设计评分函数，我们引入了两个几何视图，并提出了一个配方使用混合的非线性高斯核函数。我们的目标是解决一个简化的蛋白质序列设计问题。我们的目标是将代表性蛋白质结构的主要部分的每个天然序列与大量替代诱饵序列区分开，每个诱饵序列是来自不同折叠的蛋白质的片段。我们的评分功能完全区分一组440天然蛋白质从1400万序列诱饵。我们表明，没有线性评分函数可以成功地完成这项任务。在对不相关蛋白质的盲测中，我们的评分函数在194种天然蛋白质中仅错误分类了13种。当使用文献中报道的最佳线性函数时，这与大约3-4倍的错误分类相比是有利的。我们还讨论了如何开发蛋白质折叠评分函数。
2004-07-29 q-bio.BM
Inferring protein folding mechanisms from natural sequence diversity
本研究提出仅利用蛋白质序列信息推断球状蛋白质折叠机制的方法，通过将演化能量场映射到粗粒化foldon单元并模拟Ising链，揭示了拓扑结构对折叠协同性的限制，并证明基于序列的演化模型可直接计算突变引起的稳定性和协同性变化。
2025-07-01 q-bio.BM
Liquid-theory analogy of direct-coupling analysis of multiple-sequence alignment and its implications for protein structure prediction
直接偶联分析是蛋白质接触预测的一种强有力的方法，并且使我们能够提取在蛋白质多序列比对中观察到的“间接”相关性中潜伏的远距离位点之间的“直接”相关性。我表明，直接相关可以通过使用类似于液体理论中的Ornstein-Zernike积分方程的公式来获得。这个公式直观地说明了间接或明显的相关性是如何从无限系列的直接相关性中产生的，并为蛋白质结构预测提供了有趣的见解。
2015-11-10 q-bio.BM
SCOP: A Sequence-Structure Contrast-Aware Framework for Protein Function Prediction
本文提出用于蛋白质功能预测的对比感知预训练框架SCOP，通过编码器整合拓扑与空间特征并利用卷积神经网络学习序列特征，结合两类辅助监督探索视图相关性，在五个数据集上以更少数据实现更优预测。
2024-11-18 q-bio.BM
Machine learning methods to study sequence-ensemble-function relationships in disordered proteins
本文综述了利用机器学习方法研究无序蛋白质序列-ensemble-功能关系的最新进展，涵盖构象ensemble生成、序列设计及序列与功能关联，强调实验、理论与模拟的整合及进化约束的作用。
2025-02-26 q-bio.BM
A Comparative Study of Protein Unfolding in Aqueous Urea and DMSO Solutions: Surface Polarity, Solvent Specificity and Sequence of Secondary Structure Melting
阐明蛋白质折叠（天然）和未折叠状态之间的可能途径是一项具有挑战性的任务，因为中间体通常难以检测。在这里，我们改变溶剂环境中的控制方式，通过选择两种不同的共溶剂的水，尿素和二甲基亚砜（DMSO），并研究展开的四种不同的蛋白质，了解各自的序列的熔化通过计算机模拟方法。我们确实发现有趣的差异，在这两种溶剂中的α-螺旋和β-折叠的熔化顺序。例如，在8 M尿素溶液中，发现蛋白质的β-折叠部分优先展开，然后是α螺旋的展开。相比之下，8 M DMSO溶液首先展开α螺旋，然后分离大多数蛋白质的β折叠。在尿素和DMSO溶液中，四种不同的α/β蛋白以及鸡绒毛头部片段（HP-36）中的解折叠事件的序列表明，解折叠途径由蛋白质的极性和非极性残基的相对暴露以及溶剂对该蛋白质的分子作用模式共同决定。
2014-04-20 q-bio.BM
MP2D: Constrained Monte Carlo Tree-Guided Diffusion for Multi-Objective Protein Sequence Design
College of Computer Science and Technology, Zhejiang University（浙江大学计算机科学与技术学院）；School of Mathematical Sciences, Zhejiang University（浙江大学数学科学学院）；State Key Laboratory of Transvascular Implantation Devices and TIDRI（血管植入器械国家重点实验室和TIDRI）；Zhejiang Key Laboratory of Medical Imaging Artificial Intelligence（浙江省医学影像人工智能重点实验室）
