A Bayesian Method for Detecting and Characterizing Allelic Heterogeneity and Boosting Signals in Genome-Wide Association Studies
全基因组关联研究分析的标准范式涉及在分型和估算的SNP上进行关联检验。这些方法对于检测目前未知的SNP处或等位基因异质性发生的区域中的关联信号将不是最佳的。我们提出了一种新的关联测试，互补的SNP为基础的方法，试图提取进一步的关联信号，明确建模和估计未知的SNP和等位基因异质性在一个位点。在每个位点，我们通过利用整个基因组的HapMap单倍型来估计病例对照样本的系谱。等位基因异质性是通过允许在谱系的分支上有一个以上的突变来建模的。我们使用贝叶斯方法使我们能够直接评估与已知SNP相关性不好的致病SNP的证据，以及每个位点的等位基因异质性。使用来自WTCCC项目的模拟数据和真实数据，我们表明，我们的方法（i）产生了显着的信号增强，并准确地识别了已知存在的等位基因异质性的区域，（ii）可以提出新的信号，这些信号通过测试类型或估算的SNP没有发现，（iii）可以提供更准确的估计相关区域的效应大小。
2010-10-22 q-bio.GN stat.ME
Fast Identification of Biological Pathways Associated with a Quantitative Trait Using Group Lasso with Overlaps
在因果SNP（单核苷酸多态性）倾向于在生物学途径内积累的情况下，将先前的途径信息并入统计模型中预计将增加在遗传关联研究中检测真实关联的能力。大多数现有的基于路径的方法依赖于边际SNP统计，并没有充分利用路径内SNP之间的依赖模式。我们使用稀疏回归模型，与SNPs分组为途径，以确定因果关系的途径与数量性状。值得注意的功能，我们的“路径组套索与自适应权重”（P-GLAW）算法包括在一个单一的回归模型，自适应途径加权程序，占因素偏路径选择，并使用自举抽样程序的重要途径的排名的所有途径。P-GLAW考虑了重叠途径的存在，并使用一种新的技术组合来优化模型估计，使其即使在全基因组数据集上也能快速运行。在与基于单变量SNP统计的替代途径方法的比较研究中，我们的方法对于重要途径的检测表现出高灵敏度和特异性，在边际SNP效应大小小的情况下表现出最大的相对性能增益。
2012-01-27 stat.ME
Evaluating HWE and Association in Genome Wide Association Studies: A Unified Procedure
Leiden University Medical Centre（莱顿大学医学中心）；Philipps-Universität Marburg（马尔堡菲利普斯大学）
提出一个基于条件的基因型检验，将3x2列联表中的Pearson χ²统计量以对照组HWE的χ²统计量为条件，避免了任意阈值，提高了功效和SNP排序。
2026-06-29 stat.AP stat.ME
An Empirical Bayes Regression for Multi-tissue eQTL Data Analysis
基因型-组织表达（GTEx）项目从多个人体组织中收集样本，以研究遗传变异或单核苷酸多态性（SNP）与每个组织中基因表达之间的关系。然而，大多数现有的eQTL分析仅关注单个组织信息。在本文中，我们开发了一个多组织eQTL分析，提高了单组织cis-SNP基因表达的关联分析，借用跨组织的信息。具体来说，我们提出了一个经验贝叶斯回归模型，SNP表达关联分析，使用跨多个组织的数据。为了允许SNP的影响在组织之间变化很大，我们使用混合分布作为先验，这是多变量高斯分布和狄拉克质量为零的混合。该模型允许我们通过计算贝叶斯因子来评估每个组织中的顺式SNP基因表达关联。我们表明，所提出的估计的顺式SNP对基因表达的影响达到最小的贝叶斯风险之间的所有估计。GTEx数据的分析表明，我们提出的方法是优于传统的简单回归方法的预测精度的基因表达水平使用顺式SNPs在测试数据集。此外，我们发现，虽然基因对表达的影响在组织间广泛共享，但影响大小在组织间仍有很大差异。
2022-11-25 stat.AP stat.ME
Maximizing the Power of Principal Components Analysis of Correlated Phenotypes in Genome-wide Association Studies
