Molecular tug of war reveals adaptive potential of an immune cell repertoire
适应性免疫系统不断重塑其淋巴细胞库，以更好地抵御未来的病原体。其在飞行中提高抗原识别的能力依赖于表达高亲和力抗原受体的B淋巴细胞的体细胞突变和选择性扩增。然而，个体内部的这种达尔文过程似乎无效，达到了抗原结合亲和力的适度上限。实验开始揭示，进化中的B细胞从呈递细胞中物理提取抗原，并且提取水平决定克隆扩增;这挑战了受体-抗原结合的平衡常数决定选择性优势的流行假设。我们提出了一个理论框架，探讨是否，以及如何，这种拔河抗原提取影响的质量和多样性的演变B细胞库。我们发现克隆选择的明显无效性可能是抗原识别的非平衡性质的直接后果。我们的理论预测，在牵引力下抗原束缚的物理强度设定了亲和力上限。同时，该模型表明，有趣的是，细胞可以利用力的可变性来多样化结合表型，而不影响适应性，从而在资源约束下保持可塑性。这些结果表明，通过抗原识别过程中的分子拔河主动探测受体质量限制了对当前抗原的反应效力，但赋予了针对未来变体的保护的适应性益处。重要的是，B细胞表型进化的适应性景观中的鞍点从拔河设置中出现，这使多个关键现象合理化，并提出了主动物理动力学在免疫适应中的作用。
2022-09-28 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.PE
Affinity maturation for an optimal balance between long-term immune coverage and short-term resource constraints
为了靶向威胁性病原体，适应性免疫系统对其淋巴细胞库进行连续重组。在免疫攻击后，B细胞库可以进化出对所遇到的菌株具有增加的特异性的细胞。这个亲和性成熟的过程产生了一个记忆池，其多样性和大小仍然难以预测。我们假设免疫系统遵循一种策略，该策略最大化长期免疫覆盖，并最小化与亲和力成熟相关的短期代谢成本。该策略被定义为有限维表型空间上的最优决策过程，其中预先存在的幼稚细胞群体用中性进化菌株依次挑战。我们揭示了对未来菌株的免疫保护和必要的剧目重组之间的权衡。这种可塑性的剧目驱动出现不同的制度的大小和多样性的记忆池，这取决于幼稚细胞的密度和应变的突变率。该模型预测数据中观察到的克隆型大小的幂律分布，并合理化抗原印迹作为一种策略，以尽量减少代谢成本，同时保持良好的免疫保护，对未来的菌株。
2021-11-25 q-bio.PE
Mathematical Characterization of Private and Public Immune Repertoire Sequences
Frankfurt School of Finance and Management（法兰克福金融管理学院）；University of California, Los Angeles（加州大学洛杉矶分校）；Coventry University（考文垂大学）
研究通过概率模型量化T/B细胞受体克隆丰富度和重叠的均值与方差，分析不同采样协议对克隆丰度及个体间克隆共同性的影响。
2023-08-19 cond-mat.stat-mech q-bio.PE q-bio.QM
Augmenting adaptive immunity: progress and challenges in the quantitative engineering and analysis of adaptive immune receptor repertoires
适应性免疫系统是一种天然的诊断和治疗方法。它比临床症状表现更早地识别威胁，并以精确的特异性中和抗原。识别特异性和广泛的反应性是通过适应性B细胞和T细胞受体实现的：免疫受体库。然而，人类的免疫系统并非万能。我们的自然防御系统有时会输给寄生虫和微生物，甚至在癌症、自身免疫性疾病和炎症性疾病的情况下与我们作对。因此，免疫工程师的一个长期梦想是从机械上理解免疫系统如何看到，反应和记忆抗原。直到最近，实验和计算方法才取得了足够的定量分辨率，开始查询和工程适应性免疫具有很高的精度。具体而言，这些创新已在免疫治疗，自身免疫和疫苗设计中得到了最大的热情和成功。这里的工作突出了定量方法的进展，挑战和未来方向，这些方法旨在促进对免疫现象的基本理解，并对免疫系统进行逆向工程，以生产吉祥的生物制药药物和免疫诊断。我们的综述表明，基础免疫学，计算免疫学和数字生物技术的合并最大限度地减少了黑盒工程，从而推进了免疫学知识和免疫工程方法。
