Mathematical Characterization of Private and Public Immune Repertoire Sequences
Frankfurt School of Finance and Management（法兰克福金融管理学院）；University of California, Los Angeles（加州大学洛杉矶分校）；Coventry University（考文垂大学）
研究通过概率模型量化T/B细胞受体克隆丰富度和重叠的均值与方差，分析不同采样协议对克隆丰度及个体间克隆共同性的影响。
2023-08-19 cond-mat.stat-mech q-bio.PE q-bio.QM
Computational detection of antigen specific B cell receptors following immunization
提出一种基于序列相似性的计算方法，从BCR库中识别统计显著的抗原特异性响应序列，经流感疫苗和新冠感染数据验证，可揭示个体内趋同选择，助力疫苗与抗体研发。
2023-12-20 q-bio.PE
How many different clonotypes do immune repertoires contain?
免疫系统依赖于T细胞和B细胞受体的多样性来保护我们免受外来威胁。识别多种病原体的能力与个体表达的不同克隆型的数量有关。在估计的人类$\sim 10^{12}$不同的B细胞和T细胞中，有多少表达不同的受体？我们回顾了这些数字的当前和过去的估计。我们指出了一个根本的限制，目前的方法，忽略了小克隆的克隆大小分布的尾部。我们表明，这条尾巴强烈影响克隆的总数，但它是不切实际的实验访问。我们建议，结合统计模型与淋巴细胞克隆动力学的机制模型提供了可能的新策略，估计克隆的数量。
2019-07-18 q-bio.PE
Combining mutation and recombination statistics to infer clonal families in antibody repertoires
提出HILARy方法，结合概率模型与聚类算法，从抗体库测序数据中高精度推断克隆家族，并揭示进化统计特性不依赖连接区长度及广泛选择压力。
2024-03-16 q-bio.GN q-bio.PE
Fierce selection and interference in B-cell repertoire response to chronic HIV-1
在慢性感染期间，HIV-1与宿主的适应性免疫系统进行快速的共同进化军备竞赛。虽然很明显，艾滋病毒对适应性免疫系统施加了强烈的选择，但塑造免疫反应的体细胞进化特征仍然未知。传统的群体遗传学方法无法区分慢性免疫应答和健康谱系进化。在这里，我们推断B细胞库的进化模式，并确定复杂的动态与更好的B细胞受体突变体的竞争，保持大的克隆多样性，并可能减缓适应不断生产。在B细胞受体（BCR）的病原体接合CDR中上升到高频率的突变的相当大部分是有益的，与结构相关框架中的许多这样的变化相反，这些变化是有害的并且通过搭便车而循环。我们确定了一种模式，即经历较大病毒扩增的患者的BCR经历了更强的选择，由于其CDR 3区域的克隆干扰，有益突变迅速更替。利用群体遗传学模型，我们表明，这些有益突变的灭绝可以归因于竞争的有益等位基因和克隆干扰的上升。这是一幅动态的画面，更好的克隆可能会在固定之前被新的突变体击败。
2020-07-25 q-bio.PE
Mouse T cell repertoires as statistical ensembles: overall characterization and age dependence
适应性免疫系统响应任意病原体的能力源于免疫细胞表面受体（TCR）的广泛多样性。这种多样性起源于随机DNA编辑过程（VDJ重组），每次从干细胞产生新的免疫细胞时都会发生作用。通过分析从不同年龄小鼠的血液和胸腺中提取的T细胞序列库，我们量化了从胚胎到年轻成年人发育过程中发生的显著变化。我们发现随着年龄的增长，在VDJ重组过程中的随机插入的数量迅速增加，导致多样性的急剧增加。由于血液随着时间的推移积累胸腺输出，血液库是不同统计重组过程的混合物，通过解开混合统计，我们可以获得早期免疫系统时间演变的清晰图像。序列库分析还允许我们检测选择对VDJ重组过程的输出的影响。我们发现的影响是几乎相同的胸腺和血液，这表明它们主要反映了选择正确折叠的TCR受体蛋白。
2016-11-09 q-bio.GN q-bio.PE
Molecular tug of war reveals adaptive potential of an immune cell repertoire