主成分分析（PCA）是一种有用的统计技术，通常用于相关变量的多变量分析。它通常作为一种降维方法应用：测试解释总方差的最大主成分（PC）与感兴趣的预测因子的关联，忽略其余的PC。该策略已被广泛应用于遗传流行病学，但其某些方面在单核苷酸多态性（SNPs）关联测试的背景下并没有得到很好的理解。在这项研究中，我们回顾了主成分分析的理论基础和它的行为时，测试之间的关联SNP和两个相关性状在各种情况下。然后，我们用模拟来评估几种不同的基于PCA的策略在分析多达100个相关性状时的能力。我们表明，与普遍的做法，测试的顶级PC只可以显着不足，因为PC解释了少量的总表型方差可以隐藏大量的遗传关联。此外，我们证明，基于PC的策略，使用所有的PC有很大的潜力，以检测负多效性的遗传变异（如与正相关性状的相反影响的变异）和遗传变异，是专门与一个单一的性状，但只实现了适度的增益功率检测阳性多效性的遗传位点。最后，来自MARTHA研究的685名受试者的五个相关凝血性状的全基因组关联研究证实了这些结果。来自凝血性状的五个PC的联合分析确定了两个新的候选SNP，其与解释最小量的表型方差的第五PC最强相关。
2013-09-11 stat.ME
Joint discovery of haplotype blocks and complex trait associations from SNP sequences
单倍型是DNA序列变异的全局模式，对识别复杂性状具有重要意义。最近，在人类染色体中发现了有限的单倍型多样性块，加强了对这些块中的等位基因的块结构以及转换或共现的建模的研究，作为压缩变异性和更稳健地推断关联的一种方式。单倍型块结构分析通常由于每个SNP的相位信息缺失的事实而复杂化，即，观察到的等位基因对在整个序列中不是以一致的顺序给出的。规避这一点的技术需要额外的信息，如家庭数据，或更复杂的测序程序。在本文中，我们提出了一个分层统计模型和相关的学习和推理算法，同时处理每个位点的等位基因模糊性，缺失数据，块估计，和复杂的性状关联。虽然blo结构可能不同于通过其他方法推断的结构，这些方法使用系谱信息或先前已知的等位基因，但我们估计的参数，包括学习的块结构和估计的每个基因座的块转换，定义了集合中变异性的良好模型。该方法是完全数据驱动的，可以从人类染色体5q31的SNP数据中检测Chron病，检测率为80%，误差方差较小。
2012-07-11 cs.CE q-bio.GN stat.ME
The Robust Kernel Association Test
测试SNP效应和反应之间的关联是一项常见的任务。这种测试通常通过基于最小二乘法的内核机器方法进行，例如序列内核关联测试（SKAT）。然而，这些最小二乘程序假设一个正态分布的响应，这往往是违反。其他鲁棒的过程，如分位数回归核机器（QRKM）限制损失函数的选择，只允许对条件分位数的推断。我们提出了一个通用的和强大的核关联测试，灵活的选择损失函数，没有分布的假设，并有SKAT和QRKM作为特例。我们评估我们提出的鲁棒关联测试（RobKAT）在不同的数据分布，通过模拟研究。当误差呈正态分布时，RobKAT控制第一类错误，并显示出与SKAT相当的功效。在所有其他分布设置调查，我们的强大的测试有类似或更大的权力比SKAT。最后，我们应用我们强大的内核关联测试的数据从CATIE临床试验，以检测选定的基因之间的关联6号染色体上，包括主要组织相容性复合体（MHC）区域，和神经营养性疱疹病毒抗体水平在精神分裂症患者。RobKAT检测到与四个SNP集（HST1H2BJ，MHC，POM12L2和SLC17A1）的显著关联，其中三个未被SKAT检测到。
2019-01-27 stat.ME
Testing Procedures for Strict Pleiotropy in Genetic Association Studies
本文提出两种基于GWAS z分数的检验程序，用于识别严格多效性SNP并确定最少关联性状数，分别控制家族-wise错误率和FDR，并通过模拟及阿尔茨海默病生物标志物应用验证其性能。
2026-10-02 stat.ME
On genetic correlation estimation with summary statistics from genome-wide association studies