2019-04-09 q-bio.PE q-bio.QM
Fierce selection and interference in B-cell repertoire response to chronic HIV-1
在慢性感染期间，HIV-1与宿主的适应性免疫系统进行快速的共同进化军备竞赛。虽然很明显，艾滋病毒对适应性免疫系统施加了强烈的选择，但塑造免疫反应的体细胞进化特征仍然未知。传统的群体遗传学方法无法区分慢性免疫应答和健康谱系进化。在这里，我们推断B细胞库的进化模式，并确定复杂的动态与更好的B细胞受体突变体的竞争，保持大的克隆多样性，并可能减缓适应不断生产。在B细胞受体（BCR）的病原体接合CDR中上升到高频率的突变的相当大部分是有益的，与结构相关框架中的许多这样的变化相反，这些变化是有害的并且通过搭便车而循环。我们确定了一种模式，即经历较大病毒扩增的患者的BCR经历了更强的选择，由于其CDR 3区域的克隆干扰，有益突变迅速更替。利用群体遗传学模型，我们表明，这些有益突变的灭绝可以归因于竞争的有益等位基因和克隆干扰的上升。这是一幅动态的画面，更好的克隆可能会在固定之前被新的突变体击败。
2020-07-25 q-bio.PE
Mouse T cell repertoires as statistical ensembles: overall characterization and age dependence
适应性免疫系统响应任意病原体的能力源于免疫细胞表面受体（TCR）的广泛多样性。这种多样性起源于随机DNA编辑过程（VDJ重组），每次从干细胞产生新的免疫细胞时都会发生作用。通过分析从不同年龄小鼠的血液和胸腺中提取的T细胞序列库，我们量化了从胚胎到年轻成年人发育过程中发生的显著变化。我们发现随着年龄的增长，在VDJ重组过程中的随机插入的数量迅速增加，导致多样性的急剧增加。由于血液随着时间的推移积累胸腺输出，血液库是不同统计重组过程的混合物，通过解开混合统计，我们可以获得早期免疫系统时间演变的清晰图像。序列库分析还允许我们检测选择对VDJ重组过程的输出的影响。我们发现的影响是几乎相同的胸腺和血液，这表明它们主要反映了选择正确折叠的TCR受体蛋白。
2016-11-09 q-bio.GN q-bio.PE
Persisting fetal clonotypes influence the structure and overlap of adult human T cell receptor repertoires
识别外来病原体的T细胞受体的多样性是通过高度随机的重组过程产生的，使得独立产生相同序列的情况很少见。然而，不相关的个体确实共享受体，它们共同构成了丰富的克隆型的“公共”库。TCR库最初在产前形成，当插入随机核苷酸的酶下调时，产生有限的多样性子集。通过对来自双胞胎、不同年龄段的无关个体和脐带血的深度测序T细胞库数据进行统计分析，我们发现，出生前产生的T细胞克隆在成年生物体中持续存在并保持高丰度数十年，随着年龄的增长而缓慢衰减。我们的研究结果表明，大型，低多样性的公共克隆在怀孕期间创建，并生存了很长一段时间，提供了公共剧目的基础。
2016-02-09 q-bio.GN q-bio.PE
Inspecting the interaction between HIV and the immune system through genetic turnover
人类免疫缺陷病毒（HIV）的慢性感染创造了一个非常复杂的共同进化过程，其中病毒试图逃避不断适应的宿主免疫系统。这一过程的定量细节在很大程度上是未知的，可能有助于疾病治疗和疫苗开发。在这里，我们研究了10名HIV感染者的纵向数据集，其中B细胞受体和病毒都进行了深度测序。我们专注于简单的营业额指标，量化了病毒株的组成和免疫库在时间点之间的变化。在单个患者水平上，病毒-宿主转换率未显示任何统计学显著相关性，但如果将信息在患者之间汇总，则它们相关。特别是，我们确定了一个反相关性：病毒库组成的大变化伴随着B细胞受体库的小变化。这一结果似乎与天真的预期相矛盾，即当病毒快速变异时，免疫系统需要改变以跟上。然而，我们发现，观察到的反相关性自然出现，可以理解的简单的人口遗传学模型。
2022-07-26 q-bio.PE
Dynamics of memory B cells and plasmablasts in healthy individuals
