Retrospective analysis of a fatal dose-finding trial
肿瘤学1期临床试验的常见描述是“主要关注安全性”，但其几乎普遍采用的剂量递增做法本质上是不安全的。与剂量滴定相比，队列剂量递增将患者视为可交换的，在药代动力学和药效学（PKPD）的个体间异质性得到广泛认可的情况下，这是一个站不住脚的假设。我之前已经提出了这个论点的预防性一致性原则，使张（2005）的著名的一致性概念与现代的病人为中心和精确给药的必要性相联系。然而，在这里，我通过分析双特异性T细胞增殖剂AFM11的试验来探讨这些问题的一些机制细节，其中发生了致命的毒性。为此，我开发了一个贝叶斯剂量反应模型的一个单一的顺序毒性。通过构建该模型的先验，以符合AFM11试验的设计和执行，我证明了该设计与任何合理的安全预期的不相容性。事实上，该模型很容易产生毒性反应概率的前瞻性估计，表明本试验中的死亡率是可以预见的。
2020-04-27 q-bio.QM stat.AP stat.ME
Precision Dose-finding Cancer Clinical Trials in the Setting of Broadened Eligibility
人们主张扩大癌症试验的资格标准，以更准确地代表真实的患者人群。虽然在可推广性和招募方面的优势是显而易见的，但需要新的剂量探索设计来确保患者安全性。如果存在具有不同毒性特征的亚群，这些设计应该能够为亚群推荐精确的剂量。虽然已经提出了考虑患者异质性的剂量探索设计，但所有现有方法都假设异质性来源已知，因此预先指定亚群或仅允许纳入少数患者特征。我们提出了一种精确的剂量探索设计，以解决I期癌症临床试验中未知患者异质性的设置，其中资格扩大，多个资格标准可能会导致患者亚组的不同最佳剂量。该设计通过同时选择区分最大耐受剂量（MTD）的患者标准和推荐亚群特异性MTD（如需要），使用边际模型顺序纳入患者协变量，提供了一种二合一的剂量确定方法。我们的模拟研究将所提出的设计与假设患者同质性的天真方法进行了比较，并且我们的设计建议当存在异质性时进行多剂量给药，当不存在异质性时进行单剂量给药。所提出的剂量探索设计解决了在癌症试验中扩大合格标准的挑战以及在早期临床试验背景下对更精确剂量的期望。
2023-01-11 stat.AP
Adaptive Cohort Size Determination Method for Bayesian Optimal Interval Phase I/II Design to Shorten Clinical Trial Duration
最近，肿瘤学剂量优化策略已转向进行多次给药的II期随机对照试验。从I期试验数据中选择最佳生物剂量以确定II期试验的候选剂量已受到关注。本研究提出了一种新的自适应队列规模确定方法，用于最佳生物剂量发现，以加速试验。根据正在进行的试验的毒性和疗效数据自适应地确定队列规模扩展。在仿真中，所提出的方法缩短了试验时间，并保持精度。与非适应性队列规模确定设计相比，试验持续时间平均缩短约20%。使用一个简单的例子证明了队列规模的扩展。
2023-02-13 stat.ME
Dose-finding design based on level set estimation in phase I cancer clinical trials
Nagoya University（名古屋大学）；Kyoto University（京都大学）；MI-6 Ltd.（MI-6有限公司）；Nagoya Institute of Technology（名古屋工业大学）；The Institute of Statistical Mathematics（统计数学研究所）
针对I期癌症临床试验中最大耐受剂量（MTD）的估计问题，提出一种基于水平集估计（LSE）框架的新型剂量探索设计，通过纳入剂量-毒性曲线后验不确定性和过量控制的采集函数确定剂量，模拟显示其MTD估计更准且过量风险更低。
2025-04-12 cs.LG stat.ML
The Backfill i3+3 Design for Dose-Finding Trials in Oncology
本文提出 Bi3+3 设计，将 i3+3 剂量递增算法与决策概率框架结合，在剂量探索试验中同时入组主队列和回填队列，并利用毒性和疗效数据估计最佳生物学剂量，模拟显示其操作特性优于现有设计。
2024-01-09 stat.AP
A Comparative Evaluation of Bayesian Model-Assisted Two-Stage Designs for Phase I/II Clinical Trials
针对I/II期临床试验两阶段设计的RP3D选择问题，本文组合5种I期剂量探索设计与3种II期剂量优化设计形成15种贝叶斯模型辅助方案，经模拟评估推荐TITE-BOIN12 + TOP为最优设计。
2025-01-14 stat.ME
Estimands for Early Phase Dose Optimization Trials in Oncology
本文针对肿瘤学早期剂量优化试验，提出基于效用函数同时考虑疗效与毒性的估计目标框架，并给出伴发事件处理策略及属性定义建议，以更准确地确定最佳生物学剂量并推进至II期临床。
2025-08-17 stat.ME
Shared Keyboard: An improved Bayesian design for phase I clinical trials via Beta kernel process
School of Statistics, East China Normal University（华东师范大学统计学院）
提出共享键盘设计，通过Beta核过程实现剂量间信息借用，提高最大耐受剂量识别的准确性和安全性。
2026-05-24 stat.AP stat.ML