全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWAS）已被广泛用于研究单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与复杂性状之间的关联，其中样本量n和SNPs数量p都可能非常大。最近，基于GWAS汇总统计量（例如，SNP效应大小）。然而，经验证据显示了一种常见的偏差现象，即即使是高度显著的跨性状PRS也只能解释非常少量的遗传方差（R^2通常<1%）。本文的目的是发展一种新的和强大的方法来解决跨性状PRS的偏差现象。我们从理论上表明，估计的遗传相关性是渐近偏向于零时，复杂的性状是高度多基因/全基因。当所有p个SNPs都被用来构建PRS时，我们证明了PRS估计的渐近偏差与未知的因果SNPs数量m无关。我们提出了一个一致的PRS估计量来纠正这种渐进偏差。我们还开发了一种新的估计遗传相关性，这是完全基于两套GWAS汇总统计量。此外，我们研究了通过GWAS p值进行SNP筛选是否可以改善估计，并显示GWAS之间重叠样本的影响。我们的研究结果可能有助于揭开神秘面纱，并解决令人困惑的“丢失的遗传重叠”现象的交叉性状PRS解剖的遗传相似性密切相关的遗传性状。我们说明了我们的偏差校正PRS估计的有限样本性能，通过使用数值实验和英国生物银行的数据，我们在其中评估脑白质束和神经精神疾病之间的遗传相关性。
2019-03-04 q-bio.GN q-bio.NC stat.ME
Efficient testing and effect size estimation for set-based genetic association inference via semiparametric multilevel mixture modeling: Application to a genome-wide association study of coronary artery disease
在遗传关联研究中，具有极小等位基因频率的罕见变异在复杂性状中起着至关重要的作用，并且开发了联合评估单核苷酸多态性（SNPs）组的影响的基于集合的测试方法以提高关联测试的功效。然而，由于等位基因频率非常小，这些测试的功效仍然受到严重限制，并且精确估计单个SNP的效应大小基本上是不可能的。在这篇文章中，我们提供了一个有效的基于集合的推理框架，解决了两个重要的问题，同时基于贝叶斯半参数多级混合模型。我们建议使用多层次的层次模型，将集特定的效果和变量特定的效果的变化，并应用最佳发现程序（ODP），实现了最大的整体功率在多个显着性检验。此外，我们提供了贝叶斯最优的“基于集合”的估计的经验分布的效果大小。通过应用于冠状动脉疾病（CAD）的全基因组关联研究，并通过模拟研究，证明了所提出的方法的效率。这些结果表明，CAD可能存在许多具有大效应量的罕见变异，ODP检测到的显著集的数量远大于现有方法。
2020-03-12 stat.ME
A generalized distance covariance framework for genome-wide association studies
提出广义距离协方差框架检验SNP与表型关联，可覆盖经典遗传模型的全部依赖关系，并给出渐近分布、高斯条件精确p值及协变量回归扩展。
2025-01-04 stat.ME
Estimating Effects and Making Predictions from Genome-Wide Marker Data
在全基因组关联研究（GWAS）中，数十万个遗传标记（SNP）被测试与性状或表型的关联。报告的影响往往比这些标志物的真实影响更大，即所谓的“赢家的诅咒”。我们认为无偏性的经典定义在这种情况下是没有用的，并建议使用一个不同的无偏性定义，这是我们所提倡的估计量的一个属性。我们提出了一个综合的方法来估计SNP效应和预测性状值，将SNP效应视为随机效应而不是固定效应。传统上用于预测家畜遗传学中的性状值的统计方法，早于SNP数据的可用性，可以应用于GWAS的分析，从而更好地估计SNP效应并预测个体的表型和遗传值。
2010-10-22 q-bio.GN stat.ME
Methodological Issues in Multistage Genome-Wide Association Studies
由于商业基因分型芯片技术的高成本，许多研究使用两阶段设计进行全基因组关联研究，使用部分样本在不太严格的显著性水平上初步发现“有希望”的SNP，其余部分使用定制基因分型对这些SNP进行联合分析。通过使用约一半的样品用于阶段I并携带约0.1%的SNP进入第二阶段，该设计可获得可比较水平的总体第一类错误和功效，约50%的典型成本节省是可能的，最佳设计主要取决于阶段I和II的每个基因型的成本比。然而，随着商业面板的成本迅速下降，目前研究的OR普遍较低，以及许多旨在测试多个假设和多个终点的研究，许多研究人员放弃了两阶段设计，转而使用标准高密度面板对所有可用的受试者进行简单的基因分型。有时人们担心这种方法中没有一些知名期刊所要求的“复制”小组，但必须认识到，两阶段设计不是发现/复制设计，而只是一种更有效的发现设计，使用对两个阶段数据的联合分析。一旦发现了一个高度显著关联的子集，就需要使用类似的方法在具有相同前景的SNP的类似人群中进行真正独立的"精确复制“研究。
