Towards More Flexible False Positive Control in Phase III Randomized Clinical Trials
III期随机临床试验在评估新的医疗产品方面发挥着至关重要的作用。由于我们在评估医疗产品功效的能力中固有的不确定性，对试验结果的解释依赖于统计学原理，以将假阳性的误差控制在理想水平以下。成熟的统计假设检验程序存在两个主要局限性，即声称成功的阈值缺乏灵活性，以及缺乏控制大量试验可能产生的假阳性总数的能力。我们提出了两个一般的理论框架的基础上，传统的频率主义范式和贝叶斯的观点，这提供了现实的，灵活的和有效的解决方案，这些限制。我们的方法是基于感兴趣的试验人群的效应量分布。该分布的估计实际上是可行的，因为clinicaltrials.gov提供了一个集中的数据存储库，无偏地覆盖了临床试验。我们提供了两个框架的详细发展与行业赞助的III期随机临床试验获得的数值结果。
2019-02-21 stat.ME
Dynamic borrowing from historical controls via the synthetic prior with covariates in randomized clinical trials
针对类风湿关节炎临床试验场景，提出带协变量的贝叶斯合成先验方法SPx，仅需试验级汇总统计量即可动态借用历史对照信息，在保证频率学性质的前提下有效减少新试验的对照组规模。
2025-07-31 stat.ME
Next generation clinical trials: Seamless designs and master protocols
本文综述无缝临床试验与主方案如何通过阶段衔接和多疗法、多亚组统一框架提升癌症药物开发效率，并结合真实案例分析其优势、成功原则及监管挑战。
2024-05-10 stat.ME
A general Bayesian approach to design adaptive clinical trials with time-to-event outcomes
提出一种基于部分似然的通用贝叶斯框架，用于设计具有生存时间结局的适应性临床试验，无需指定完整数据生成过程，对基线风险函数形式稳健，并通过重新设计疫苗临床试验验证了方法优势。
2025-07-15 stat.ME
Combining Evidence from Clinical Trials in Conditional or Accelerated Approval
有条件（欧洲药品管理局）或加速（美国食品和药物管理局）的药物批准允许更早地获得有希望的新治疗，以解决未满足的医疗需求。为了获得完全批准，通常必须满足某些上市后要求，例如进行新的上市后临床试验。我们研究了最近开发的谐波均卡方检验的适用性，这个有条件或加速批准框架。所提出的方法可用于支持上市后试验的设计和对两项试验提供的综合证据的分析。其他的方法被认为是两个试验规则，费舍尔的标准和斯托弗的方法。与一些传统方法相比，谐波均数卡方检验总是需要上市后临床试验。如果上市前临床试验的p值<< 0.025，则上市后临床试验所需的样本量小于两次试验规则。为了说明，我们将调和均数卡方检验应用于获得EMA有条件（后来完全）市场许可的药物。通过仿真研究，对调和均数卡方检验和两次试验规则的运行特性进行了详细的研究。最后，我们研究了这两种方法在正在进行的上市后试验中期计算功效的适用性。预计这些结果将有助于设计和评估所需的上市后研究，以达到完全批准所需的证据水平。
2022-10-18 stat.ME
Improving efficiency of inference in clinical trials with external control data
假设我们对临床试验中的治疗效果感兴趣。由于样本量较小，推断的效率可能受到限制。然而，外部对照数据通常可从历史研究中获得。幽门螺杆菌感染的应用程序的动机，我们展示了如何借用这些数据的力量，以提高在临床试验中的推理效率。在关于潜在结果平均值的互换假设下，我们表明，通过合并临床试验数据和外部对照，可以降低估计平均处理效应的半参数效率界。然后，我们推导出一个双鲁棒和局部有效的估计。效率的提高是突出的，特别是当外部控制数据集具有大的样本量和小的变异性。我们的方法允许一个宽松的重叠假设，我们说明的情况下，临床试验只包含一个治疗组。我们还开发了双重稳健和局部有效的方法，将临床试验中的因果效应外推到外部人群和总体人群。我们的研究结果也为试验设计和数据收集提供了有意义的启示。我们通过模拟评估有限样本性能的估计。在幽门螺杆菌感染的应用中，我们的方法显示联合治疗比三联治疗具有潜在的疗效优势。
2021-12-09 stat.ME
Toxicity Monitoring Rule for a Two-Cohort Phase II Clinical Trial with Bivariate Beta Prior
Medical College of Wisconsin（威斯康星医学院）
本文提出基于双变量贝塔先验的贝叶斯方法，平衡了单臂和双队列监测方法的优劣，通过混合贝塔分布计算精确的操作特性。
2026-03-30 stat.ME
Mathematical programming tools for randomization purposes in small two-arm clinical trials: A case study with real data
本研究回顾并比较了数学规划与协变量自适应随机化方法在小型双臂临床试验中的性能，引入基于联合分布的能量距离度量，并通过数值实验展示其优势。