PoD-BIN: A Probability of Decision Bayesian Interval Design for Time-to-Event Dose-Finding Trials with Multiple Toxicity Grades
我们认为贝叶斯框架的基础上“决策概率”的剂量探索试验设计。所提出的PoD-BIN设计评估上下决策的后验预测概率。在PoD-BIN中，同时对分类为轻度毒性（MT）和剂量限制性毒性（DLT）的多个级别的毒性进行建模，关注的主要结局是MT和DLT的至毒性时间。这使得在之前入组的患者仍在接受毒性随访时，可以入组新患者，从而可能缩短试验时间。PoD-BIN中的贝叶斯决策规则利用决策的概率来平衡加速试验的需要和使患者暴露于过度毒性剂量的风险。我们通过数值例子证明了PoD-BIN的速度和安全性的平衡，并与现有的设计进行比较。
2021-03-10 stat.ME
Dose optimization design accounting for unknown patient heterogeneity in cancer clinical trials
针对癌症临床试验中未知的患者异质性，提出两阶段剂量优化设计，整合药代动力学数据并采用贝叶斯稀疏组选择识别亚群，为各亚群推荐最优剂量。
2025-04-20 stat.AP stat.ME
Utility-Based Dose Optimization Approaches for Multiple-Dose Randomized Trial Designs Accounting for Multiple Endpoints
针对多终点多剂量随机试验，提出U-MET-m和CUI-MET两种基于效用的剂量优化方法，通过贝叶斯推断比较效用指标以识别最佳生物学剂量，模拟显示其操作特性良好。
2025-02-26 stat.ME
A Bayesian time-to-event pharmacokinetic model for phase I dose-escalation trials with multiple schedules
I期剂量递增试验必须以安全性模型为指导，以避免患者暴露于不可接受的高毒性风险。传统上，这些试验基于一种类型的时间表。然而，在最近的实践中，通常需要考虑一种以上的时间表，这意味着除了剂量本身，时间表需要在试验中变化。因此，目的是找到可接受的剂量-时间表组合。然而，大多数剂量递增试验的既定方法仅设计为递增剂量，必须做出特殊选择，以使这些方法适应寻找可接受剂量-方案组合的更复杂环境。在本文中，我们介绍了一个贝叶斯时间事件模型，明确考虑到剂量和时间表，通过使用药代动力学原理。该模型使用随时间变化的暴露措施，以说明随着时间的推移剂量限制性毒性的风险。剂量-时间表决定由剂量递增和过量控制标准告知。该模型是制定使用可解释的参数，这有利于规范的先验。在模拟研究中，我们比较了所提出的方法与现有的方法。模拟研究表明，与现有方法相比，所提出的方法在推荐可接受的剂量-时间表组合方面产生了类似或更好的结果，但在大多数情况下减少了入组的患者数量。用于实现所提出的方法的\texttt{R}和\texttt{Stan}代码可从Github（\url{https://github.com/gunhanb/TITEPK_code}）公开获得。
2020-02-14 stat.ME
Testing for similarity of dose response in multi-regional clinical trials
本文研究多区域试验中子组与全人群剂量反应相似性检验问题，基于参数框架开发两种强大的bootstrap检验方法，并通过理论证明、模拟研究和案例分析验证其有效性。
2024-04-26 math.ST stat.ME stat.TH
Contextual Constrained Learning for Dose-Finding Clinical Trials
University of Cambridge（剑桥大学）；Yonsei University（延世大学）；University of Virginia（弗吉尼亚大学）；University of Oxford（牛津大学）；UCLA（加利福尼亚大学洛杉矶分校）
医疗领域的临床试验受到预算的限制。因此，可以招募的患者数量有限。当患者群体是异质性的时，这在学习对特定药物的亚组特异性反应中产生困难，特别是对于各种剂量。此外，由于临床试验的目的不是为试验中的任何特定患者提供获益，因此患者招募可能很困难。在本文中，我们提出了C3 T-Budget，一个上下文约束的临床试验算法，用于在预算和安全约束下进行剂量发现。该算法旨在最大限度地提高临床试验中的药物疗效，同时了解正在测试的药物。C3 T-Budget招募患者时考虑了剩余预算、剩余时间和每组的特征，如总体分布、估计的预期疗效和估计可信度。此外，该算法旨在避免不安全的剂量。这些特点进一步说明了在模拟临床试验研究，这证实了理论分析，并证明了一个有效的预算使用以及平衡的学习治疗权衡。
2020-02-24 cs.LG stat.ML
Bayesian model for early dose-finding in phase I trials with multiple treatment courses
肿瘤学中的剂量探索临床试验旨在确定新药的最大耐受剂量（MTD），通常由具有短期剂量限制性毒性（DLT）的患者比例定义。此类I期肿瘤学试验的基于模型的方法已被广泛设计，并且大多限于第一个治疗周期期间发生的DLT，尽管患者继续接受多个周期的治疗。我们的目标是通过贝叶斯累积建模方法估计治疗周期序列中DLT的概率，其中DLT的概率在建模时考虑了给药药物的累积效应和DLT发生周期。我们提出了一种设计，称为DICE（Dose-finding CumulativE），根据先前观察到的毒性进行剂量递增和递减，旨在找到MTD序列（MTS）。我们进行了广泛的模拟研究，比较这种方法的时间到事件的持续重新评估方法（TITE-CRM）和基准。总的来说，我们的方法实现了更好或相当的正确MTS选择百分比。此外，我们还研究了DICE的预测能力。