2010-10-22 q-bio.GN stat.ME
multi-GPA-Tree: Statistical Approach for Pleiotropy Informed and Functional Annotation Tree Guided Prioritization of GWAS Results
全基因组关联研究（GWAS）已经成功地确定了超过20万个基因型-性状关联。然而，仍然存在一些挑战。首先，复杂的性状通常与许多单核苷酸多态性（SNP）相关，大多数具有小或中等的效应大小，使其难以检测。第二，许多复杂的性状由于“多效性”而共享共同的遗传基础，并且尽管很少有方法考虑到它，但是利用多效性可以提高统计功效以检测具有较弱效应大小的基因型-性状关联。第三，目前可用的统计方法在解释遗传变异与特定或多个性状相关的功能机制方面是有限的。我们提出了多GPA树来解决这些挑战。多GPA树方法可以识别与单个以及多个性状相关的风险SNP，同时还可以识别功能注释的组合，这些功能注释可以解释风险相关SNP与性状相关的机制。首先，我们进行了模拟研究，以评估所提出的多GPA树方法，并将其性能与现有的统计方法进行了比较，结果表明，多GPA树优于现有的统计方法在检测风险相关的SNP多性状。其次，我们将多GPA树应用于系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿性关节炎（RA），以及克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）GWAS，以及功能注释数据，包括GenoSkyline和GenoSkylinePlus。我们的研究结果表明，多GPA树可以是一个强大的工具，提高关联映射，同时促进理解复杂性状的潜在遗传结构和潜在的机制，风险相关的SNP与复杂性状。
2023-02-03 stat.AP stat.CO stat.ME
GPA-Tree: Statistical Approach for Functional-Annotation-Tree-Guided Prioritization of GWAS Results
动机：尽管全基因组关联研究（GWAS）取得了巨大成功，但仍存在多种挑战。首先，复杂的性状通常与许多单核苷酸多态性（SNP）相关，每个SNP的效应大小都很小或中等。其次，我们对遗传变异与复杂性状相关的功能机制的理解仍然有限。为了解决这些挑战，我们提出了GPA-Tree，它同时实现关联映射，并通过将决策树算法与分层建模框架相结合来识别与风险相关的SNP相关的功能注释的关键组合。结果如下：首先，我们进行了模拟研究，以评估所提出的GPA-Tree方法，并比较其性能与现有的统计方法。结果表明，GPA-Tree在检测风险相关SNP和识别功能注释的真实组合方面优于现有的统计方法，具有高准确性。其次，我们将GPA-Tree应用于系统性红斑狼疮（SLE）GWAS和功能注释数据，包括GenoSkyline和GenoSkylinePlus。来自GPA-Tree的结果突出了SLE中血液免疫细胞的失调，包括但不限于原代B细胞、记忆辅助T细胞、调节性T细胞、中性粒细胞和CD 8+记忆T细胞。这些结果表明，GPA树可以是一个强大的工具，提高关联映射，同时促进理解复杂性状的潜在遗传结构和潜在的机制，风险相关的SNP与复杂性状。
2021-06-12 q-bio.GN stat.ME
Replicability analysis for genome-wide association studies
全基因组关联（GWA）研究界公认复制关联的重要性，但评估关联可复制性的方法很少。已发表的GWA研究通常分别结合了初步研究和随访研究的结果。非正式地，报告两个独立的荟萃分析，即初步研究和随访研究，给出了结果的可复制性的感觉。我们提出了一个正式的经验贝叶斯方法，发现结果是否已被复制跨研究，在其中我们估计发现重复的结果的最佳拒绝区域。我们证明，使用现实的模拟，我们的方法的平均错误发现的比例仍然很小。我们将我们的方法应用于6项2型糖尿病（T2D）GWA研究。在使用典型的荟萃分析发现与T2D相关的803个SNP中，我们发现了219个与T2D具有重复关联的SNP。我们建议用GWA研究的可重复性分析补充荟萃分析。
2014-04-29 stat.AP stat.ME
Tradeoffs of Linear Mixed Models in Genome-wide Association Studies
Carnegie Mellon University（卡内基梅隆大学）；University of Chicago（芝加哥大学）