本文提出MP2D框架，结合条件离散扩散与约束MCTS及全局迭代优化，解决多目标蛋白质序列设计中的冲突属性问题，实现高效平衡优化。
2026-05-07 q-bio.BM
On the Natural Structure of Amino Acid Patterns in Families of Protein Sequences
所有已知的陆地蛋白质都是由~20个氨基酸组成的连续序列编码的。由有限序列组中的元素重复形成的模式描述了蛋白质家族的自然结构。我们提出了一种方法来搜索模式和分组的模式在蛋白质序列使用数学上精确的定义为“重复”，一个有效的算法实现和一个强大的评分系统，没有可调参数。我们表明，序列模式可以很好地分离成不相交的类，根据他们的递归嵌套结构。模式发生的统计表明，短的重复足以解释自然家庭和随机化组之间的差异超过10个标准差，而模式短于5个残基是有效的随机。模式的一个小子集足以说明任意序列集的健壮的“熟悉性”定义。
2018-07-26 q-bio.BM
The principal eigenvector of contact matrices and hydrophobicity profiles in proteins
为了研究蛋白质序列与其天然结构之间的关系，我们对序列和结构都采用矢量表示。结构表示是基于褶皱的接触矩阵（PE）的主特征向量。如最近所示，后者编码足够的信息，用于重建整个接触矩阵。该序列通过疏水性分布（HP）表示，使用广义疏水性尺度，我们从残基-残基相互作用矩阵的主特征向量获得，并将其表示为交互性尺度。使用这种新的规模，我们定义的最佳HP的蛋白质折叠，并预测，通过稳定性参数，它是强烈相关的PE折叠的接触矩阵。这一预测是通过进化分析证实，这表明，PE与HP的每个单独的序列采用相同的倍，甚至更强烈，与这组序列的平均HP相关。因此，蛋白质序列以这样的方式进化，即它们的平均HP接近最佳HP，这意味着中性进化可以被视为序列空间中围绕最佳HP的一种运动。我们的研究结果表明，N维向量之间的相关系数构成了一个自然的度量在向量空间中，我们表示的蛋白质序列和蛋白质结构，我们称之为向量蛋白质空间。通过这种方式，我们定义了序列到序列、序列到结构和结构到结构比对的统一框架。我们表明，互动规模是近最佳的序列与序列和序列结构的比较。
2004-06-01 q-bio.BM
Consistent Synthetic Sequences Unlock Structural Diversity in Fully Atomistic De Novo Protein Design
本研究通过创建对齐的序列-结构数据集，提升了全原子脱氧蛋白设计模型的结构多样性和共设计性。
2025-12-11 q-bio.BM
Potential function of simplified protein models for discriminating native proteins from decoys: Combining contact interaction and local sequence-dependent geometry
有效的势函数是蛋白质结构预测和折叠模拟的关键。对于简化的蛋白质模型，其中仅需要指定$C_α$原子的坐标，精确的势函数是重要的。这样一个简化的模型是必不可少的构象空间的有效搜索。在这项工作中，我们提出了一个公式的潜在功能的简化表示的蛋白质结构。它是基于来自残基-残基接触和序列依赖的局部几何形状的描述符的组合。通过最大化本机结构和诱饵结构之间的裕度来优化，获得接触和局部几何的最优权系数。后者是由链增长和无间隙穿线产生的。利用几个基准诱饵集对势函数在区分天然蛋白质结构和诱饵的盲测中的性能进行了评价。该势函数具有与几种基于残基的势函数相当或更好的性能，所述基于残基的势函数另外需要侧链中心的坐标或所有侧链原子的坐标。
2004-07-22 q-bio.BM
Design of amino acid sequences to fold into C_alpha-model proteins
为了将最小格点模型的结果推广到更现实的系统中，我们研究了一个模型，其中蛋白质被描述为20种无结构的氨基酸在连续空间中运动的链，并通过由20 × 20猝灭随机矩阵控制的接触电势相互作用。本工作的目标是设计和表征氨基酸序列折叠的SH3构象，60个残基的识别域共同的许多调节蛋白。我们发现，一些序列可以折叠，从一个随机构象开始，在距离均方根偏差（dRMSD）的2.6A从原生状态。好的折叠子是那些在天然构象中显示能量低于序列独立阈值能量的序列。