2020-12-07 stat.ME
Efficient, Doubly Robust Estimation of the Effect of Dose Switching for Switchers in a Randomised Clinical Trial
受Janssen Pharmaceuticals进行的一项临床试验的启发，在该试验中，将灵活的给药方案与安慰剂进行了比较，我们评估了治疗组的转换者（即，换用高剂量的患者）如果继续使用低剂量，他们的情况会更好。这是为了了解灵活的剂量是否对他们有潜在的好处。简单地将这些患者的反应与保持低剂量的患者的反应进行比较是不令人满意的，因为后者的患者通常健康状况更好。由于所考虑的试验中的可用信息太少，无法进行可靠的调整，因此我们将从同时对同一靶点进行的固定剂量试验中传输数据，尽管不是在相同的患者人群中。特别是，我们将提出一个估计依赖于一个结果模型和一个倾向得分模型的研究和患者的特征之间的关联。建议的估计是渐近无偏的，如果两个模型中的至少一个是正确指定的，和有效的（下的模型定义的限制的倾向得分），当两个模型都正确指定。我们表明，所提出的使用外部研究结果的方法一般适用于由于阳性违反而不可能进行经典混杂调整的研究（例如，以确定性方式发生切换的研究）。蒙特卡罗模拟和应用的激励研究证明了足够的性能。
2020-09-04 stat.AP stat.ME
A simulation study of methods for handling disease progression in dose-finding clinical trials
在传统的剂量探索研究中，剂量限制性毒性（DLT）是在固定的时间观察窗内确定的，其中DLT通常被定义为二元结果。在肿瘤学剂量探索试验的背景下，通常招募疾病晚期的患者。因此，疾病进展可能发生在DLT观察窗内，导致治疗中止，并使患者无法进行DLT评估。因此，必须入组更多患者，从而增加了样本量。我们提出并比较了几种实用的方法来处理DLT观察窗内发生的疾病进展，在时间到事件的连续重新评估方法（TITE-CRM）的背景下，允许使用部分观察。这些方法在定义可评价患者的方式和纳入不完整观察结果的方式上有所不同。在一个单一的模拟试验的背景下，该方法进行了说明和对比，并通过模拟下的剂量-进展关系的各种情况下，在设置先进的软组织肉瘤。
2019-09-06 stat.AP
The Modified Combo i3+3 Design for Novel-Novel Combination Dose-Finding Trials in Oncology
本文提出改良组合 i3+3（MCi3+3）设计，用于肿瘤学中新药-新药联合剂量探索试验，通过两阶段或三阶段框架在保持简单实用性的同时提升安全性，并经模拟和真实临床试验验证其有效性。
2024-09-04 stat.AP
A Bayesian model-free dose-finding approach in Phase II clinical trials with the flexibility of historical borrowing
本文提出无模型贝叶斯剂量-反应框架MAP-curvature，重点发展采用sigmoid Emax模型的SEMAP-curvature，并结合层次模型灵活借用历史数据，模拟显示其剂量选择表现优于MCP-Mod。
2025-09-28 stat.ME
Incorporating patient-reported outcomes in dose-finding clinical trials with continuous patient enrollment
提出PRO-CRM的两种扩展方法TITE-PRO-CRM和TITE-CRM+PRO，支持连续入组和更长毒性观察窗口，通过加权似然或分阶段纳入PRO，在保持剂量推荐准确性的同时缩短试验周期。
2023-03-30 stat.AP
Bayesian Decision-optimal Interval Designs for Phase I Clinical Trials
间隔设计是一类I期试验设计，通过比较当前剂量下观察到的毒性率与预先规定的（毒性耐受性）间隔来确定剂量分配。如果观察到的毒性发生率位于区间内，则保留当前剂量;如果观察到的毒性发生率大于区间的上限，则递减剂量;如果观察到的毒性发生率小于区间的下限，则递增剂量。区间设计最关键的问题是选择一个合适的区间，使设计具有良好的运行特性。通过铸造剂量发现作为贝叶斯决策问题，我们提出了新的灵活的方法来选择的间隔边界，以尽量减少不适当的剂量分配的患者的概率。我们表明，无论是理论上和数值上，所得到的最优区间设计不仅具有理想的有限和大样本的属性，但也特别容易在实践中实现。与现有设计相比，所提出的（局部）最优设计具有相当的平均性能，但产生表现不佳的临床试验的风险较低。
2013-09-19 stat.ME
Stochastic Approximation and Modern Model-Based Designs for Dose-Finding Clinical Trials
1951年，罗宾斯和门罗发表了一篇关于随机逼近的开创性文章，并特别提到了它在“使用响应和非响应数据估计量子”中的应用。“自20世纪90年代以来，剂量探索研究的统计方法学已发展成为一个活跃的研究领域。剂量发现问题的核心是一个百分位数估计问题，并符合罗宾斯-门罗方法着手解决。在这种情况下，剂量探索文献的发展相当独立于较早的随机逼近文献，这是相当令人惊讶的。事实上，随机逼近很少被用于实际的临床研究与其在工程和金融领域的不断应用形成鲜明对比。在这篇文章中，我探讨剂量发现和随机逼近文献之间的异同。这篇评论也揭示了随机逼近的剂量发现临床试验的现在和未来的相关性。这种联系将反过来引导剂量探索方法学走上严格的道路，并扩大其处理日益复杂的临床情况的能力。