2024-02-08 stat.ME
On the relevance of prognostic information for clinical trials: A theoretical quantification
如何利用队列研究或历史临床试验中的个体患者数据来设计更强大，或更小但同样强大的临床试验，在数字化时代变得越来越重要。今天，传统的统计分析方法似乎值得怀疑的从业者普遍存在的历史协变量信息。一些方法学的发展旨在将历史信息纳入未来临床试验的设计和分析中，最重要的是贝叶斯信息借用、倾向得分方法、分层和协变量调整。最近，调整分析的预后评分，这是从一些机器学习程序应用于历史数据，已被建议，我们研究这种方法的潜力，随机临床试验。在1：1分配的两组试验中，在正常结局的理想情况下，我们推导出一个简单的样本量减少公式，作为表征预后评分的两个标准的函数：（1）历史数据的决定系数$R^2$和（2）估计的和真实的未知预后评分之间的相关性$ρ$。在保持相同把握度的同时，未校正分析计划的原始总样本量$n$在校正分析中减少至$(1 - R^2 ρ^2) \times n$。在不太理想的情况下的鲁棒性进行了经验评估。我们的结论是，有潜力大大更强大或更小的试验，但只有当预后评分可以准确估计。
2021-11-05 stat.ME
Making all pairwise comparisons in multi-arm clinical trials without control treatment
针对无对照臂的多臂试验，本文提出可精确控制错误率、提升效能且支持多阶段适应性设计的全成对假设检验方法。
2024-10-28 stat.ME
Clinical trial design enabling ε-optimal treatment rules
医学研究在随机临床试验中选择样本量的惯例是基于假设检验理论的。贝叶斯主义者认为，试验的设计应该在临床感兴趣的环境中最大化主观预期效用。考虑到治疗反应的可信先验分布，这种观点是令人信服的，但贝叶斯学派一直在努力提供先验规范的指导。本文应用Wald（1950）的频率论统计决策论研究了模糊情况下的试验设计问题。我们证明了当试验具有足够大的样本量时，ε-最优规则存在。一个ε-最优规则在自然状态下的期望福利在最佳待遇福利的ε范围内。等价地，它的最大遗憾不大于ε。我们考虑在按协变量和治疗分层的组内随机抽取预定数量的受试者的试验。主要的分析结果是关于样本量的简单的充分条件，当结果有界时，确保ε-最优处理规则的存在。这些条件是通过应用Hoeffding（1963）的大偏差不等式来评估经验成功规则的性能而得到的。
2015-09-25 stat.ME
Bayesian Models and Decision Algorithms for Complex Early Phase Clinical Trials
早期临床试验是评估潜在的新抗病药物或药物组合在人体中的作用的第一步。通常被称为“I期”或“I/II期”试验，这些实验通常具有确定可接受剂量的名义科学目标，最常见的是基于不良事件概率。这源于I期试验的传统，以评估用于治疗癌症的细胞毒性药物，尽管某些方法可以应用于其他医疗环境，例如治疗中风或免疫性疾病。早期试验的大多数现代统计学设计包括基于模型的结果适应性决策规则，这些规则根据试验中先前患者的数据为连续患者队列选择剂量。然而，由于其复杂性，需要密集的基于计算机的数据监测以及医学界对变化的抵制，这种设计在临床实践中的使用有限。尽管如此，许多基于模型的结果自适应设计的实际应用在患者受益和科学结果方面都非常成功。在本文中，我将回顾几个贝叶斯早期试验设计，这些设计是为适应特定临床环境中治疗方案和患者结局的特定复杂性而定制的。
2010-11-30 stat.ME
Multistate Models as a Framework for Estimand Specification in Clinical Trials of Complex Processes
基于强度的多状态模型提供了一个有用的框架，用于表征疾病过程，干预措施的引入，失访以及在研究复杂生活史过程的随机试验中出现的其他并发症。在这个框架内，我们讨论的被估量的规格所涉及的问题，并显示基于累积关联函数回归模型的边际过程特征的共同估计的极限值。当并发事件出现时，我们强调需要仔细定义目标估计量，以及避免在现实世界中无法解释的推断目标的重要性。这对分析有影响，但也对临床试验的设计有影响，在临床试验中，方案可能有助于基于边缘特征解释被估量。
2022-09-27 stat.ME
A Markov Decision Process for Response-Adaptive Randomization in Clinical Trials
在临床试验中，反应适应性随机化（RAR）具有吸引人的能力，可以根据中期结果将更多受试者分配到性能更好的治疗中。传统的RAR策略在逐个患者的基础上改变了随机化比例;这因时间趋势导致的偏倚而受到严厉批评。另一种方法是区组RAR，将患者分组在区组中，并以区组方式重新计算随机化比率;然后按区组分层进行最终分析。然而，典型的分块RAR设计将患者分成大小相等的块，这通常不是最佳的。本文介绍了TrialMDP，一种设计双臂阻塞RAR临床试验的算法。我们的方法不同于过去的方法，因为它优化了块的大小和数量以及它们的治疗分配。也就是说，该算法产生了一个策略，该策略基于试验中到该点为止所看到的结果自适应地选择下一个块的大小和组成。TrialMDP与过去通过动态规划计算最优试验设计的工作有关。该算法最大化效用函数，平衡（i）统计功效、（ii）患者结局和（iii）区组数量。我们表明，它在一套基线设计的效用取得了显着的改善，并提供了有用的控制之间的权衡统计功效和患者的结果。它非常适合于失败成本高的小型试验。我们在GitHub上提供TrialMDP作为R包：https://github.com/dpmerrell/TrialMDP