2005-05-16 q-bio.BM
Correlation between sequence hydrophobicity and surface-exposure pattern of database proteins
疏水性被认为是驱动蛋白质折叠的主要力量之一。平均而言，疏水残基优先出现在核心，而极性残基往往出现在折叠蛋白质的表面。通过分析已知的蛋白质结构，我们量化了蛋白质的疏水性序列与其表面暴露模式相关的程度。我们已经评估了几个疏水性尺度在文献中的相关性的统计意义，并发现计算的相关性是显着的，但远远不是最佳的。我们发现，这种不太理想的相关性主要来自于自然发生的蛋白质可以容忍的大程度的突变。较小的影响部分是由于其他部队比疏水性，我们量化这通过分析所有氨基酸的表面暴露分布。最后，我们表明，我们的数据库的结果是一致的，发现从一个非晶格的疏水极性模型的蛋白质折叠。
2003-12-08 q-bio.BM
Untangling influences of hydrophobicity on protein sequences and structures
我们适合的傅立叶变换的溶剂可及性和疏水性的一组代表性的蛋白质的联合多变量高斯。这使我们能够将序列和结构特征的内在趋势与它们之间的相互作用分开;例如，序列疏水性中的$α$ -螺旋周期性由结构的溶剂可及性决定。序列和结构概况的独特的内在趋势是最明显的，在长时间内，其中序列的疏水性波动更大，而溶剂的可及性波动小于平均值。有趣的是，两个配置文件之间的相关性可以解释为在室温下的溶剂化能的玻尔兹曼重量。
2004-06-08 q-bio.BM
From sequence to protein structure and conformational dynamics with AI/ML
本文基于序列决定结构的经典假设，提出利用AI/ML模型结合序列与NMR构象数据预测蛋白质构象动力学，有望成为生物科学变革性工具。
2025-04-18 q-bio.BM
SVSBI: Sequence-based virtual screening of biomolecular interactions
虚拟筛选（VS）是理解生物分子相互作用，特别是药物设计和发现的重要技术。性能最好的VS模型主要依赖于三维（3D）结构，这是一般情况下不可用，但可以从分子对接。然而，目前的对接精度相对较低，导致不可靠的VS模型。我们介绍了基于序列的虚拟筛选（SVS）作为新一代的VS模型建模生物分子相互作用。SVS模型利用先进的自然语言处理（NLP）算法并优化深度$K$嵌入策略来编码生物分子相互作用，而无需调用基于3D结构的对接。我们证明了SVS的四个回归数据集，涉及蛋白质-配体结合，蛋白质-蛋白质，蛋白质-核酸结合，配体抑制蛋白质相互作用和五个分类数据集的蛋白质相互作用在五个生物物种的最先进的性能。SVS有可能极大地改变目前药物发现和蛋白质工程的实践。
2022-12-27 q-bio.BM
Designing novel protein structures using sequence generator and AlphaFold2
蛋白质的结构和功能是由氨基酸序列的连续排列决定的。设计具有所需几何形状和功能的新型蛋白质序列和结构是一项具有大状态空间的复杂任务。在这里，我们开发了一种新的蛋白质设计管道，由两种深度学习算法ProteinSolver和AlphaFold2组成。ProteinSolver是一个深度图神经网络，它生成氨基酸序列，使得相互作用的氨基酸之间的力是有利的并且与折叠兼容，而AlphaFold2是一个深度学习算法，它从蛋白质序列预测蛋白质结构。我们提出了40个从头设计的结合位点的PTP1B和P53蛋白的高精度，其中30个蛋白质是新的。结合使用ProteinSolver和AlphaFold2，我们可以减少对大蛋白质构象空间的探索，从而扩大发现新颖和多样的从头蛋白质设计的能力。
2022-08-30 physics.chem-ph q-bio.BM
Three dimensional chaos game representation of protein sequences
本论文探索了一种新的蛋白质序列混沌博弈的三维表示方法。介绍了DNA的基础知识、从DNA合成蛋白质、蛋白质结构和功能以及序列比对技术。简要讨论了理解混沌博弈表示和分形分析所需的数学背景。介绍了DNA序列的混沌博弈表示的现有文献，详细介绍了二维蛋白质序列的混沌博弈表示及其优点和局限性。我们探索了一种新的蛋白质序列的混沌博弈三维表示方法（3D-CGR），并研究了它的能力：a）确定蛋白质序列的相似性和差异; b）研究氨基酸水平上的二核苷酸偏差对3D-CGR衍生的蛋白质同源性的影响; c）基于重排基序的序列相似性识别，可用于研究外显子重排引起的蛋白质进化。