2010-11-29 stat.ME
Dose Finding Studies for Therapies with Late-Onset Toxicities: A Comparison Study of Designs
I期剂量探索试验的目的是找到最大耐受剂量;具有特定毒性风险的剂量。通常，这种风险在第一个治疗周期进行评估。然而，在肿瘤学中，治疗过程通常由多个治疗周期组成。在许多情况下，给定治疗的总体毒性风险并没有完全被第一个周期的观察结果所涵盖，因此在I期试验中包括后期周期的毒性结果是有利的。延长试验中的随访期自然会延长试验的总时长，这是不可取的。我们提出了一个比较的八种方法，纳入迟发性毒性，而不是广泛延长试验长度。我们在两种情况下进行了模拟研究;第一种情况是最小停止规则，第二种情况是在这种剂量发现研究中预期的全套标准停止规则。我们发现，基于模型的方法一般优于模型辅助的方法，区间删失的方法和修改后的版本的时间到事件的连续重新评估方法给出了最有前途的整体性能，在正确的选择和试验长度。为实施这些方法提出了进一步的建议。
2021-04-30 stat.AP
Adaptive dose-response studies to establish proof-of-concept in learning-phase clinical trials
在药物开发的学习阶段临床试验中，如果使用得当，自适应设计可以是有效的和高度信息化的。在这篇文章中，我们扩展了多重比较程序与建模技术（MCP-Mod）程序与广义多重对比试验（GMCT）的两阶段自适应设计建立概念验证。第一阶段数据的中期分析结果用于调整候选剂量-反应模型和第二阶段研究的剂量。在两个阶段中使用GMCT以获得逐阶段p值，然后将其组合以确定总体p值。另一种方法也被认为是跨阶段的t-统计相结合，采用条件拒绝概率（CRP）的原则，以保持第一类错误的概率。模拟研究表明，自适应设计是有利的相比，在非自适应设计的相应的测试，如果选择的候选集的剂量-反应模型是不充分通知的证据，从临床前和早期阶段的研究。
2021-07-30 stat.ME
PoD-TPI: Probability-of-Decision Toxicity Probability Interval Design to Accelerate Phase I Trials
基于队列的入组可能会减慢剂量探索试验的速度，因为在入组下一个队列之前，必须充分评估前一个队列的结局。这导致患者入组频繁暂停。这个问题在最近的免疫肿瘤学试验中加剧，其中毒性结果可能需要很长时间才能观察。我们提出了一种新的I期设计，决策概率毒性概率区间（PoD-TPI）设计，以加速I期试验。PoD-TPI可在出现待定毒性结果的情况下实时分配剂量。对于不确定的结果，剂量分配决策被视为一个随机变量，我们计算的后验分布的决定。后验分布反映了待定结果的可变性，并允许对所有可能决策的置信度进行直接和直观的评估。最佳决策是基于0-1损失计算的，并构建了额外的安全规则，以实施足够的保护，避免患者暴露于危险剂量。PoD-TPI的一个新的有用功能是，它允许调查人员和监管机构通过调整一对直观的设计参数来平衡登记速度和做出风险决策之间的权衡。通过数值研究，我们评价了PoD-TPI的操作特征，并证明了与现有的至事件时间设计相比，PoD-TPI缩短了试验持续时间并保持了试验安全性和有效性。
2019-12-29 stat.AP stat.ME
Straightforward Phase I Dose-Finding Design for Healthy Volunteers Accounting for Surrogate Activity Biomarkers
针对健康志愿者I期试验，提出兼顾安全约束与替代活性生物标志物的两阶段剂量探索设计，通过算法递增和按平台选模提升最佳剂量选择效果。
2024-12-04 stat.AP
Combining cytotoxic agents with continuous dose levels in seamless phase I-II clinical trials
I-II期癌症临床试验设计旨在加速药物开发。在短时间内无法确定疗效的情况下，通常将研究分为两个阶段：i）第一阶段，仅基于毒性数据递增剂量，我们寻找最大耐受剂量（MTD）集; ii）第二阶段，我们在MTD集中寻找最有效的剂量。目前在连续剂量水平领域的可用方法包括在I期后固定MTD并丢弃所有收集的I期疗效数据。然而，当存在跨阶段的独特患者群体时，这种方法显然是低效的。在这篇文章中，我们提出了一个两阶段的设计，两种细胞毒性药物的组合，假设在整个研究的单一患者人群。在第I阶段，使用有条件递增和过量控制（EWOC）分配连续的患者队列。在第二阶段，我们采用自适应随机化方法，将患者分配到药物组合沿估计的MTD曲线，这是不断更新。所提出的方法进行了评估，在一个真实的案例研究的背景下，广泛的模拟。
2022-12-10 stat.ME
The Randomized CRM: An Approach to Overcoming the Long-Memory Property of the CRM
I期临床试验的主要目的是确定最大耐受剂量（MTD）。通常，使用剂量递增研究来确定MTD，其中初始受试者以最低剂量水平治疗，随后受试者以逐渐更高的剂量水平治疗，直到确定MTD。连续再评估方法（CRM）是一种流行的基于模型的剂量递增设计，它利用剂量和毒性之间关系的正式模型来指导剂量发现。最近，由于CRM的长记忆特性，研究表明CRM倾向于在剂量水平上“卡住”，在试验后期几乎没有升级或降级。我们提出了随机CRM（rCRM），它引入了随机升级和降级到标准的CRM剂量发现算法，作为一种方法来克服CRM的长记忆属性。我们讨论了两种方法，随机升级和降级，并通过模拟比较的rCRM的标准CRM的操作特性。我们的模拟结果表明，与标准CRM相比，rCRM以相似的速率识别真实MTD，并导致相似数量的DLT，同时降低了以真实MTD治疗的队列数量的试验间变异性。