基于全基因组关联研究（GWAS）文献中众所周知的经验论点，我们研究了应用于GWAS的线性混合模型（Linear mixed models，LWAS）的统计特性。首先，我们研究了在亲缘关系矩阵中包含候选SNP的敏感性，这在实践中经常被用来加速计算。我们的研究结果揭示了包括候选SNP所引起的错误的大小，为这种技术提供了理由，以便权衡速度与准确性。其次，我们研究了混合模型如何纠正GWAS中的混淆因素，这被广泛认为是LWAS相对于传统方法的优势。我们考虑两个来源的混杂因素，人口分层和环境混杂因素，并研究如何在实践中常用的不同方法权衡这两个混杂因素不同。
2021-11-05 cs.LG q-bio.PE q-bio.QM
Subset Testing and Analysis of Multiple Phenotypes (STAMP)
多个全基因组关联研究（GWAS）的荟萃分析对于检测单个或多个标记与复杂性状的关联是有效的。我们开发了一个灵活的程序（“STAMP”）的基础上的混合模型，以执行基于区域的荟萃分析不同的表型使用来自不同的GWAS的数据，并确定相关的表型的子集。我们的模型框架有助于区分真正的关联研究之间的异质性。作为关联的度量，我们计算每个表型的后验概率，即研究中的遗传区域是真正关联的。广泛的模拟表明，当真正相关的结果的比例为$\leq$ 50\%时，STAMP比Meta分析的标准方法更强大。对于其他设置，STAMP的功能与现有方法类似。我们举例说明我们的方法上的两个例子，染色体9p21上的一个区域与14种癌症的风险的关联，以及来自两个遗传区域的数量性状基因座（eQTL）的表达与使用癌症基因组图谱（TCGA）的数据在17种组织类型中测量的顺式SNP的关联。
2017-12-28 stat.ME
Pathways-driven Sparse Regression Identifies Pathways and Genes Associated with High-density Lipoprotein Cholesterol in Two Asian Cohorts
全基因组关联研究（GWAS）中分析数据的标准方法忽略了遗传标记之间的任何潜在功能关系。相反，基因通路分析使用基因组内功能结构的先验信息来识别与感兴趣的性状相关的通路。在第二步中，可以在相关途径内鉴定重要的单核苷酸多态性（SNP）或基因。大多数途径方法开始于一次测试一个SNP，因此未能利用多SNP联合建模方法中固有的潜在优势。在这里，我们描述了一个双水平，稀疏回归模型的同时识别的途径，基因和SNPs与数量性状。我们的方法考虑到了与全基因组数据联合建模途径特定的各种因素，包括遗传预测因子之间的广泛相关性，以及变体可能重叠多个途径的事实。我们使用一种重新排序策略，该策略利用有限的样本变异性来为通路、SNP和基因提供稳健的排名。我们通过模拟测试我们的方法，并使用它来执行路径驱动的SNP选择，在两个独立的GWAS亚洲成年人队列中寻找与血清高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平变化相关的路径，基因和SNP。通过比较两个队列的结果，我们确定了一些候选途径，包括与心肌病相关的途径，以及T细胞受体和PPAR信号传导。突出显示的基因包括与L型钙通道、腺苷酸环化酶、整联蛋白、层粘连蛋白、MAPK信号传导和免疫功能相关的基因。
2013-02-23 stat.AP stat.ME
Eigen-Epistasis for detecting Gene-Gene interactions
在全基因组关联研究（GWASs）中，上位性相互作用的检测和研究已成为研究的热点。大多数的文献集中在单核苷酸多态性（SNPs）之间的低阶相互作用显着mainingeffects.In本文中，我们提出了一个原始的方法来检测上位性在基因水平上，没有系统地过滤显着的基因。我们首先计算每个基因对的相互作用变量，通过找到其特征上位性分量，定义为与表型具有最高相关性的基因SNP的线性组合。显著性效应的选择是使用基于Group Lasso控制错误发现率的惩罚回归方法进行的，该方法使用合成数据对文献中最近的两个替代方案进行了测试，并在不同的设置中显示出良好的性能。我们通过检测三个全基因组关联研究的新基因-基因相互作用来证明我们的方法的力量。
2017-02-16 stat.AP stat.ME
Penalized Distributed Lag Interaction Model: Air Pollution, Birth Weight and Neighborhood Vulnerability
本文提出带惩罚的分布滞后交互模型，通过引入连续修饰变量与暴露历史的交互项，刻画空气污染对出生体重影响的个体异质性，并在科罗拉多出生队列中验证其优于标准DLM。
2024-02-21 stat.ME