研究通过统计推断分析健康个体中记忆B细胞和浆母细胞的长期动态，发现记忆B细胞克隆半衰期长达10年，而浆母细胞克隆半衰期约1年，并揭示其分化率高于预期。
2025-12-11 q-bio.PE
Quantifying selection in immune receptor repertoires
适应性免疫系统对病原体的有效识别依赖于免疫细胞表面受体的多样性。T细胞受体多样性源于最初的随机DNA编辑过程（称为VDJ重组），然后根据细胞表面受体与自身和外来抗原肽的相互作用进行细胞功能选择。为了量化选择对受体的高度可变元件的影响，我们应用概率最大似然法分析人T细胞受体的$β$链的高通量序列数据。我们量化的V和J基因的选择，以及可变区的长度和氨基酸组成的选择因素。我们的方法是必要的，从重组过程中固有的偏见解开选择的影响。推断的选择因素之间的捐助者，或幼稚和记忆库之间的差异不大。捐助者之间共享的序列的数量是很好的预测模型，表明这种“公共”序列的纯粹随机起源。我们发现VDJ重组和我们推断的选择因素引起的偏见之间存在显着的相关性，同时减少了选择过程中的多样性。这两种效应都表明，作用于重组过程的自然选择已经预见了体细胞进化过程中所经历的选择压力。
2014-04-19 cond-mat.dis-nn q-bio.GN q-bio.PE
Precise tracking of vaccine-responding T-cell clones reveals convergent and personalized response in identical twins
T细胞受体（TCR）库数据包含有关感染的信息，可用于疾病诊断和疫苗开发，但提取这些信息仍然是一个重大挑战。在这里，我们开发了一个统计框架来检测TCR克隆增殖和收缩的纵向剧目数据。我们将这一框架应用于三对接种黄热病疫苗的同卵双胞胎的数据。我们在每个供体中鉴定了500-1500个应答TCR，并使用三种独立的测定法对其进行了验证。虽然响应TCR大多是私人的，尽管双胞胎之间有较高的重叠，但可以使用基于序列相似性的分类器很好地预测它们。我们的方法也可以应用于感染后获得的样品，使其适合在临床上系统发现新的感染特异性TCR。
2018-04-12 q-bio.PE
Nonequilibrium antigen recognition during infections and vaccinations
本文提出调谐动力学校对机制解释B细胞对指数增长抗原的快速特异识别，并将原发感染建模为广义Luria-Delbrück过程，推导激活免疫组库的幂律统计规律，经小鼠数据验证并预测精英中和者出现及免疫衰老等临床特征。
2024-02-27 q-bio.PE q-bio.SC
Theoretical Aspects of Immunity
免疫系统识别无数入侵的病原体及其有毒产物。它是通过有限的抗体和T细胞受体来实现的。我们在这里描述的理论，量化免疫系统的动态。我们描述了免疫系统如何通过搜索受体分子的大空间来识别抗原。我们认为在一些细节的理论，量化流感和登革热的免疫反应。我们回顾了病原体在免疫系统压力下的互补进化的理论描述。包括生物信息学、分子模拟、随机能量模型和量子场论在内的方法有助于从理论上理解免疫的各个方面。
2010-10-03 q-bio.PE
Deep generative selection models of T and B cell receptor repertoires with soNNia
淋巴细胞的亚类具有不同的功能作用，共同产生免疫反应和持久的免疫力。除了这些功能作用之外，T和B细胞淋巴细胞还依赖于其受体链的多样性来识别不同的病原体。淋巴细胞亚类来自在选择过程中具有相同多样性的受体产生的共同祖先。在这里，我们利用受体生成的生物物理模型与选择的机器学习模型来识别功能性淋巴细胞库和亚库的特定序列特征。具体地说，仅使用库水平的序列信息，我们对CD4 $^+$和CD8 $^+$ T细胞进行分类，发现在选择过程中产生的受体链之间的相关性，并鉴定作为致病性表位靶标的T细胞亚群。我们还展示了简单的线性分类器以及更复杂的机器学习方法的例子。
2021-03-26 q-bio.PE q-bio.QM
A network model for clonal differentiation and immune memory