2014-05-06 stat.ME
Hi3+3: A Model-Assisted Dose-Finding Design Borrowing Historical Data
背景--在I期临床试验中，历史数据可以通过多地区项目、同一药物的重新配方或同一类别药物的既往试验获得。从历史数据中借用信息的统计设计可以降低成本，加快药物开发并保持安全性。目的-基于部分使用概率模型和部分使用算法规则进行决策的混合设计，我们的目标是在存在历史数据的情况下提高剂量探索试验的效率，维护患者的安全性，并实现实际应用的简单性。方法：我们提出Hi3 + 3设计，其中字母“H”代表“历史数据”。本文将先验检验的思想应用到先验检验中，借用历史数据，定义了先验检验的有效样本量。剂量探索决策规则遵循i3 + 3设计的思想，同时通过把握度先验和ESS结合历史数据。拟议的Hi3 + 3设计在试验开始前预先列出给药决策，这是一个易于在实践中应用的理想特征。结果Hi3 + 3设计优于i3 + 3设计，因为它借用了历史数据的信息。它能够维持试验患者的高水平安全性，而不会牺牲确定正确MTD的能力。仿真结果中可以找到该功能的说明。结论：Hi3 + 3设计具有安全性、有效性和简单性，是借鉴历史数据进行剂量探索试验的理想选择。
2020-10-20 stat.ME
A Bayesian Precision Response-adaptive Phase II Clinical Trial Design for Radiotherapies with Competing Risk Survival Outcomes
近几十年来，许多II期临床试验将生存结局作为主要终点。假设在II期试验中使用生存结局评估放射治疗。在这种情况下，通常会出现竞争风险问题，因为疾病进展的时间可以通过正常组织并发症的时间进行删失，反之亦然。此外，许多文献研究表明，接受相同放射治疗剂量的患者可能会产生不同的反应，由于其不同的辐射敏感性状态。因此，“一剂通用”的策略往往会失败，用辐射敏感性状态定义的亚组来评价亚组特异性处理效应更有意义。在本文中，我们提出了一个贝叶斯精密度II期试验设计，评价亚组特异性放疗的处理效应。我们使用特定原因的危害方法来模拟竞争风险生存结果。我们建议根据每个患者的辐射敏感性状态限制候选辐射剂量。仅考虑临床可行的个性化剂量，这将增强试验中患者的获益。此外，我们提出了一个分层贝叶斯自适应随机化方案，使更多的患者将被随机分配到报告更有利的生存结局的剂量。数值研究表明，所提出的设计表现良好，优于传统的设计，忽略了竞争的风险问题。
2022-03-14 stat.AP
TITE-CLRM: Towards efficient time-to-event dose-escalation guidance of multi-cycle cancer therapies
针对多周期癌症治疗中仅关注首周期的局限，提出TITE-CLRM多周期事件时间模型，扩展过度剂量控制递增原则，为剂量递增试验提供指导，且源于药物开发项目并经模拟评估。
2024-12-03 stat.AP stat.ME
Statistical Operating Characteristics of Current Early Phase Dose Finding Designs with Toxicity and Efficacy in Oncology
本文回顾并比较了七种结合毒性与疗效的模型辅助早期剂量探索设计，通过模拟和CAR T-cell试验案例评估其性能，发现STEIN、PRINTE和BOIN12在不同视角下表现更优。
2024-11-13 stat.ME
On the Interval-Based Dose-Finding Designs
近年来，I期临床试验的剂量探索设计正在迅速转变，以基于间隔的设计的出现为显著标志。我们将它们分为iDesigns和IB-Designs。iDesigns源自毒性概率区间（TPI）设计及其两种改进，mTPI和mTPI-2设计。IB设计最初是累积队列设计（CCD），最近扩展为BOIN设计。我们讨论了这两类基于区间的设计之间的差异和相似之处，并比较其模拟性能与流行的非区间设计，如CRM和3+3设计。我们还表明，除了模拟试验的人群水平操作特征外，研究人员还应评估实施设计的剂量确定决策表，以更好地了解每项试验和每例患者的行为。这对于非统计学家以透明的方式评估设计尤为重要。据我们所知，我们对各种基于间隔的剂量探索设计进行了最全面的基于模拟的比较研究。
2017-06-14 stat.ME
TITE-STEIN: Time-to-event Simple Toxicity and Efficacy Interval Design to Accelerate Phase I/II Trials
针对肿瘤剂量探索试验中迟发毒性和疗效导致决策延迟的问题，提出TITE-STEIN设计，通过纳入时间-事件结果并整合OBD验证程序，缩短试验时长并提高OBD选择准确性。
2025-03-29 stat.ME
A Simulation Study Evaluating Phase I Clinical Trial Designs for Combinational Agents