Multiple Testing in Genome-Wide Association Studies via Hierarchical Hidden Markov Models
大规模多重检验是现代科学研究中经常遇到的问题。传统的多重检验方法由于没有考虑各检验之间的相关性而使检验效率受到很大损失。事实上，适当地使用相关信息不仅可以提高多重检验的功效，而且可以提高结果的可解释性。由于与疾病或性状相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）往往具有聚集性和序列相关性，基于隐马尔可夫模型（hidden Markov model，HMM）的多重检验方法已成功应用于全基因组关联研究（genome wide association studies，GWAS）。重要的是要注意，使用一个HMM对整个染色体进行建模有点粗糙。为了克服这一问题，本文采用层次隐马尔可夫模型（HHMM）来描述测试间的局部相关性，并开发了一个多重检验过程，该过程不仅可以自动划分不同类别的染色体区域，而且还考虑了测试间的局部相关性。理论上，表明所提出的多重检验程序在某种意义上是有效且最优的。然后，开发了一个数据驱动的过程来模仿oracle版本。大量的仿真和实际数据分析表明，新的多重检验过程优于其竞争对手。
2022-12-20 stat.ME
High heritability does not imply accurate prediction under the small additive effects hypothesis
全基因组关联研究（GWAS）仅解释了大多数复杂人类表型的一小部分遗传性。基因组遗传力使用混合模型估计由全基因组上的SNP解释的方差，并解释SNP在解释表型中的许多小贡献。本文从机器学习的角度来研究遗传性，并探讨了混合模型和岭回归之间的密切联系。我们的贡献是双重的。首先，我们提出了估计基因组遗传力的预测方法，通过岭回归和广义交叉验证（GCV）。我们表明，这与基于经典混合模型的估计是一致的。其次，我们推导出简单的公式，表示预测精度作为比率n/p的函数，其中n是人口规模，p是SNP的总数。这些公式清楚地表明，当p>n时，高遗传力并不意味着准确的预测。利用模拟数据和英国生物库的真实数据对遗传力的估计和预测精度公式进行了验证。
2020-07-13 q-bio.GN stat.ME
Structures and Assumptions: Strategies to Harness Gene $\times$ Gene and Gene $\times$ Environment Interactions in GWAS
全基因组关联研究在数千个样本中测量多达一百万个单核苷酸多态性（SNP），正在迅速成为鉴定与许多表型相关的遗传因素的常见研究类型。有一个强有力的假设，即SNP或基因之间的相互作用以及基因与环境因素之间的相互作用实质上有助于疾病的遗传风险。这种相互作用的识别可能会增加对疾病机制的理解;药物$\times$基因相互作用可能对个性化医疗有深远的应用;强相互作用效应可能有利于风险预测模型。在本文中，我们提供了一个不同的方法来模型的相互作用的概述，强调的方法，使遗传数据的结构的具体使用，以及那些作出具体的建模假设，可能（或可能不）是合理的。我们的结论是，为了识别相互作用，通常有必要对SNP进行一些选择，例如，基于先前的假设或边缘显著性，但是为了识别与疾病边缘相关的SNP，考虑大量的相互作用也可能是有用的。
2010-10-22 q-bio.GN stat.ME
Heritability Estimation in Matrix-Variate Mixed models -- A Bayesian Approach
自全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWASs）出现以来，线性混合模型方法被广泛应用于单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）解释的狭义遗传力的估计。与大多数GWAS一样，大多数遗传力分析使用单变量方法进行，即独立考虑每个表型。在本研究中，我们提出了一种贝叶斯矩阵变量混合模型，除了通常通过相关性矩阵建模的个体之间的遗传相关性之外，还考虑了表型之间的遗传相关性。我们发现，当使用所有全基因组SNP估计相关矩阵时，我们的模型相当于效应量上具有矩阵正态先验的矩阵正态回归。使用真实数据，我们证明，当表型联合建模时（增加25-35%），遗传力会有所提高。事实上，基于其标准误，联合建模提供了比单变量建模更准确的遗传力估计。此外，与极大似然方法相比，我们的贝叶斯方法提供了略高的遗传力估计值。另一方面，虽然我们的方法在表型预测中表现不太好，但我们注意到初始插补步骤相对提高了预测准确性。