2023-03-16 cs.ET q-bio.BM
Inferring interaction partners from protein sequences using mutual information
功能性蛋白质相互作用在大多数细胞过程中是至关重要的。它们使多蛋白质复合物能够组装并保持稳定，并且它们允许各种途径中的信号转导。蛋白质之间的功能性相互作用导致相互作用伙伴之间的共同进化，从而导致它们的序列之间的相关性。基于成对最大熵的模型已经能够从已知相互作用伴侣的序列数据中的相关性开始，成功地推断在多蛋白质复合物的三维结构中接触的氨基酸残基对。最近，受这些方法启发的算法已经被开发出来，以确定哪些蛋白质是两个家族的旁系同源蛋白质之间的功能相互作用伙伴，仅从序列数据开始。在这里，我们证明了一个略高的性能，合作伙伴识别可以达到一个近似最大化的两个蛋白质家族的序列比对之间的互信息。我们的基于互信息的方法还提供了蛋白质家族之间存在相互作用的签名。这些结果与来自序列数据的蛋白质和多蛋白质复合物的结构预测形成对比，其中与互信息相比，基于成对最大熵的全局统计模型大大提高了性能。我们的研究结果意味着，统计依赖性，允许从序列数据的相互作用伙伴预测不限于在伙伴蛋白质之间的界面处直接接触的残基对。
2018-11-13 physics.bio-ph q-bio.BM
Retrieved Sequence Augmentation for Protein Representation Learning
The University of Hong Kong（香港大学）；Peking University（北京大学）；Microsoft Research Asia（微软亚洲研究院）；University of Waterloo（滑铁卢大学）
蛋白质语言模型在从结构预测到蛋白质工程的各种任务中表现出色。然而，蛋白质在功能和结构上是高度多样的，并且当前最先进的模型（包括最新版本的AlphaFold）依赖于多个序列比对（MSA）来提供进化知识。尽管他们的成功，沉重的计算开销，以及从头和孤儿蛋白质仍然是蛋白质表示学习的巨大挑战。在这项工作中，我们表明，MSA增强模型本质上属于retrievalaugmented方法。基于这一发现，我们引入了检索序列增强（RSA）用于蛋白质表示学习，而无需额外的对齐或预处理。RSA将查询的蛋白质序列链接到数据库中具有相似结构或性质的一组序列，并将这些序列组合起来进行下游预测。我们发现，蛋白质语言模型受益于结构预测和属性预测任务的检索增强，平均比MSA Transformer提高了5%，同时快了373倍。此外，我们表明，我们的模型可以更好地转移到新的蛋白质结构域，并优于MSA Transformer的从头蛋白质预测。我们的研究填补了蛋白质预测中经常遇到的空白，使我们更接近于揭开理解蛋白质序列所需的领域知识的神秘面纱。代码可在https://github.com/HKUNLP/RSA上获得。
2023-02-24 cs.LG q-bio.BM
Learning protein constitutive motifs from sequence data
对进化相关的蛋白质序列的统计分析提供了关于它们的结构、功能和历史的见解。我们表明，限制玻尔兹曼机（RBM），旨在学习复杂的高维数据及其统计特征，可以有效地从序列信息的蛋白质家族建模。在这里，我们将RBM应用于20个蛋白质家族，并提出了详细的结果，两个短蛋白质结构域，Kunitz和WW，一个长的伴侣蛋白，Hsp 70，和合成的晶格蛋白的基准。RBM推断的特征是生物学上可解释的：它们与结构（如残基-残基三级接触、延伸的二级基序（$α$ -螺旋和$β$ -折叠）和固有无序区域）、功能（如活性和配体特异性）或系统发育一致性相关。此外，我们利用RBM设计新的蛋白质序列与推定的性质，通过组合和向上或向下的不同模式的意愿。因此，我们的工作表明，RBM是一个通用的和实用的工具，揭示和利用蛋白质家族的基因型-表型关系。
2019-02-27 q-bio.BM q-bio.QM
Network and Sequence-Based Prediction of Protein-Protein Interactions