目前，越来越多的临床试验选择联合用药作为干预措施，以达到更好的治疗效果。然而，联合药物的剂量确定比单药复杂得多，因为联合剂量毒性的完整顺序未知。因此，常规I期设计不能确定联合药物的最大耐受剂量（MTD）。出于这种需求，许多新的I期临床试验设计的组合剂被提出。有这么多可用的设计，比较其性能，探索参数的影响，并提供建议的研究是非常有限的。因此，我们进行了一项模拟研究，以评估多个第一阶段的设计，提出了确定单一的MTD组合代理在各种情况下。我们还探讨了不同的设计参数的影响。最后，我们总结了每种设计的优缺点，并提供了一个总体的设计选择指南。
2022-08-04 stat.AP stat.OT
Incorporating historical information to improve phase I clinical trial designs
验证历史数据或真实世界的证据对于提高I期临床试验的效率和加速药物开发具有巨大的潜力。对于基于模型的设计，例如连续再评估方法（CRM），这可以通过指定“骨架”来方便地执行，即，各剂量下剂量限制性毒性（DLT）概率的先验估计值。相比之下，几乎没有将历史数据或真实世界的证据纳入模型辅助设计，如贝叶斯最优区间（BOIN），键盘和修改的毒性概率区间（mTPI）设计。这导致了一种误解，即模型辅助设计不能包含先验信息。在本文中，我们提出了一个统一的框架，允许将历史数据或现实世界的证据纳入模型辅助设计。该方法采用了成熟的“骨架”方法，结合先验有效样本量的概念，易于理解和使用。更重要的是，我们的方法保持了模型辅助设计的标志：简单性--剂量递增/递减规则可以在试验进行之前制成表格。大量的仿真研究表明，所提出的方法可以有效地结合先验信息，以改善操作特性的模型辅助设计，类似于基于模型的设计。
2020-06-08 stat.AP stat.ME
Statistical Frameworks for Oncology Dose-Finding Designs with Late-Onset Toxicities: A Review
在肿瘤学剂量探索试验中，由于交错入组，可能需要在存在待定毒性结局的情况下实时做出剂量分配决策，例如，当剂量限制性毒性为迟发型时。患者的事件发生时间信息可用于促进此类决策。我们回顾了剂量探索试验中的事件发生时间建模的统计框架，并将现有的设计归纳为两类：TITE设计和POD设计。TITE设计基于对毒性概率的推断，而POD设计基于对剂量确定决策的推断。这两类外观设计包含作为特殊情况的现有个别外观设计，并产生新的外观设计。我们讨论和研究这些设计的理论性质，包括大样本收敛性，一致性原则，和基本的决策规则。为了便于在实践中使用这些设计，我们介绍了高效的计算算法和审查常见的实际考虑，如安全规则和暂停规则。最后，几种设计的工作特性进行了评估和比较，通过计算机模拟。
2023-03-10 math.ST stat.AP stat.ME
Generating survival times using Cox proportional hazards models with cyclic time-varying covariates, with application to a multiple-dose monoclonal antibody clinical trial
在两项通过多次输注单克隆抗体VRC01预防HIV感染的协调有效性研究中，一个关键目的是评价VRC01的血清浓度（随输注时间周期性变化）是否与HIV感染率相关。在发展这种生存模式时需要进行模拟研究。在本文中，我们考虑模拟事件时间数据与连续的时变协变量，其值随时间变化，通过多个药物管理周期，其对生存的影响变化不同的阈值之前和之后，在每个周期内。后者适应具有零保护生物标志物阈值的设置，高于该阈值，药物根据生物标志物水平提供不同水平的保护，但低于该阈值，药物不提供保护。我们提出了两种模拟方法：一种是基于模拟生存数据下的单剂量方案，首先在多剂量数据汇总之前，另一种是基于模拟生存数据直接下的多剂量方案。我们根据考克斯比例风险模型生成事件发生时间数据，该模型基于反转累积风险函数和用于将风险函数与协变量关联的对数链接函数。该方法的有效性进行了评估，在两组模拟实验。结果表明，所提出的程序在产生符合其循环性质和考克斯比例风险模型假设的数据方面表现良好。
2018-01-25 stat.ME
A Utility Score Framework for Dose Optimization Studies with Binary Efficacy-Safety Endpoints: Sample Size Determination and Bias Characterization
Relay Therapeutics；Bicycle Therapeutics；Department of Biostatistics, The University of Texas MD Anderson Cancer Center（德克萨斯大学安德森癌症中心统计系）
本文提出一个整合二元疗效和安全性终点的效用评分框架，用于剂量优化研究中的样本量确定和偏倚分析，通过闭式公式和分析表达式实现正确选择概率和偏倚传播的表征。
2026-06-29 stat.AP stat.ME
BE-BOIN: A Dose Optimization Design Accommodating Backfill and Late-Onset Toxicity
针对FDA剂量优化新范式下的迟发性毒性挑战，提出BE-BOIN设计，允许患者回填至安全有效剂量并容纳迟发毒性，以收集更多数据提升最优生物剂量选择的准确性，模拟显示其能准确识别目标剂量并显著缩短试验周期。
2025-09-14 stat.ME
Optimal Patient Allocation in Multi-Arm Clinical Trials