2015-07-30 stat.ME
Genome-wide association studies with high-dimensional phenotypes
高维表型有望在关联研究中获得更丰富的发现，但对几个表型性状的检测却给关联研究带来了巨大的挑战，即多重检验。最近已经提出了几种方法，用于联合测试所有性状的高维向量的表型，增加的权力，以检测小的影响，如果单独测试会错过的前景。然而，这些方法很少被比较的程度，使其相对优点的评估和建立使用哪种方法的指导方针，以及如何使用it.We比较模拟数据的方法，并与一个真正的代谢组学数据集，包括137高度相关的变量和约550，000 SNP。将这些方法应用于具有数十万个标记的全基因组数据，不可避免地需要将问题划分为便于并行处理的可管理部分，例如对应于个体遗传变异、途径或基因的部分。在这里，我们利用一个简单的配方，根据该基因组被分为块附近的相关遗传标记，联合测试与表型的关联。该公式在计算上是可行的，减少了测试的数量，并且使该方法不仅在表型方面而且在基因型方面利用多个相关变量的组合信息。我们的实验表明，典型相关分析具有更高的权力比替代方法，而其余的计算易于处理的常规使用的GWAS设置，提供的样本数量是足够的表型和基因型变量的数量相比，测试。稀疏典型相关分析和具有潜在混杂因素的回归模型在样本数量较少时表现出良好的性能。
2013-05-13 stat.ME
Inference for case-control studies with incident and prevalent cases
我们提出并研究了一种完全有效的方法来估计接触与疾病发病率的关联，当事件病例和流行病例，即在以前的某个时间点被诊断患有疾病并在采样时存活的个体，被纳入病例对照研究中时。我们扩展了暴露和病例状态之间关系的指数倾斜模型，以适应两个病例组，并通过依赖于向后时间（即从疾病诊断到研究入组的时间）的参数分布的倾斜项来校正流行病例中的生存偏倚。我们构建了一个经验似然，也将观察到的落后时间的流行情况下，获得有效估计的比值比参数，与疾病的发病率暴露，并提出了一个似然比检验的模型参数，具有标准的卡方分布。我们量化的关联参数的效率的变化时，事件的情况下补充，或取代，普遍的情况下，在模拟中。我们通过估计单核苷酸多态性（SNPs）与美国放射技术人员健康研究中的对照样本和事件和流行病例中乳腺癌发病率的相关性来说明我们的方法。
2018-03-16 stat.ME
Using GWAS Data to Identify Copy Number Variants Contributing to Common Complex Diseases
拷贝数变异（CNV）比单核苷酸多态性（SNP）在人类基因组中占更多的多态性碱基对。CNVs包括基因以及非编码DNA，使这些多态性成为功能变异的良好候选者。因此，大多数现代全基因组关联研究在从高通量基因分型平台产生的数据推断拷贝数状态后，测试CNV以及SNP。在这里，我们给出了人类CNV基因组学的概述，强调了CNV识别方法的模式。我们描述了基因分型信号是如何用于识别CNVs，并提供了现有的统计模型和方法来推断位置和载体状态，从这样的数据，特别是最常用的方法探索杂交强度的概述。我们比较了这种方法与使用标签SNP识别CNV携带者的替代方法的能力。由于这种方法只有在应用于常见的CNVs时才是强大的，因此我们描述了两种替代方法，它们可以为识别导致疾病风险的罕见CNVs提供信息。我们特别关注识别从头CNVs的方法，并表明这种方法可以比病例对照设计更强大。最后，我们提出了一些建议，以确定CNVs有助于常见的复杂疾病。
2010-10-25 q-bio.GN stat.ME
Hierarchical Additive Modeling of Nonlinear Association with Spatial Correlations-An Application to Relate Alcohol Outlet Density and Neighborhood Assault Rates
以前的研究表明，酒精出口和攻击性暴力之间存在联系。在本文中，我们探讨了随着时间的推移，在人口普查区一级的酒精供应对攻击性犯罪的影响。统计分析受到数据的几个特征的挑战：（1）可能的协变量（例如，每个人口普查区的酒精出口密度）对攻击性犯罪率的影响可能是复杂的;（2）协变量可能彼此高度相关;（3）数据中有很多缺失的输入;（4）结果攻击性犯罪率存在空间相关性。我们提出了一个分层加性模型，其中的非线性相关性和复杂的相互作用的影响建模使用的多重加性回归树（MART）和空间方差的攻击率，不能解释指定的协变量是平滑槽的条件自回归（CAR）模型。我们开发了一个两阶段的算法，将非参数树与CAR连接起来，寻找与攻击性犯罪率相关的重要变量协变量，同时考虑到相邻人口普查区域之间的空间相关性。利用1990-1999年洛杉矶市的实际数据进行了验证，并与传统方法进行了比较。