适应性免疫系统不断重塑其淋巴细胞库，以更好地抵御未来的病原体。其在飞行中提高抗原识别的能力依赖于表达高亲和力抗原受体的B淋巴细胞的体细胞突变和选择性扩增。然而，个体内部的这种达尔文过程似乎无效，达到了抗原结合亲和力的适度上限。实验开始揭示，进化中的B细胞从呈递细胞中物理提取抗原，并且提取水平决定克隆扩增;这挑战了受体-抗原结合的平衡常数决定选择性优势的流行假设。我们提出了一个理论框架，探讨是否，以及如何，这种拔河抗原提取影响的质量和多样性的演变B细胞库。我们发现克隆选择的明显无效性可能是抗原识别的非平衡性质的直接后果。我们的理论预测，在牵引力下抗原束缚的物理强度设定了亲和力上限。同时，该模型表明，有趣的是，细胞可以利用力的可变性来多样化结合表型，而不影响适应性，从而在资源约束下保持可塑性。这些结果表明，通过抗原识别过程中的分子拔河主动探测受体质量限制了对当前抗原的反应效力，但赋予了针对未来变体的保护的适应性益处。重要的是，B细胞表型进化的适应性景观中的鞍点从拔河设置中出现，这使多个关键现象合理化，并提出了主动物理动力学在免疫适应中的作用。
2022-09-28 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.PE
Fluctuating fitness shapes the clone size distribution of immune repertoires
适应性免疫系统依赖于B细胞和T细胞表面表达的受体的多样性，以保护生物体免受大量病原体的威胁。不同细胞类型（B细胞、T细胞、幼稚细胞、记忆细胞）的增殖和降解动力学受各种抗原和环境信号的支配，但观察到的克隆大小遵循普遍的幂律分布。在这种可重复性的指导下，我们提出了体细胞进化的有效模型，其中细胞命运取决于有效的适应性。这种适应性是由生长因子决定的，这些生长因子作用于具有相同受体的细胞克隆，这些细胞对特定抗原产生反应，或者直接作用于单个细胞而不考虑克隆。我们确定的波动，特别是在克隆的基本成分，导致所观察到的分布的健身。将我们的模型与实验相结合，我们描述了抗原环境中波动的规模，并提供了识别不同组织和生物体中相关生长信号的工具。我们的研究结果推广到任何不断变化的人口在一个波动的环境。
2015-07-02 physics.bio-ph q-bio.PE
Inferring processes underlying B-cell repertoire diversity
我们量化的VDJ重组和体细胞超突变过程中的人类B细胞使用概率推理方法对人类B细胞受体重链的高通量DNA序列库。我们的分析捕获的统计特性的幼稚的剧目，首先通过VDJ重组后，然后选择功能后，其初始生成。我们还推断体细胞超突变机制的统计特性（不包括随后的选择效应）。我们的主要结果如下：由于较长的连接插入，B细胞库实质上比T细胞库更多样化;通过初始选择的序列通过具有在VDJ重组事件中产生的更高概率来区分;体细胞超突变具有非-沿着V基因的均匀分布，这可以通过超突变位点周围序列背景的独立位点模型很好地解释。
2015-02-26 q-bio.GN q-bio.PE
Early life imprints the hierarchy of T cell clone sizes
适应性免疫系统通过选择具有特定受体的细胞克隆来对病原体做出反应。虽然已经详细研究了响应于特定抗原的克隆选择，但尚不清楚一生中暴露于许多抗原如何共同塑造免疫库。在这里，通过T细胞受体测序数据的数学建模和统计分析，我们证明了在围产期时间窗口期间的克隆扩增在人类T细胞库上留下了持久的印记。我们演示了如何经验的缩放法有关的最大的克隆，其大小的排名可以出现在剧目形成克隆生长。我们统计确定早期成立的克隆，并发现它们确实是高度富集的最大的克隆。这种富集甚至在人类衰老数十年后仍然存在，其方式可以通过波动克隆选择模型定量预测。我们的工作提出了一个定量理论的人类T细胞动态兼容的统计规律的剧目组织，并提供了一个机制，早期克隆动态印记的层次结构的T细胞克隆大小与病原体防御和自身免疫的影响。
2020-07-21 q-bio.GN q-bio.PE
Quantifying lymphocyte receptor diversity
为了识别病原体，B和T淋巴细胞被赋予通过V（D）J重组随机产生的广泛受体库。测量和估计这些受体的多样性对于理解适应性免疫非常重要。在这一章中，我们回顾了最近的建模方法分析受体的多样性，从高通量测序数据。我们首先澄清现有的各种概念的多样性，其许多竞争的数学指标，以及不同的生物水平，它可以进行评估。然后，我们描述的推理方法，其历史的不同阶段的受体的统计多样性特征：一代，选择和体细胞进化。我们讨论了内在的困难，估计实现在一个给定的个人从不完整的样本受体的多样性。最后，我们强调在受体序列的水平上定义的多样性的局限性，并主张更相关的概念，功能多样性相对于一套公认的抗原。
2016-04-02 q-bio.GN q-bio.PE
How nonuniform contact profiles of T cell receptors modulate thymic selection outcomes