多组多阶段试验是一项多组试验，包括中期分析-在某些特定时间点分析数据，通常停止结论为无效的治疗，并继续进行其余治疗。通过考虑分配比R，多组试验相对于单组试验的优势可能会进一步增强。对于R：1的分配比例，Rn例患者被分配到对照组，n例患者被分配到每个活性治疗组，在本研究中，最佳分配比例将被定义为导致最小总样本量满足某些要求的把握度和第一类错误概率的分配比例。在临床试验中，这是一个直观的定义，因为较小的试验通常比满足相同错误率的较大试验更符合伦理，成本更低。本文的目的是探讨在多个活性治疗组的情况下的最优分配比例。第2节描述了K个活性治疗组的单阶段试验的设置，以及Dunnett关于这种情况下最佳分配比的声明的简要说明。推导出了第一类错误和功效的方程，并描述了用于研究如何使用分配比使总样本量最小化的方法。然后考虑使用相同的方法进行两阶段试验。在第3节中给出了显示总样本量如何随第一类错误和把握度值范围内的分配比变化的图表。第3节还介绍了改变分配比例可能带来的道德和财务利益，包括一个简单的例子。第4节讨论了这些结果及其实际意义。
2022-11-11 stat.ME
Evaluating Bias Reduction Methods in Binary Emax Model for Reliable Dose-Response Estimation
University of California, Davis（加州大学戴维斯分校）；Pfizer Inc.（辉瑞公司）
本文通过评估三种偏倚减少方法，提出使用Jeffreys先验的MPLE在小样本和模型假设违反情况下提供更稳健的剂量-反应估计。
2025-09-22 stat.AP stat.ME
Optimal allocation strategies in platform trials
针对共享对照平台试验的患者分配难题，推导了校正时间趋势下的最优分配率，明确其与经典√k规则不同，并通过案例验证了其在检验效能和I类错误率上的表现。
2023-04-06 stat.ME
Bayesian Meta-Analysis of Multiple Continuous Treatments: An Application to Antipsychotic Drugs
建模药物的剂量-反应关系对于了解其在现实情况下对患者结局的影响至关重要。虽然临床试验的意向治疗分析提供了分配给特定药物和剂量的影响，但在考虑不依从和脱落因素后，它们并没有捕获观察到的暴露。我们开发了贝叶斯方法，以灵活地模拟连续治疗的二进制结果的剂量-反应关系，允许处理效应异质性和非线性响应面。我们使用一个分层的框架进行荟萃分析，明确的目标是结合多个试验的信息，同时考虑异质性。在一项应用中，我们在14项临床试验中检查了接受第二代抗精神病药帕利哌酮、利培酮或奥氮平治疗的精神分裂症患者体重过度增加的风险。对样本人群进行平均，我们发现奥氮平在500 mg累积剂量下导致15.6%（95%CrI：6.7，27.1）的体重增加风险。在500 mg奥氮平等效累积剂量下，帕利哌酮和利培酮的风险分别为3.2%（95% CrI：1.5，5.2）和14.9%（95% CrI：0.0，38.7）。在帕利哌酮1000 mg奥氮平等效累积剂量下，黑人的体重增加风险比非黑人高6.8%（95% CrI：1.0，12.4）。
2018-02-14 stat.AP
A non-parametric U-statistic testing approach for multi-arm clinical trials with multivariate longitudinal data
针对多变量纵向数据的多臂临床试验需求，将仅限于两臂比较的纵向秩和检验（LRST）扩展至多臂设置，提出多臂LRST方法，经模拟和Bapi 301试验验证，其I类错误控制出色且功效更高，可检测最有效剂量。
2025-02-14 stat.AP stat.ME
Multiply robust estimation for causal survival analysis with treatment noncompliance
本文针对ADAPTABLE试验中的治疗不依从问题，提出多重稳健估计量估计主生存因果效应，揭示高剂量与低剂量阿司匹林分配在不同依从人群中的效应异质性，并进行了敏感性分析。
2025-08-15 stat.AP stat.ME
Small-Sample Behavior of Novel Phase I Cancer Trial Designs
新的剂量探索设计，使用估计来分配实验中每个点的最佳估计最大耐受剂量（MTD），最常见的是通过贝叶斯技术，最近已进入I期癌症临床试验的大规模实施。我们研究了这些“贝叶斯阶段I”（BP 1）设计的小样本行为，以及具有相同主要“长记忆”特征的非贝叶斯设计（以下简称LMP 1）。对于检查的所有LMP 1，在真实MTD下治疗的队列数量（此处表示为n*）在从相同毒性阈值分布中得出的数值运行之间变化很大，特别是与“上下”（U&D）短记忆设计相比时。使用相同的阈值组以排列顺序进行进一步研究，产生了几乎相同的n* 变异幅度。因此，这种LMP 1行为是由对实验中毒性阈值出现顺序的强烈敏感性驱动的。我们认为，敏感性与LMP 1的倾向，“解决”早期的特定剂量水平-一种倾向所造成的重复的可能性为基础的“赢家通吃”的剂量分配规则，授予早期的队列实验轨迹不成比例的大的影响。目前，U&D设计提供了一种更简单、更稳定的替代方案，具有大致相同的MTD估计性能。结合这两种方法的一个有前途的方向进行了简要讨论（注：“3+3”协议不是一个U&D设计）。
2012-09-20 math.ST stat.AP stat.ME
Improving Safety of the Continual Reassessment Method via a Modified Allocation Rule