2008-02-04 stat.AP stat.ME
Graphical-model Based Multiple Testing under Dependence, with Applications to Genome-wide Association Studies
大规模的多重检验任务往往表现出相关性，利用单个检验之间的相关性仍然是统计学中一个具有挑战性和重要性的问题。随着图形模型的最新发展，使用图形模型进行依赖性下的多重检验是可行的。我们提出了一个多重检验过程，这是基于马尔可夫随机场耦合混合模型。假设的真实值由潜在的二进制马尔可夫随机场表示，观察到的检验统计量显示为耦合的混合变量。模型中的参数可以通过一种新的期望最大化算法自动学习。我们使用MCMC算法来推断每个假设为空的后验概率（称为局部显著性指数），并且可以相应地控制错误发现率。仿真结果表明，使用该方法可以大大提高多重检验的数值性能。我们将该程序应用于乳腺癌的真实世界全基因组关联研究，并确定了几个具有强关联证据的SNP。
2012-10-16 cs.CE stat.AP stat.ME
Genomic Data Analysis using a Two Stage Expectation Propagation Algorithm for Analysis of Sparse Bayesian High-Dimensional Instrumental Variables Regression
基因表达数据和遗传变异的同时分析是高度感兴趣的，特别是当基因表达和遗传变异的数量都大于样本量时。因果基因和有效SNP两者的关联使得使用这种遗传数据集的稀疏建模非常重要。高维稀疏工具变量模型就是其中一种有用的关联模型，它可以同时描述基因表达和具有复杂性状的遗传变异之间的关系。从贝叶斯的角度来看，稀疏性可以使用稀疏性强制先验，如尖峰和板先验。提出了一种改进的两阶段期望传播（EP）算法，并研究了在高维稀疏工具变量模型中的近似推理。该方法采用经典的两阶段最小二乘法，与贝叶斯上下文一起使用。仿真研究进行检查的方法的性能。所提出的方法被应用于小鼠肥胖数据的分析。
2021-10-06 stat.ME
Effective Genetic Risk Prediction Using Mixed Models
迄今为止，从常见疾病的全基因组研究中产生高质量多基因风险评分的努力集中在估计和汇总多个SNP的影响。在这里，我们提出了一种新的遗传风险预测的统计方法，基于随机和混合效应模型。我们的方法（称为GeRSI）规避了需要估计许多SNP的效应大小，通过将这些效应视为随机的，产生的预测始终优于目前的最新技术水平，正如我们在广泛的模拟中所证明的那样。当将GeRSI应用于来自WTCCC研究的7种表型时，我们证实随机效应的使用对于已知高度多基因的疾病是最有益的：高血压（HT）和双相情感障碍（BD）。对于HT，在WTCCC数据中没有显著的关联。现有最佳模型的AUC为54%，而GeRSI将其提高到59%。对于BD，使用GeRSI将AUC从55%提高到62%。对于在BD风险预测中排名前10%的个体，使用GeRSI将BD相对风险从1.4增加到2.5。
2014-05-12 q-bio.QM stat.ME
Distinguishing correlation from causation using genome-wide association studies
Harvard T.H. Chan School of Public Health（哈佛大学陈曾熙公共卫生学院）
全基因组关联研究（GWAS）已经成为疾病生物学遗传线索的丰富来源，并且它们揭示了许多疾病和性状之间的强烈遗传相关性。其中一些遗传相关性可能反映了因果关系。我们开发了一种方法来量化遗传相关性状之间的因果关系，使用GWAS汇总关联统计。特别是，我们的方法量化性状1的遗传成分的哪一部分也是性状2的因果关系，使用混合四阶矩$E(α_1^2α_1α_2)$和$E(α_2^2α_1α_2)$的双变量效应大小分布。如果性状1与性状2有因果关系，则影响性状1（大$α_1^2$）的SNP将对性状2（大$α_1α_2$）具有相关效应，但反之亦然。我们在广泛的模拟中验证了这种方法。在52个性状（平均$N=331$ k）中，我们确定了30个假定的遗传因果关系，其中许多是新的，包括LDL胆固醇对骨密度降低的影响。更广泛地说，我们表明，它是可能的遗传相关性和因果关系之间的区别使用遗传关联数据。
2018-11-21 cs.LG stat.ME stat.ML