2021-09-29 stat.ME
Deep Historical Borrowing Framework to Prospectively and Simultaneously Synthesize Control Information in Confirmatory Clinical Trials with Multiple Endpoints
在当前的临床试验开发中，历史信息受到更多关注，因为它提供的效用超出了样本量计算。元分析预测（MAP）先验和鲁棒MAP先验已被提出用于前瞻性地借用单个终点的历史数据。为了同时综合验证性临床试验中多个终点的控制信息，我们提出从贝叶斯分层模型中近似后验概率，并通过深度学习估计临界值，以构建用于假设检验的预定策略。该功能对于通过在试验实施前建立前瞻性决策功能来确保研究完整性非常重要。仿真结果表明，我们的方法适当地控制家庭明智的错误率（FWER），并保留权力相比，一个典型的做法，选择恒定的临界值给定的一个子集的零空间。令人满意的性能下的先验数据冲突也被证明。我们使用免疫学中的案例研究进一步说明我们的方法。
2022-08-02 stat.ME
Semiparametric Weighted Spline Regression (SWSR) in Confirmatory Clinical Trials with Time-Varying Placebo Effects
针对确证性临床试验中时变安慰剂效应导致现有方法无法兼顾控制I类错误率和检验效能的问题，提出半参数加权样条回归（SWSR）方法，利用B样条非参数估计治疗效果，实现了I类错误控制、高检验效能和对未知时变效应的稳健性。
2025-06-01 stat.ME
Adaptive clinical trials based on design-optimal e-values with automatic curtailment: An application to single-arm trials with binary data
MRC Biostatistics Unit, University of Cambridge（剑桥大学医学研究委员会生物统计单元）；Amsterdam UMC, Amsterdam（阿姆斯特丹大学医学中心）
本文提出基于有限时域最优e值的单臂多阶段临床试验设计，通过动态规划最大化统计功效或最小化期望样本量，并证明其在二分类数据中具有竞争力。
2026-05-27 stat.ME
The nph2ph-transform: applications to the statistical analysis of completed clinical trials
本文提出nph2ph变换，将非比例风险模型转化为比例风险形式，从而利用已有技术分析复杂NPH数据，更好地理解临床试验中治疗效果的时间依赖性。
2024-07-26 stat.ME
Adaptive treatment allocation and selection in multi-arm clinical trials: a Bayesian perspective
临床试验是一种基于精心设计的实验证据做出明智决策的工具。在这里，我们主要从多组II期临床试验的角度考虑适应性设计，其中将一种或多种实验治疗与对照进行比较。假设个体试验受试者的治疗分配根据固定区组随机化进行，尽管有一个重要的扭曲：在每个测量结果后，根据相应模型参数的后验分布评估每个治疗组的性能。然后根据预定义的标准并使用关节后部作为此类评估的基础，将不同的治疗组相互比较。如果发现治疗明显劣于当前最佳候选治疗，则可以暂时或永久关闭该治疗，不再增加参与者。后一种可能性提供了一种适应性治疗选择的方法，包括提前停止试验。本文的主要发展是在二元结果方面，但也讨论了一些扩展，特别是处理事件发生时间数据。列报方式在很大程度上是比较性和暂时性的。
2021-08-30 stat.ME
A matching design for augmenting a randomized clinical trial with external control
使用来自真实世界的信息来评估医疗产品的有效性越来越受欢迎，并且更容易被监管机构接受。根据美国食品和药物管理局发布的战略性真实世界证据框架，用真实世界数据增强内部对照臂的混合随机对照试验是一种值得更多关注的务实方法。在本文中，我们的目的是改进现有的匹配设计，这样一个混合随机对照试验。特别是，我们建议匹配整个同期随机临床试验（RCT），以便（1）用于增加内部对照组的匹配外部对照受试者尽可能与RCT人群相当，（2）将多种治疗的RCT中的每个活性治疗组与相同对照组进行比较，（3）在治疗揭盲前可以进行匹配并锁定匹配集，以更好地保持数据完整性。除了加权估计外，我们还引入了一种自举方法来获得其方差估计。有限样本的性能，所提出的方法进行评估模拟的基础上，从一个真正的临床试验的数据。
2022-03-18 stat.ME
Estimating Design Operating Characteristics in Bayesian Adaptive Clinical Trials