本文提出了一种新的I期剂量递增临床试验患者分配标准，旨在寻找最大耐受剂量（MTD）。常规地，使用基于模型的方法，将下一个患者分配到毒性估计最接近（就绝对或平方距离而言）最大可接受毒性的剂量。然而，这种方法忽略了点估计的不确定性和将大量患者分配给过度毒性剂量的伦理问题。出于最近的讨论中的理论估计在限制参数空间，我们提出了一个标准，占这两个问题。该标准只需要一个附加参数的规范，该参数具有简单直观的解释。我们将建议的标准纳入单参数贝叶斯连续重新评估方法（CRM），并显示，使用模拟，它的结果在相同比例的正确选择平均为原始设计，但在更少的平均数量的有毒反应。与其他基于模型的剂量递增设计的比较表明，拟议的设计可以获得与替代品相同的平均准确度，但毒性反应数量较少，或者获得更高的平均准确度，但毒性反应数量相同。我们的结论是，新标准使现有的基于模型的设计更符合伦理，而不会在I期临床试验的背景下失去效率。
2018-07-16 stat.ME
A Benchmark for Dose Finding Studies with Continuous Outcomes
评估任何设计的性能的重要工具是由O 'Quigley和其他人（2002，Biostatistics 3（1），51-56）提出的最优基准，其提供了给定场景下设计性能的上界。原始基准仅适用于具有二元终点的剂量探索研究。然而，人们对涉及连续结局的剂量确定研究越来越感兴趣，但尚未制定此类研究的基准。我们表明，从不同的角度来看，原始基准及其扩展Cheung（2014，Biometrics 70（2），389-397），可以推广到具有几个离散和连续结果的各种设置。我们举例说明并比较了在具有连续毒性终点的I期临床试验和具有连续疗效结局的I/II期临床试验中的基准性能。我们表明，建议的基准提供了一个准确的上界基于模型的剂量发现方法，并作为一个强大的工具，用于评估设计。
2018-03-05 math.ST stat.ME stat.TH
Application of Dynamic Linear Models to Random Allocation Clinical Trials with Covariates
Lee，Boone等人（2020）提出了一种使用动态线性模型改善随机分配模型中首选治疗分配预算的最新方法。然而，该模型未能包括吸烟、性别等协变量对模型性能的影响。本文讨论了在贝叶斯自适应分配模型中使用DLM随机分配治疗的问题。我们显示了减少的治疗分配预算以及减少的时间来定位首选治疗。此外，对均值和方差参数进行敏感性分析，并使用贝叶斯因子进行功效分析。该功效分析用于确定高于指定截止值的未分配患者预算的比例。此外，还对协变量系数进行了敏感性分析。
2020-09-22 stat.AP
A Causal Machine Learning Framework for Treatment Personalization in Clinical Trials: Application to Ulcerative Colitis
University of Michigan（密歇根大学）
本文提出一个因果机器学习框架，用于评估临床试验中治疗个性化的效果，发现内镜特征虽与治疗效应异质性相关，但未改善患者结果。
2026-02-09 cs.LG stat.AP stat.ME
Adaptive Clinical Trials: Exploiting Sequential Patient Recruitment and Allocation
UCLA（加州大学洛杉矶分校）
随机对照试验（RCTs）是比较新疗法与当前疗法（对照）有效性的金标准。大多数随机对照试验将患者按统一的随机化原则分配到治疗组和对照组。我们表明，如果患者可以在队列中招募（而不是一次全部招募），则此过程可能是高度次优的（就学习而言），在招募下一个队列之前可以观察到对每个队列的影响，并且在可识别的患者亚组中效果是异质的。我们制定的病人分配问题作为一个有限阶段的马尔可夫决策过程，其目标是最小化给定的加权组合的类型I和第二类错误。因为找到这个马尔可夫决策过程的精确解在计算上是困难的，我们提出了一个算法- \textit{Knowledge Gradient for Randomized Controlled Trials}（RCT-KG）-产生一个近似的解决方案。我们说明了我们的算法与伯努利结果的合成数据集，并将其与均匀随机化。对于给定的试验规模，我们的方法实现了显着减少错误，并达到规定的置信水平（在确定治疗是否优于对照），我们的方法需要更少的患者。我们的方法使用从对先前队列的影响中学到的知识，以促进更有效学习的方式将患者招募到亚组并在亚组内分配患者（治疗/对照）。
2018-10-18 cs.LG stat.ML
Is 1:1 Always Most Powerful? Why Careful Determination of Allocation Ratios Matters in Trial Design
本文指出在结果方差不等时偏离1:1分配可维持或提高统计功效并增加参与者益处，通过二分类和连续终点的案例模拟证明不等比例分配能提升优效治疗比例且不损失功效。
2025-10-14 stat.ME
Time-to-Event Model-Assisted Designs to Accelerate Phase I Clinical Trials
加快药物开发的两个有用的策略是增加患者增加率和使用新的适应性设计。不幸的是，这两种策略往往冲突时，结果的评价不能跟上病人的增长率，从而不能及时观察到的中期数据作出适应性的决定。当结局是迟发性时，也会出现类似的逻辑困难。基于一种新的配方和近似的可能性观察到的数据，我们提出了一种通用的方法模型辅助设计，以处理毒性数据，是悬而未决的，由于快速增长或迟发性毒性，并促进无缝决策的I期剂量探索试验。所提出的至事件时间模型辅助设计的剂量递增/递减规则可以在试验开始前制成表格，与现有方法相比，这大大简化了实践中的试验实施。我们表明，所提出的设计具有理想的有限和大样本的性能和产量性能，优于更复杂的基于模型的设计。我们提供用户友好的软件来实现设计。
2018-07-23 stat.ME