T细胞受体（TCR）结合附着于主要组织相容性复合体（MHC）分子的外源或自身肽，并且这种相互作用的强度决定T细胞活化。优化T细胞识别多种外源肽但耐受自身肽的能力对于适应性免疫系统正常发挥作用至关重要。这是通过选择胸腺中的T细胞来实现的，其中表达独特的、随机产生的TCR的未成熟T细胞与大量自身肽-MHC相互作用;如果TCR与任何自身肽-MHC的结合不够强，或者与至少一种自身肽-MHC的结合太强，则T细胞死亡。过去的理论工作将胸腺选择视为极值问题，并表征了选择后TCR库中氨基酸的统计学富集或耗尽，显示了T细胞如何被选择为能够特异性识别源自不同病原体的肽，但具有有限的自身反应性。在这里，我们调查的富集程度是如何修改的非均匀接触，TCR与肽-MHC。具体地说，我们的动机是最近的实验表明，氨基酸在某些位置的TCR序列有很大的影响胸腺选择的结果，和晶体结构数据，揭示了一个不均匀的接触之间的TCR和它的肽-MHC配体的分布。使用一个代表性的TCR接触配置文件作为说明，我们通过模拟显示，富集的程度现在根据接触配置文件的位置而变化，而且，重要的是，它取决于在胸腺选择过程中的非均匀接触的实施。我们解释这些非平凡的结果分析。我们的研究对于理解选择后TCR库的功能性的形成的选择力具有意义。
2018-01-11 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.PE
Using B cell receptor lineage structures to predict affinity
我们经常面对大量的抗体，并希望选择对其同源抗原具有最高亲和力的抗体。例如，当开发一种新病原体的一线治疗方法时，我们可能会在已经康复的患者中寻找这种抗体。存在有效的实验方法来实现这一点，例如细胞分选和诱饵;然而，它们耗时且昂贵。下一代B细胞受体（BCR）库测序提供了一个额外的序列来源，如果我们有一个可靠的方法来选择那些编码最好的抗体，可以利用。在本文中，我们介绍了一种方法，该方法使用来自共享一个幼稚祖先的相关序列家族的进化信息来预测每个所得抗体对其抗原的亲和力。当结合抗原的身份信息时，这种方法应该提供有效的新抗体的来源。我们还介绍了一个相关任务的方法：给定一个感兴趣的抗体及其推断的祖先谱系，树中的哪些分支可能含有关键的亲和力增加突变？这些方法是作为partis BCR推理包的持续开发的一部分实现的，可在https://github.com/psathyrella/partis上获得。
2020-07-22 q-bio.PE
Quantifying evolutionary constraints on B cell affinity maturation
每个个体的抗体库通过B细胞受体突变和选择的进化过程不断更新。最近，通过高通量测序可以获得有关这一过程的详细信息。在这里，我们开发了用于分析B细胞序列数据的现代统计分子进化方法，然后将其应用于B细胞受体的非常深的短读数据集。我们发现，取代过程是保守的个体之间，但不同的基因片段显着。我们研究选择B细胞受体使用一种新的方法，侧步骤所遇到的困难，以前的工作中区分选择和基序驱动的突变;这是通过随机映射和经验贝叶斯估计，比较框内和框外重排的演变。我们使用这种新的方法来获得每残基地图的选择，它提供了一个更细致入微的框架和可变区的约束。
2015-05-08 q-bio.PE
Precise tracking of vaccine-responding T-cell clones reveals convergent and personalized response in identical twins
T细胞受体（TCR）库数据包含有关感染的信息，可用于疾病诊断和疫苗开发，但提取这些信息仍然是一个重大挑战。在这里，我们开发了一个统计框架来检测TCR克隆增殖和收缩的纵向剧目数据。我们将这一框架应用于三对接种黄热病疫苗的同卵双胞胎的数据。我们在每个供体中鉴定了500-1500个应答TCR，并使用三种独立的测定法对其进行了验证。虽然响应TCR大多是私人的，尽管双胞胎之间有较高的重叠，但可以使用基于序列相似性的分类器很好地预测它们。我们的方法也可以应用于感染后获得的样品，使其适合在临床上系统发现新的感染特异性TCR。
2018-04-12 q-bio.PE
Towards a quantitative theory of tolerance
经典耐受观点的基石是在胸腺负选择过程中消除自身反应性T细胞。然而，高通量T细胞受体测序数据迄今未能在观察到的库中检测到阴性选择的实质性特征。此外，定量估计以及最近的实验表明，自我反应性T细胞的消除充其量是不完全的。我们讨论了几个最近的理论思想，可以解释宽容，同时与这些意见，包括集体决策通过群体感应，通过动态调整和适应变化的敏感性是一致的。我们建议，一个统一的定量理论的耐受性应该结合这些元素来解释的可塑性的免疫系统和自身免疫的鲁棒性。
2023-03-13 q-bio.PE