在Lagreca，Almeida和Santos的一篇论文中，使用多自旋编码技术的位串模型先前被用于研究B细胞克隆库的时间演化。在这项工作中，我们扩展了简化的模型，包括独立的抗体群体的作用，在免疫反应的控制，以更完整的方式产生分化和调节机制。虽然抗体具有与B细胞受体（BCR）相同的分子形状，但它们应呈现不同的时间演变，因此应单独处理。我们还研究了网络免疫记忆的一个可能模型，提出了一种随机记忆再生，它是自我延续的。
2017-07-11 q-bio.PE
Regulation of T cell expansion by antigen presentation dynamics
适应性免疫系统的一个基本特征是在免疫反应期间抗原特异性淋巴细胞的增殖以形成效应细胞的大池。必须调节这种增殖以确保对感染的有效反应，同时避免免疫病理学。最近在小鼠中的实验已经证明，响应于同源抗原的T细胞的特定克隆的扩增相对于T细胞的初始数量服从显著的逆幂定律。在这里，我们表明，这种关系自然产生的模型中，T细胞的扩增是有限的衰减水平的抗原。相同的模型还解释了观察到的T细胞扩增对抗原亲和力和抗原施用动力学的依赖性。扩展该模型以解决竞争抗原的多个T细胞克隆的扩增，我们发现较高亲和力的克隆可以抑制较低亲和力克隆的增殖，从而促进反应的特异性。采用该模型来获得最佳的疫苗接种方案，我们发现，指数增加的抗原剂量可以实现接近优化的反应。因此，我们得出结论，抗原的动态是一个关键的调节器的大小和特异性的适应性免疫反应。
2018-07-25 q-bio.CB q-bio.PE
Understanding how T helper cells learn to coordinate effective immune responses through the lens of reinforcement learning
脊椎动物的适应性免疫系统可以从过去的经验中检测、响应和记忆各种病原体。虽然辅助性T细胞（Th）的克隆选择是更好地识别新病原体的简单且已建立的机制，但仍然未探索的问题是Th细胞如何能够获得更好的方式来偏置免疫细胞的应答，以通过将识别的抗原信息翻译成调节信号来更有效地消除病原体。在这项工作中，我们解决这个问题，通过关联的Th细胞与强化学习（RL）的自适应免疫网络组织。通过采用基于网络的强化学习的最新进展，我们表明Th免疫网络可以获得抗原模式和对病原体的有效反应之间的关联。此外，克隆选择以及其他细胞间的相互作用是作为网络的学习规则。我们还证明了学习后的固定克隆大小分布与实验观察到的特征。我们的理论框架可能有助于修改和更新我们的理解作为一个学习系统的适应性免疫。
2019-12-08 q-bio.PE
Recent Developments in Immune Network Theory including a concept for an HIV Vaccine
对称网络理论是理解免疫系统的框架，可以追溯到20世纪70年代中期。对称网络理论是基于克隆之间相互特异性的对称刺激、抑制和杀伤相互作用。以前的论文描述了辅助性和抑制性T细胞在调节免疫应答中的作用以及HIV发病机制的模型。这篇论文扩展了这一理论，解释了调节性T细胞，包括三种类型的抑制细胞，称为Ts1，Ts2和Ts3，以及两种类型的辅助细胞，称为Th1和Th2。该理论导致了HIV疫苗的概念，即通常称为IVIG的试剂，其通过免疫原性途径以免疫原性形式少量施用。对小鼠和猕猴的实验进行了预测。
2008-12-31 q-bio.MN q-bio.PE
Computational detection of antigen specific B cell receptors following immunization
提出一种基于序列相似性的计算方法，从BCR库中识别统计显著的抗原特异性响应序列，经流感疫苗和新冠感染数据验证，可揭示个体内趋同选择，助力疫苗与抗体研发。
2023-12-20 q-bio.PE
How heterogeneous thymic output and homeostatic proliferation shape naive T cell receptor clone abundance distributions