背景：通常，蛋白质通过相互作用来执行关键的生物学功能。因此，预测哪些蛋白质对相互作用是一个基本问题。实验方法是缓慢的，昂贵的，并且可能是容易出错的。已经提出了许多计算方法来识别候选相互作用对。如果准确，它们可以作为一个廉价的初步过滤阶段，随后进行下游实验验证。在这些方法中，基于序列的是非常有前途的。结果：我们提出了一种新的算法，利用拓扑和生物信息来预测蛋白质相互作用。我们全面比较我们的框架与国家的最先进的方法在可靠的PPI数据集，表明他们有竞争力或更高的准确性生物验证testsets.Conclusion：我们表明，拓扑加上基于序列的计算方法可以有效地预测整个人类interactome相比，利用只有一个生物信息源的方法。
2022-02-06 cs.OH q-bio.BM
ProtFIM: Fill-in-Middle Protein Sequence Design via Protein Language Models
Kakao Brain Corp（Kakao Brain公司）
蛋白质语言模型（pLM），通过因果语言模型对蛋白质序列进行预训练，已成为蛋白质序列设计的一个有前途的工具。在现实世界的蛋白质工程中，有许多情况下，蛋白质序列中间的氨基酸被优化，同时保留其他残基。不幸的是，由于pLM的从左到右的性质，现有的pLM通过提示前缀残基来修饰后缀残基，这对于考虑整个周围环境的填充任务是不够的。为了找到更有效的pLM蛋白质工程，我们设计了一个新的基准，二级结构E填充rEcoveRy，SEIFER，它近似于填充序列设计方案。通过对现有模型的评估，我们揭示了现有语言模型的弱点，并指出通过中间填充变换训练的语言模型（Protestant）更适合于蛋白质工程。此外，我们证明了Protectin通过详尽的实验和可视化生成具有体面的蛋白质表示的蛋白质序列。
2023-03-29 cs.AI cs.LG q-bio.BM
A modular Fibonacci sequence in proteins
蛋白质片段seqlet典型地以约10个氨基酸残基位置为特征，所述位置固定在保守取代内，但通常由许多具有任意残基含量的规定缺口隔开。通过根据相关密码子编号序列定量一般氨基酸残基序列，我们在具有3个或4个保守氨基酸取代的连续无间隙10-残基seqlet中发现了精确的模块化Fibonacci序列。这个模块化斐波那契序列是真正的生物物理，因为它在SWISS-Prot/TrEMBL天然蛋白质数据库中出现了9次。
2004-09-30 q-bio.BM q-bio.GN
Protein sequence and structure: Is one more fundamental than the other?
我们认为，蛋白质的天然状态结构驻留在一个新的“相”的物质赋予蛋白质的许多惊人的特性。这一阶段产生于所有球状蛋白的共同特征，其特征在于序列独立的自由能景观，具有相对较少的具有漏斗状特征的低能量最小值。选择适合这些预定结构之一的序列有助于快速和协同折叠。我们的模型计算表明，这种新的阶段有利于从随机肽序列设计的有效途径的形成。
2012-04-12 cond-mat.soft q-bio.BM
Sequence determines degree of knottedness in a coarse-grained protein model
结在球状均聚物中很丰富，但在球状蛋白质中很少见。为了揭示这个长期存在的难题，我们研究了疏水极性（HP）晶格蛋白质模型的框架内，在天然条件下，序列对蛋白质结形成的影响。通过采用大规模的王-朗道模拟结合适当的Monte Carlo试验移动，我们表明，即使结仍然是丰富的平均，序列引入大的自纠缠度的变化。此外，我们能够设计几乎总是或几乎从不打结的序列。我们的研究结果作为概念的证明，每个单体（在我们的情况下序列）仅引入一个额外的自由度，促进了蛋白质宇宙的进化，其中结是罕见的。
2015-03-15 cond-mat.soft q-bio.BM
Multimodal Pre-Training Model for Sequence-based Prediction of Protein-Protein Interaction
Baidu Inc.（百度公司）
蛋白质相互作用（PPI）是许多生物过程的基本要素，其中两种或多种蛋白质物理结合在一起以实现其功能。PPI建模对于许多生物医学应用是有用的，例如疫苗设计、抗体治疗和肽药物发现。预训练蛋白质模型以学习有效的表示对于PPI至关重要。PPI的大多数预训练模型都是基于序列的，它们天真地将自然语言处理中使用的语言模型应用于氨基酸序列。更先进的工作利用结构感知预训练技术，利用已知蛋白质结构的接触图。然而，无论是序列还是接触图都不能完全表征与PPI问题密切相关的蛋白质的结构和功能。受此启发，我们提出了一个多模态蛋白质预训练模型，该模型具有三种模态：序列，结构和功能（S2 F）。值得注意的是，我们不是使用接触图来学习氨基酸水平的刚性结构，而是使用重原子的点云的拓扑结构复合体来编码结构特征。它允许我们的模型不仅学习主链的结构信息，还学习侧链的结构信息。此外，我们的模型结合了从文献或手动注释中提取的蛋白质的功能描述的知识。我们的实验表明，S2 F学习的蛋白质嵌入在各种PPI任务上都取得了良好的性能，包括跨物种PPI、抗体-抗原亲和力预测、SARS-CoV-2的抗体中和预测以及突变驱动的结合亲和力变化预测。