贝叶斯自适应设计在过去的几十年中随着许多新的发展在临床试验的各个阶段都得到了普及。在2019冠状病毒病大流行期间，需要建立疫苗、治疗方法和政策有效性的证据，以解决或控制危机，这突出了高效灵活的临床试验设计所带来的优势。在许多COVID-19临床试验中，由于高度的不确定性，贝叶斯自适应设计被认为是有利的。设计贝叶斯适应性试验，但是，需要广泛的模拟研究，通常被认为是具有挑战性的，特别是在时间敏感的设置，如流行病。在这篇文章中，我们提出了一套有效的估计和不确定性量化的贝叶斯自适应试验的设计操作特性的方法。具体来说，我们的抽样分布模型的贝叶斯概率陈述，通常用作决策的基础。为了展示所提出的方法的实施和性能，我们使用了一项临床试验设计，其具有在COVID-19试验中流行的有序疾病进展量表终点。然而，所提出的方法通常可以应用于临床试验的背景下，无法通过分析获得设计操作特性。
2022-03-05 stat.AP stat.ME
Estimands and their Estimators for Clinical Trials Impacted by the COVID-19 Pandemic: A Report from the NISS Ingram Olkin Forum Series on Unplanned Clinical Trial Disruptions
COVID-19疫情继续影响全球临床试验的进行。并发症可能来自流行病相关的运营挑战，如研究中心关闭、旅行限制和试验用药品供应链中断，或来自健康相关的挑战，如COVID-19感染。这些并发症中的一些会导致不可预见的并发事件，因为它们会影响与感兴趣的临床问题相关的测量的解释或存在。在这篇文章中，我们展示了ICH E9（R1）附录中关于被估量和敏感性分析的内容如何为讨论潜在的流行病相关试验中断以及将这些中断嵌入研究目的和设计元素提供了严格的基础。我们介绍了几个假设的估计策略，并审查各种因果推断和缺失数据的方法，以及统计方法，结合无偏和可能有偏估计。为了说明，我们描述了程式化试验的特征，以及它如何受到大流行的影响。这个程式化的试验将通过讨论被估量和估计量的变化来重新审视，以解释大流行的破坏。最后，我们概述了在不可预见的中断的情况下设计未来的审判的考虑因素。
2022-02-07 stat.AP stat.ME
Sample size for a non-inferiority clinical trial with time-to-event data in the presence of competing risks
竞争风险模型的分析和规划方法在近几十年的文献中已有描述，非劣效性临床试验在当前的药学实践中有帮助。Parpia等人研究了存在竞争风险的非劣效性临床试验的分析方法，世卫组织指出，比例子分布风险模型适用于生物学研究。然而，竞争风险模型的分析方法与分析单一结局的非劣效性临床试验的方法不同，因此需要相应的方法来规划此类试验。基于比例子分布风险模型，给出了存在竞争风险的非劣效性临床试验样本量计算公式。主要终点依赖于子分布风险比。基于随机对照试验的120次模拟和一个实例验证了所提出公式的经验性能。结果表明，基于韦布尔分布的非劣效性临床试验竞争风险样本量公式的经验功效可以达到目标功效。
2018-02-28 stat.AP stat.ME
Incorporating External Data into the Analysis of Clinical Trials via Bayesian Additive Regression Trees
大多数临床试验涉及新治疗与对照组的比较（例如，护理标准）和处理效应的估计。外部数据，包括历史临床试验数据和真实世界的观察数据，通常可用于对照组。从外部数据中借用信息有望改善相关参数的估计，并增加检测处理效应（如果存在）的把握度。在本文中，我们建议使用贝叶斯加性回归树（BART）将外部数据纳入临床试验的分析，估计条件或人口平均处理效应的特定目标。BART自然地调整患者水平的协变量，并在不同的数据源中捕获潜在的异质处理效应，从而实现灵活的借用。仿真研究表明，BART优于分层线性模型和正态-正态分层模型。我们说明了所提出的方法与针灸试验。
2021-03-15 stat.AP stat.ME
[Invited Discussion] Randomization Tests to Address Disruptions in Clinical Trials: A Report from the NISS Ingram Olkin Forum Series on Unplanned Clinical Trial Disruptions
本文是针对Uschner等人关于临床试验中断与随机化检验研究的特邀讨论，指出靶向学习（TL）及其路线图可有效应对存在并发事件的受中断临床试验，要求作者论证随机化检验的唯一有效性。
2024-08-17 stat.AP stat.ME
Single-World Intervention Graphs for Defining, Identifying, and Communicating Estimands in Clinical Trials
当试图用简单的语言表达临床试验的目标被估量时，经常会出现混淆。我们的目标是纠正这种混乱，通过使用一种称为单世界干预图（SWIG）的因果图来提供被估量的可视化表示，可以有效地传达给跨学科的利益相关者。这些图表不仅显示被估量，而且还通过显示治疗、并发事件和临床结局之间的图形关系来说明因果被估量可识别的假设。为了证明其在药物研究中的有用性，我们提供了ICH E9（R1）附录中规定的各种并发事件策略的SWIG示例，以及来自慢性疼痛真实世界临床试验的示例。生成所有SWIG的乳胶代码都是本文所展示的.我们提倡临床试验者在其研究的计划阶段在其估计讨论中采用SWIG。