表达相同T细胞受体（TCR）序列的T细胞组代表T细胞克隆。生物体中不同初始T细胞克隆的数量反映了胸腺中T细胞发育期间由V（D）J基因区段重组产生的不同T细胞受体（TCR）的数量。TCR多样性，更具体地说，克隆丰度分布是免疫功能的重要因素。特异性重组模式比其他重组模式更频繁地发生，而已知TCR与自身抗原之间的后续相互作用会触发增殖并维持初始T细胞存活。这些过程是TCR依赖性的，导致克隆依赖性胸腺输出和幼稚T细胞增殖率。使用平均场近似的解决方案的一个受管制的出生-死亡-移民模型和修改所产生的采样，我们系统地量化如何TCR依赖的异质性移民和增殖率影响的形状的克隆丰度分布（不同的克隆的数量，由一个特定数量的细胞，或“克隆计数”）。通过比较来自我们的异质性出生-死亡-移民模型的预测克隆计数与实验采样的克隆丰度，我们表明，虽然移民率的异质性导致预测克隆计数的变化很小，显着的异质性增殖率是必要的，以产生观察到的丰度与合理的生理参数值。我们的分析提供了生理参数之间的约束，这些参数是产生定性匹配数据的预测所必需的。模型的假设和潜在的其他重要的机械因素进行了讨论。
2020-03-05 q-bio.PE q-bio.TO
A Multi-Scale Model for Correlation in B Cell VDJ Usage of Zebrafish
斑马鱼（\emph{Danio rerio}）是免疫学研究的模式动物之一，其适应性免疫系统的动态与高等动物相似。在这项工作中，我们建立了一个多尺度模型来模拟B细胞在斑马鱼的初级和次级免疫反应中的动力学。我们用这个模型来解释的VDJ使用B细胞库在个别斑马鱼之间的相关性。我们使用延迟常微分方程（ODE）系统来模拟斑马鱼在6个月寿命内的免疫反应。该平均场理论给出了感染期间高亲和力B细胞的数量作为时间的函数。然后，这些B细胞的序列取自通过“微观”随机能量模型计算的分布。这种广义的$NK$模型表明，对一种抗原特异的成熟B细胞主要具有单一VDJ重组。该模型允许第一原理计算的概率，$p$，两个斑马鱼响应相同的抗原将选择相同的VDJ重组。该概率$p$随着B细胞群体大小和B细胞选择强度而增加。概率$p$随着B细胞超突变率而降低。多尺度模型预测的斑马鱼免疫系统的相关性与实验结果高度相似。
2012-04-26 q-bio.PE
Reconstructing a B-cell clonal lineage. I. Statistical inference of unobserved ancestors
对感染和免疫的适应性免疫应答中的关键现象之一是亲和力成熟，在此期间抗体基因被突变和选择，通常导致对引发抗原的结合亲和力的显著增加。几个方面的技术进步使得从单个B细胞克隆大量的重链轻链对成为可能，从而鉴定出整套克隆相关抗体。这些收集可以提供必要的信息来重建自己的历史-在克隆发展过程中引入谱系的变化序列-并详细研究亲和力成熟。但这样一个计划的成功完全取决于准确地推断创始祖先和其他未观察到的中间体。我已经开发了一种经验贝叶斯方法，它允许计算祖先的后验分布，从而彻底解释重建中固有的不确定性。我演示了这种方法在重链和轻链克隆中的应用，评估了推断的可靠性，并讨论了不确定性的来源。
2013-03-02 q-bio.GN q-bio.PE q-bio.QM
How nonuniform contact profiles of T cell receptors modulate thymic selection outcomes
T细胞受体（TCR）结合附着于主要组织相容性复合体（MHC）分子的外源或自身肽，并且这种相互作用的强度决定T细胞活化。优化T细胞识别多种外源肽但耐受自身肽的能力对于适应性免疫系统正常发挥作用至关重要。这是通过选择胸腺中的T细胞来实现的，其中表达独特的、随机产生的TCR的未成熟T细胞与大量自身肽-MHC相互作用;如果TCR与任何自身肽-MHC的结合不够强，或者与至少一种自身肽-MHC的结合太强，则T细胞死亡。过去的理论工作将胸腺选择视为极值问题，并表征了选择后TCR库中氨基酸的统计学富集或耗尽，显示了T细胞如何被选择为能够特异性识别源自不同病原体的肽，但具有有限的自身反应性。在这里，我们调查的富集程度是如何修改的非均匀接触，TCR与肽-MHC。具体地说，我们的动机是最近的实验表明，氨基酸在某些位置的TCR序列有很大的影响胸腺选择的结果，和晶体结构数据，揭示了一个不均匀的接触之间的TCR和它的肽-MHC配体的分布。使用一个代表性的TCR接触配置文件作为说明，我们通过模拟显示，富集的程度现在根据接触配置文件的位置而变化，而且，重要的是，它取决于在胸腺选择过程中的非均匀接触的实施。我们解释这些非平凡的结果分析。我们的研究对于理解选择后TCR库的功能性的形成的选择力具有意义。
2018-01-11 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.PE