2021-12-09 cs.LG q-bio.BM
Protein Sequence and Structure Co-Design with Equivariant Translation
BioGeometry；Mila - Québec AI Institute（米拉-魁北克人工智能研究所）；Université de Montréal（蒙特利尔大学）；HEC Montréal（蒙特利尔高等商学院）
蛋白质是在所有生物体中执行基本功能的大分子。设计具有特定结构和所需功能的新型蛋白质一直是生物工程领域的一个长期挑战。现有方法使用自回归模型或扩散模型生成蛋白质序列和结构，这两种模型都具有高的推理成本。本文提出了一种新的蛋白质序列和结构协同设计方法，该方法基于先验的上下文特征，将蛋白质序列和结构从随机初始化迭代转换到期望的状态。我们的模型包括一个三角感知编码器，原因几何约束和相互作用的背景下的功能，和一个旋转翻译等变解码器，翻译蛋白质序列和结构相互依赖。值得注意的是，所有蛋白质氨基酸在每个翻译步骤中一次性更新，这显著加速了推理过程。跨多个任务的实验结果表明，我们的模型比以前的最先进的基线有很大的优势，并且能够设计出在序列和结构方面都具有高保真度的蛋白质，其运行时间比基于采样的方法少几个数量级。
2023-03-02 cs.LG q-bio.BM
Joint Design of Protein Sequence and Structure based on Motifs
University of California Santa Barbara（加州大学圣巴巴拉分校）；Massachusetts Institute of Technology（麻省理工学院）；Carnegie Mellon University（卡内基梅隆大学）
针对蛋白质序列与结构协同设计不足的问题，本文提出 GeoPro，利用等变3D骨架编码器和几何引导序列解码器联合生成二者，并在金属蛋白数据上验证其可发现具备稳定折叠与功能潜力的新型蛋白。
2023-10-04 cs.LG q-bio.BM
Cooperative "folding transition" in the sequence space facilitates function-driven evolution of protein families
在蛋白质序列空间中，天然蛋白质形成以其独特的天然折叠为特征的家族簇，而绝大多数随机多肽既不成簇也不折叠成独特的结构。由于给定的多肽可以是可折叠的或不可折叠的，因此在序列空间中蛋白质家族的边界处预期有一种“折叠转变”。通过Monte Carlo模拟的统计力学模型的蛋白质序列比对，连贯地结合了短程和长程相互作用以及可变长度的插入，再现一个给定的蛋白质家族的多个序列比对的统计数据，我们证明了存在这样的过渡自然样序列和随机序列之间的序列子空间的15个结构域家庭的各种折叠。人们发现，这种转变是高度合作的，类似于两个国家。此外，强制执行或抑制共识残基的一些保守的网站增强或减少，分别在整个序列的天然样模式的形成。在大多数家族中，关键位点包括配体结合位点。这些结果表明，一些关键残基上的选择性压力，如配体结合活性，可能会协同促进蛋白质家族在进化过程中的出现。从一个更实际的方面，目前的结果突出了一个重要的作用，在精确地定义蛋白质家族，这是缺乏在传统的序列模型的长程效应。
2018-01-16 physics.bio-ph q-bio.BM
Inferring interaction partners from protein sequences
特定的蛋白质-蛋白质相互作用在细胞中至关重要，既可以确保多蛋白质复合物的形成和稳定性，也可以使各种途径中的信号转导成为可能。蛋白质之间的功能相互作用导致相互作用伙伴之间的共同进化，导致它们的序列相关。在这里，我们利用这些相关性来准确地识别哪些蛋白质是仅从序列数据中的特定相互作用伙伴。我们的一般方法，采用成对最大熵模型来推断残基之间的耦合，已成功地用于预测蛋白质的三维结构的序列。因此，启发，我们引入了一个迭代算法来预测特定的相互作用伙伴从两个蛋白质家族的成员是已知的相互作用。我们首先评估算法对细菌双组分信号系统中组氨酸激酶和反应调节剂的性能。我们在没有任何关于相互作用伙伴的先验知识的情况下，在我们的完整数据集上获得了惊人的0.93真阳性分数，并且我们揭示了这种成功的起源。然后，我们将该算法应用于ATP结合盒（ABC）转运蛋白复合物的蛋白质，并在这些系统中获得准确的预测。最后，我们提出了两个指标，准确区分相互作用的蛋白质家族，从非相互作用的，只使用序列数据。