2022-06-02 stat.AP stat.ME
A Clinical Instrument to Measure Patient Anecdotes in Clinical Trials
本文提出Clinical IMPACT工具，用于捕捉神经领域非癫痫改善的定性证据，通过专家评审和统计分析提高治疗效果评估的敏感性和全面性。
2025-11-30 stat.AP stat.ME
Use of Historical Individual Patient Data in Analysis of Clinical Trials
在分析临床试验数据时，可利用既往临床试验、观察性研究和健康记录的历史数据，以加强推断。在贝叶斯框架下，通过构建一个信息丰富的先验，可以方便地将从当前数据以外的任何来源获得的信息纳入。基于历史数据定义信息先验的现有方法依赖于在研究水平上测量与当前数据的相似性，并且没有利用个体患者数据（IPD）。本文提出了一个家庭的先验知识，利用IPD加强统计推断。结果表明，所提出的先验构造方法优于现有的方法，其中历史数据与当前数据部分可交换。所提出的方法适用于IPD从一组试验中的非小细胞肺癌。
2021-03-22 stat.AP stat.ME
Multivariate Rank-Based Analysis of Multiple Endpoints in Clinical Trials: A Global Test Approach
本文提出一种基于多元秩的全局非参数检验方法，通过联合排序分析临床试验中的多重终点，相比现有方法在控制I类错误和功效上表现更优且更具稳健性。
2023-06-28 stat.ME stat.OT
A Conservative Approach to Leveraging External Evidence for Effective Clinical Trial Design
本文提出一种保守贝叶斯临床试验设计方法，通过使样本量与离散设计先验相称来防范先验-数据冲突，并以二分类和生存终点试验为例证明适度增加II期样本量可显著提升go/no-go决策证据强度。
2023-09-20 stat.AP stat.ME
Negative Spillover: A Potential Source of Bias in Pragmatic Clinical Trials
本文探讨了实用主义临床试验中因稀缺资源分配导致的负面溢出效应偏倚，分析了其对患者导航、AI生理警报等干预效果高估的影响，并提出了检测与避免该偏倚的方法。
2024-03-26 q-bio.QM stat.ME
Generalizing trial evidence to target populations in non-nested designs: Applications to AIDS clinical trials
在大多数情况下，当试验受试者不是从目标人群中随机抽样时，来自随机试验的比较有效性证据可能无法直接推广到具有实质性利益的目标人群。出于需要从艾滋病临床试验组（ACTG）进行的两项试验中推广证据的动机，我们考虑加权，回归和双重稳健估计，以估计HIV干预措施在美国特定人群中的因果影响。我们专注于一个非嵌套试验设计和讨论策略的点和方差估计的目标人口平均处理效应。特别是在可概括性背景下，我们通过分析和经验证明，估计试验中已知的倾向得分不会增加每个加权、回归和双重稳健估计量的方差。我们应用这些方法将两项ACTG试验的平均处理效应推广到指定的目标人群，并将关键的实际考虑因素付诸实施。最后，我们报告的模拟研究，调查有限样本的操作特性的概化估计和三明治方差估计。
2022-04-11 stat.AP stat.ME
In silico clinical trials in drug development: a systematic review
University Medical Center Göttingen（哥廷根大学医学中心）；Univ Rennes（雷恩大学）；Inserm（法国国家健康与医学研究院）；EHESP（高等公共卫生学院）；F. Hoffmann-La Roche AG（罗氏制药）；Uppsala University（乌普萨拉大学）；Radboud university medical center（拉德堡德大学医学中心）；UniversitéParis Cité（巴黎西岱大学）；INRIA Paris（法国国家信息与自动化研究所巴黎分部）；European Joint Programme on Rare Diseases（欧洲罕见病联合计划）；Novartis Pharma AG（诺华制药）；Bayer Pharma AG（拜耳制药）；Warwick Clinical Trials Unit（华威临床试验单位）；Warwick Medical School（华威医学院）；University of Warwick（华威大学）；Medical University of Vienna（维也纳医科大学）
本文综述了计算机临床试验（ISCT）在药物开发中的作用，指出其主要用于癌症和影像研究，但对罕见病和儿童病的应用有限，且多数模型依赖临床数据驱动，但可重复性较低。
2025-08-04 q-bio.QM stat.ME
Generalized Likelihood Ratio Statistics and Uncertainty Adjustments in Efficient Adaptive Design of Clinical Trials
基于广义似然比统计量和最优序贯检验理论，提出了一种在一般多参数指数族背景下的临床试验适应性设计的新方法。这些设计易于实现，保持规定的第一类错误概率，并且是渐近有效的。在临床试验中涉及的实际问题，允许中途适应和关于这个问题的大量文献进行了讨论，并提出了建议和现有的设计之间的比较，在广泛的模拟研究，其有限样本的性能，测量预期的样本量和功率函数。
2011-05-24 math.ST stat.ME stat.TH
Recent advances in methodology for clinical trials in small populations: the InSPiRe project
在患者数量有限的情况下，例如在罕见疾病中，在这些小人群中进行的临床试验存在一些挑战，包括统计问题。这导致欧盟FP7在2013年呼吁提出建议。资助的三个项目之一是小人口研究创新方法项目。本文总结了该项目的主要成果，该项目于2017年完成。InSPiRe项目导致为四个地区的小人群临床试验开发了新的统计方法学。我们探索了小人群临床试验的新决策方法，使用贝叶斯决策理论框架来比较成本与潜在效益，开发了靶向治疗试验的方法，能够同时识别亚组并确认这些患者的处理效应，致力于早期临床试验设计和从成人到儿科研究的外推，开发能够使用药代动力学和药效学数据的方法，还为少量试验开发了改进的稳健荟萃分析方法，以支持试验的规划、分析和解释，并能够在患者组之间进行外推。除了科学出版物，我们还为监管指南做出了贡献，并制作了免费软件，以促进新方法的实施。
2018-10-30 stat.AP stat.ME
Pragmatic Clinical Trials in the Rubric of Structural Causal Models
Marquette University（马凯特大学）；Oregon Clinical and Translational Research Institute（俄勒冈临床与转化研究所）；Oregon Health & Science University（俄勒冈健康与科学大学）
解释性研究，例如随机对照试验，旨在提取干预措施对结果的真正因果影响，并通过随机化设计针对协变量进行调整。相反，观察性研究是在没有干预的情况下发生的事件的代表。两者都可以使用结构因果模型（SCM）来说明，并且可以使用do-calculus来估计因果效应。实用性临床试验（PCT）介于试验设计范围的这两端，因此很难定义。由于其实用性，尚未确立PCT通过SCM的标准化表述。在本文中，我们提出了一个广义的结构因果模型（SCM）的标题下的PCT表示来处理这个问题。我们讨论了不同的分析技术通常采用PCT使用拟议的图形模型，如意向治疗，治疗，和每协议分析。为了展示我们所提出的方法的应用，我们利用了一个实用的临床试验的实验数据集。我们通过PCT提出的SCM创建了一条在临床数据集上利用do-calculus和相关数学运算的途径。
2022-04-28 cs.AI stat.ME
Modelling and forecasting patient recruitment in clinical trials with patients' dropout
本文重点研究了临床试验中患者招募的统计建模和预测。招募模型基于Anisimov和Fedorov（2007）引入的Poisson-gamma模型，其中患者根据泊松过程到达不同的中心，速率被视为gamma分布的随机变量。每例患者可以在某个筛选期退出研究。管理辍学过程非常重要，但很少正确收集与辍学有关的数据。本文提出了几种辍学模型。开发了用于估计参数和预测随时间招募的患者数量和招募时间的技术。模拟结果证实了该技术的适用性，因此，有必要考虑到患者辍学的预测招募阶段的临床试验。
2022-02-14 stat.ME stat.OT
Adversity Index for Clinical Trials: An Inclusive Approach for Analysis of Safety Data
本文提出了一种新的临床试验不良事件数据分析方法。该方法说明了应用程序的数据在4个III期临床试验，两个乳腺癌和两个糖尿病。
2018-06-01 stat.AP
Clinical Trial Active Learning
Georgia Institute of Technology（佐治亚理工学院）
针对临床试验数据非独立同分布的问题，提出基于采集时间约束的前瞻性主动学习方法，在OCT图像疾病检测任务中，于两类测试设置下均优于传统回顾性主动学习方法。
2023-07-20 cs.LG eess.IV stat.ME
Robust Detection of Covariate-Treatment Interactions in Clinical Trials
检测临床试验中处理效应和患者描述之间的相互作用对于优化药物开发过程至关重要。临床试验中积累的数据量不断增加，为发现新的生物标志物和进一步实现个性化医疗目标提供了独特的机会，但它也需要能够检测非线性信号（有时是微弱信号）的创新的稳健生物标志物检测方法。基于随机游动理论，我们提出了一组新的单变量统计检验，它能够捕获非线性和非单调的协变量-处理相互作用。我们还提出了一种新的组合测试，它利用了我们提出的所有单变量测试到一个单一的一般情况下的工具的力量。我们提出了合成试验和现实世界的临床试验的结果，在那里我们将我们的方法与最先进的技术进行比较，并证明了我们的方法的实用性和鲁棒性。