2016-11-17 physics.bio-ph q-bio.BM
Profile Prediction: An Alignment-Based Pre-Training Task for Protein Sequence Models
University of Washington（华盛顿大学）；Salesforce Research（赛富时研究院）
对于蛋白质序列数据集，由于湿实验室表征的高成本，未标记的数据大大超过了标记的数据。最近的蛋白质预测深度学习方法表明，对未标记数据进行预训练可以为下游任务产生有用的表示。然而，最佳的预训练策略仍然是一个悬而未决的问题。我们引入了一个新的预训练任务：直接预测来自多序列比对的蛋白质谱，而不是严格借鉴自然语言处理（NLP）的掩蔽或自回归语言建模的形式。使用一组五个蛋白质模型的标准化下游任务，我们证明了我们的预训练任务以及多任务目标在所有五个任务上都优于单独的掩蔽语言建模。我们的研究结果表明，蛋白质序列模型可能会受益于利用生物启发的归纳偏见，超越了NLP中现有的语言建模技术。
2020-12-01 cs.LG q-bio.BM
Conceptual framework for performing simultaneous fold and sequence optimization in multi-scale protein modeling
我们提出了一个双重优化的概念，预测最佳序列以及最佳折叠的非格点蛋白质模型的背景下，多尺度建模。我们验证了最近推出的隐力蒙特卡罗优化算法的实用性，发现显着降低能量折叠的最低限度和详细的蛋白质模型比以前报道的。此外，我们还发现了对于给定的链长和残基混合物，在所有序列中产生最低能量倍数的蛋白质序列。特别是，对于具有二进制序列的蛋白质模型，我们表明，序列优化的折叠比历史上固定的最低能量折叠形成更紧凑的核心，Fibonacci系列序列的链长为13，21，34，55和89。然后，我们扩展我们的搜索算法使用UNRES，领先的联合残基蛋白质力场之一。我们对三种测试蛋白的组合折叠和序列优化揭示了UNRES中有利于α螺旋结构的固有偏差，即使二级结构预测清楚地表明除了无规卷曲之外只有β折叠，并且几乎没有螺旋。特别是一个三链反平行β折叠蛋白结构域的测试表明，通过其序列的排列，UNRES将该结构重新折叠成完美的α螺旋，但实际上，螺旋只是力场的人工产物，该结构在全原子最先进的分子动力学模拟中迅速展开。
2014-12-21 q-bio.BM q-bio.QM
High fitness paths can connect proteins with low sequence overlap
该研究利用人工智能开发了一种算法，能在远缘相关的现存蛋白质对之间生成由单残基变化构成的高适应性路径，并发现序列插值的难易程度可作为同源性可能性的代理指标。
2024-11-13 q-bio.BM q-bio.PE
Exact Sequence Analysis for Three-Dimensional HP Lattice Proteins
我们准确地列举了所有的序列和构象的HP蛋白质链上的简单立方晶格上的19个单体。对于疏水极性（HP）模型的两种变体，其中仅区分两种类型的单体，我们确定并统计分析了设计序列，即，具有非简并基态的序列。此外，我们感兴趣的HP蛋白质与设计序列的特征热力学性质。为了能够进行这些精确的研究，我们采用了一种有效的枚举方法的基础上接触集。
2004-05-13 cond-mat.stat-mech q-bio.BM
PSP: Million-level Protein Sequence Dataset for Protein Structure Prediction
Changping Laboratory（昌平实验室）；Huawei Technologies Co., Ltd.（华为技术有限公司）；Institute of Systems and Physical Biology, Shenzhen Bay Laboratory（深圳湾实验室系统与物理生物学研究所）；Peng Cheng Laboratory（鹏城实验室）