2017-12-21 stat.AP stat.CO stat.ME
Model-based Pre-clinical Trials for Medical Devices Using Statistical Model Checking
临床试验被认为是医疗器械验证的金标准。然而，由于成本考虑和部分信息，在试验的设计和实施过程中不得不做出许多牺牲，这可能会影响试验结果的意义。在本文中，我们提出了一个基于模型的临床前试验框架，使用统计模型检查。生理模型代表疾病机制，这使得模拟结果的自动裁定。通过统计模型检查器进行患者参数采样和假设检验。该框架使更广泛的假设进行测试，保证统计学意义，这是有用的补充，临床试验。我们通过植入式心律转复除颤器的临床前试验证明了我们的框架。
2021-06-01 stat.AP
Assessing the Validity of a a priori Patient-Trial Generalizability Score using Real-world Data from a Large Clinical Data Research Network: A Colorectal Cancer Clinical Trial Case Study
现有的试验没有充分考虑其人群代表性，这可能会降低治疗应用于现实世界临床实践时的有效性。我们分析了贝伐单抗治疗结直肠癌试验的合格标准，评估了其先验的普遍性，并研究了在现实世界的临床环境中应用时如何影响患者的结局。为此，我们从OneFlorida联盟的大量电子健康记录（EHR）中提取了患者级别的数据。我们建立了一个零膨胀负二项模型，使用复合患者试验概括性（cPTG）评分来预测患者的临床结局（即，严重不良事件数量（SAE））。我们的研究结果提供了大量证据，证明1）cPTG评分可以预测患者结局; 2）与用于开发治疗的试验中的研究人群更相似的患者发生严重不良事件的可能性显著降低。
2019-06-24 stat.AP
TWIN-GPT: Digital Twins for Clinical Trials via Large Language Model
School of Public Health, Zhejiang University（浙江大学公共卫生学院）；Rensselaer Polytechnic Institute（伦斯勒理工学院）；University of Illinois Urbana-Champaign（伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校）
本文提出TWIN-GPT，利用大语言模型在有限数据下为不同患者生成个性化数字孪生，以提升临床试验结局预测性能并超越以往方法。
2024-06-29 cs.CL cs.LG stat.ME
A Machine Learning Approach for Recruitment Prediction in Clinical Trial Design
近年来，在优化临床试验患者招募方面取得了重大进展，但是，需要改进患者招募预测方法，以支持试验中心选择并在试验设计阶段估计适当的入组时间表。在本文中，使用来自数千个历史临床试验的数据，我们探索了机器学习方法来预测临床试验中心在试验招募持续时间内每月招募的患者数量。我们表明，这些方法可以减少与当前的行业标准所观察到的错误，并提出进一步改进的机会。
2021-11-14 cs.LG stat.AP stat.ML
Two-Stage Penalized Regression Screening to Detect Biomarker-Treatment Interactions in Randomized Clinical Trials
University of Cambridge（剑桥大学）；Newcastle University（纽卡斯尔大学）
在随机临床试验中，越来越多地测量基因组学等高维生物标志物。因此，人们对开发提高检测生物标志物-治疗相互作用的能力的方法越来越感兴趣。我们适应最近提出的两阶段的相互作用检测程序在随机临床试验的设置。我们还提出了一个新的阶段1多变量筛选策略，使用岭回归来解释生物标志物之间的相关性。对于这个多变量筛选，我们证明了渐进的阶段间的独立性，所需的家庭明智的错误率控制，生物标记治疗的独立性。模拟结果表明，在各种情况下，岭回归筛选程序可以提供比传统的一次一个生物标志物的筛选程序在高度相关的数据显著更大的功率。我们还在两个实际的临床试验数据应用中验证了我们的方法。
2021-04-28 cs.LG q-bio.QM stat.ME
Centrality in Collaboration: A Novel Algorithm for Social Partitioning Gradients in Community Detection for Multiple Oncology Clinical Trial Enrollments
University of Toronto（多伦多大学）；University Health Network（大学健康网络）
本研究针对肿瘤临床试验患者入组的医师协作网络识别问题，提出一种新的社区检测算法，对比Girvan-Newman、Louvain算法验证了其分组直观且具社会划分梯度的优势，为流行病学亚组分析奠基。
2024-11-05 cs.SI stat.ME stat.OT
Improving clinical trial interpretation with ACCEPT analyses
随机对照临床试验的有效决策依赖于对数值结果的可靠解释。然而，我们用来描述临床试验的语言可能会在试验设计和比较试验结果时引起混淆。使用高于阈值的概率进行的可接受性曲线估计（ACCEPT）通过协调结果报告、承认在不同情况下对结果的不同解释可能有效以及将重点从比较预先规定的值转移到对试验数据的解释来帮助进行试验之间的比较（即使是不同设计的试验）。ACCEPT可应用于历史试验或纳入未来分析的统计分析计划。一个在线工具可以同时接受多达三个试验。
2022-06-15 stat.AP
Adaptive Allocation Theory in Clinical Trials
各种自适应随机化程序（自适应设计）已被提出的临床试验。本文讨论了几个大类的过程，如玩赢家规则和马尔可夫链模型，随机玩赢家规则和瓮模型，丢弃输家规则，双偏硬币自适应设计。渐近理论提出了几个关键的证明。延迟响应的影响，这些设计的功效和变异性的比较也进行了讨论。
2006-12-28 math.PR math.ST stat.ME
Information-adaptive clinical trials with selective recruitment and binary outcomes
选择性招募设计优先招募估计在临床试验中具有统计学信息的个体。被期望提供较少信息的个人被招募的概率较低。此外，在信息适应性设计中，新兵以最大化信息增益的方式被分配到治疗组。个体的信息量取决于其协变量（或生物标志物）值，如何定义信息是信息自适应设计的关键要素。在本文中，我们定义和评估四种不同的方法来量化统计信息。使用实验数据和数值模拟，我们表明，选择性招募设计可以提供一个显着增加的统计功率相比，随机设计。在没有选择性招募的试验中，我们发现根据信息适应性协议将个体分配到治疗组也会导致统计功效的增加。因此，选择性招募设计可以使用更少的招募人员进行成功的试验，从而提供经济和道德优势。
2017-05-30 math.ST stat.ME stat.TH
Learning for Dose Allocation in Adaptive Clinical Trials with Safety Constraints
University of Virginia（弗吉尼亚大学）；University of Pennsylvania（宾夕法尼亚大学）；University of Cambridge（剑桥大学）；University of California, Los Angeles（加利福尼亚大学洛杉矶分校）
I期剂量探索试验越来越具有挑战性，因为新化合物（或其组合）的疗效和毒性之间的关系变得更加复杂。尽管如此，实践中最常用的方法集中于通过仅从毒性事件中学习来确定最大耐受剂量（MTD）。我们提出了一种新的适应性临床试验方法，称为安全有效性探索剂量分配（SEEDA），其目的是最大限度地提高累积疗效，同时满足高概率的毒性安全约束。我们评估了在实际临床试验中具有操作意义的性能目标，包括累积疗效、推荐/分配成功概率、毒性违背概率和样本效率。一个扩展的SEEDA-Plateau算法，是专为分子靶向药物（MTA）的疗效增加，然后平台的行为。通过使用合成和真实世界数据集的数值实验，我们表明SEEDA通过找到具有更高成功率和更少患者的最佳剂量来优于最先进的临床试验设计。
2020-06-15 cs.LG stat.AP stat.ME
Boundary crossing Random Walks, clinical trials and multinomial sequential estimation
本文给出了多项式序列无偏估计唯一性的一个充分条件，推广了二项样本序列无偏估计的一个经典结果。应用无偏估计量来推断多维或多项随机游动的参数，直到它们到达边界为止。临床试验的应用。
2011-05-13 math.PR math.ST stat.TH
Sequential nonparametrics and semiparametrics: Theory, implementation and applications to clinical trials
Pranab K.森的主要研究领域是序贯非参数和半参数及其在临床试验中的应用，他对此做出了许多重要贡献。在此，我们回顾了其中的一些贡献和相关的发展。我们还介绍了一些非参数和半参数推断和相关的计算方法在时间序列的生存终点的临床试验的最新工作。
2008-05-16 math.ST stat.TH
Design Considerations for Factorial Adaptive Multi-Arm Multi-Stage (FAST) Clinical Trials
本研究探讨了结合析因与 MAMS 设计的 FAST 临床试验的设计选择，旨在为正在开发的试验提供兼具两者优势的高效设计方案。
2023-10-19 stat.AP
Imbalanced Randomization in Clinical Trials
随机化是临床试验中用于消除患者人群中潜在偏倚和混杂因素的常用技术。平均分配给治疗组是标准，因为在许多情况下其效率最佳。然而，在某些情况下，不平等的分配可以提高效率。在两组以上的优效性试验中，最佳随机化并不总是均衡随机化。在非劣效性试验中，等方差的加性界值是唯一的平衡随机化实例。非劣效性试验的最佳随机化可能远远不是1：1，并且可以大大提高效率，这是一个通常被忽视的事实。在http://www.statlab.wisc.edu/shiny/SSNI/上提供了一种用于计算具有正态分布、二项分布或泊松分布的加法或乘法界值的非劣效性试验的样本量的工具。
2018-09-18 stat.AP