蛋白质是人类生命的重要组成部分，其结构对于功能和机制的分析具有重要意义。最近的工作显示了人工智能驱动的蛋白质结构预测方法的潜力。然而，由于缺乏数据集和基准训练过程，新模型的开发受到限制。据我们所知，现有的开源数据集远远不能满足现代蛋白质序列-结构相关研究的需要。为了解决这个问题，我们提出了第一个百万级的高覆盖度和多样性的蛋白质结构预测数据集，命名为PSP。该数据集由570 k个真实结构序列（10 TB）和745 k个互补蒸馏序列（15 TB）组成。此外，我们还提供了SOTA蛋白质结构预测模型在该数据集上的基准训练过程。我们通过参加CAMEO竞赛验证了该数据集的实用性，在该竞赛中我们的模型获得了第一名。我们希望我们的PSP数据集和训练基准能够让更广泛的人工智能/生物学研究人员社区能够进行人工智能驱动的蛋白质相关研究。
2022-06-24 cs.LG q-bio.BM
A twist on folding: Predicting optimal sequences and optimal folds of simple protein models with the hidden-force algorithm
我们提出了一种新的方法来看待非格点蛋白质模型的全局优化。我们提出了一个双重优化的概念，预测最佳序列以及最佳倍。我们验证了最近推出的隐力蒙特卡罗优化算法的实用性，发现显着降低能量折叠的最小蛋白质模型比以前报道的。此外，我们还找到了在给定链长和残基混合物的所有序列中产生最低能量折叠的蛋白质序列。特别是，对于具有二进制序列的蛋白质模型，我们表明，序列优化的折叠比历史上固定的最低能量折叠形成更紧凑的核心，Fibonacci系列序列的链长为13，21，34，55和89。我们强调，虽然我们使用的蛋白质模型是最低限度的，但该方法适用于详细的蛋白质模型，并且序列优化可能产生新的折叠并有助于从头蛋白质设计。
2012-05-21 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Folding and Stabilization of Native-Sequence-Reversed Proteins
虽然序列反转蛋白质折叠的问题在很大程度上是未探索的，但人们可能会推测，反转的天然蛋白质序列应该比纯粹的随机杂聚物序列明显更可折叠。在这篇文章中，我们通过研究一系列结构复杂性增加的小蛋白（α-螺旋、\b{eta} -发夹、α-螺旋束和α/ \b{eta} -蛋白）来研究天然蛋白的反向序列如何折叠。采用串联的蛋白质结构预测算法和分子动力学模拟方法，我们发现，反向序列采用天然样的折叠的能力是强烈的蛋白质的大小和天然疏水核心的灵活性的影响。对于具有不能折叠的反向序列的\b{eta} -发夹，我们采用简单的突变策略来指导稳定的发夹形成，该策略涉及将氨基酸插入到\b{eta} -转角区域中。这种对反向序列二元性的系统研究为蛋白质序列-结构映射问题提供了新的思路，并可能有助于激发新的蛋白质设计和蛋白质结构预测方案。
2016-06-16 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Few Shot Protein Generation
Massachusetts Institute of Technology（麻省理工学院）；Simons Machine Learning Center（西蒙斯机器学习中心）；New York Structural Biology Center（纽约结构生物学中心）
我们提出的MSA到蛋白质的Transformer，蛋白质序列的生成模型的条件下，蛋白质家族的多个序列比对（MSA）。与学习蛋白质家族的生成模型的现有方法不同，MSA到蛋白质Transformer直接在多个序列比对的学习编码上调节序列生成，从而避免了对拟合专用家族模型的需要。通过在Pfam中训练大量精心策划的多序列比对，我们的MSA到蛋白质Transformer很好地推广到训练期间未观察到的蛋白质家族，并且优于传统的家族建模方法，特别是当MSA很小时。我们的生成方法准确地建模上位性和插入缺失，并允许精确的推理和有效的采样不同于其他方法。我们展示了我们的MSA到蛋白质的Transformer的蛋白质序列建模能力，并将其与综合基准实验中的替代序列建模方法进行比较。
2022-04-03 cs.AI q-bio.BM q-bio.QM
Importance Weighted Expectation-Maximization for Protein Sequence Design
University of California, Santa Barbara（加利福尼亚大学圣巴巴拉分校）
提出 IsEM-Pro 潜变量生成模型，结合独立学习的 MRFs 组合结构特征与 MCEM 训练，以生成高适应度、多样且新颖的蛋白质序列，平均适应度较此前最佳方法提升至少 55%。
2024-12-02 cs.LG q-bio.BM
