On genetic correlation estimation with summary statistics from genome-wide association studies
全基因组关联研究（Genome-wide association studies，GWAS）已被广泛用于研究单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）与复杂性状之间的关联，其中样本量n和SNPs数量p都可能非常大。最近，基于GWAS汇总统计量（例如，SNP效应大小）。然而，经验证据显示了一种常见的偏差现象，即即使是高度显著的跨性状PRS也只能解释非常少量的遗传方差（R^2通常<1%）。本文的目的是发展一种新的和强大的方法来解决跨性状PRS的偏差现象。我们从理论上表明，估计的遗传相关性是渐近偏向于零时，复杂的性状是高度多基因/全基因。当所有p个SNPs都被用来构建PRS时，我们证明了PRS估计的渐近偏差与未知的因果SNPs数量m无关。我们提出了一个一致的PRS估计量来纠正这种渐进偏差。我们还开发了一种新的估计遗传相关性，这是完全基于两套GWAS汇总统计量。此外，我们研究了通过GWAS p值进行SNP筛选是否可以改善估计，并显示GWAS之间重叠样本的影响。我们的研究结果可能有助于揭开神秘面纱，并解决令人困惑的“丢失的遗传重叠”现象的交叉性状PRS解剖的遗传相似性密切相关的遗传性状。我们说明了我们的偏差校正PRS估计的有限样本性能，通过使用数值实验和英国生物银行的数据，我们在其中评估脑白质束和神经精神疾病之间的遗传相关性。
2019-03-04 q-bio.GN q-bio.NC stat.ME
Estimating Effects and Making Predictions from Genome-Wide Marker Data
在全基因组关联研究（GWAS）中，数十万个遗传标记（SNP）被测试与性状或表型的关联。报告的影响往往比这些标志物的真实影响更大，即所谓的“赢家的诅咒”。我们认为无偏性的经典定义在这种情况下是没有用的，并建议使用一个不同的无偏性定义，这是我们所提倡的估计量的一个属性。我们提出了一个综合的方法来估计SNP效应和预测性状值，将SNP效应视为随机效应而不是固定效应。传统上用于预测家畜遗传学中的性状值的统计方法，早于SNP数据的可用性，可以应用于GWAS的分析，从而更好地估计SNP效应并预测个体的表型和遗传值。
2010-10-22 q-bio.GN stat.ME
GPA-Tree: Statistical Approach for Functional-Annotation-Tree-Guided Prioritization of GWAS Results
动机：尽管全基因组关联研究（GWAS）取得了巨大成功，但仍存在多种挑战。首先，复杂的性状通常与许多单核苷酸多态性（SNP）相关，每个SNP的效应大小都很小或中等。其次，我们对遗传变异与复杂性状相关的功能机制的理解仍然有限。为了解决这些挑战，我们提出了GPA-Tree，它同时实现关联映射，并通过将决策树算法与分层建模框架相结合来识别与风险相关的SNP相关的功能注释的关键组合。结果如下：首先，我们进行了模拟研究，以评估所提出的GPA-Tree方法，并比较其性能与现有的统计方法。结果表明，GPA-Tree在检测风险相关SNP和识别功能注释的真实组合方面优于现有的统计方法，具有高准确性。其次，我们将GPA-Tree应用于系统性红斑狼疮（SLE）GWAS和功能注释数据，包括GenoSkyline和GenoSkylinePlus。来自GPA-Tree的结果突出了SLE中血液免疫细胞的失调，包括但不限于原代B细胞、记忆辅助T细胞、调节性T细胞、中性粒细胞和CD 8+记忆T细胞。这些结果表明，GPA树可以是一个强大的工具，提高关联映射，同时促进理解复杂性状的潜在遗传结构和潜在的机制，风险相关的SNP与复杂性状。
2021-06-12 q-bio.GN stat.ME
Joint analysis of functional genomic data and genome-wide association studies of 18 human traits
基因结构和调控元件的注释可以为全基因组关联研究（GWAS）提供信息。然而，选择相关的注释解释一个给定的性状的关联研究仍然具有挑战性。我们描述了一个统计模型，它使用跨基因组计算的关联统计来识别基因组元件的类别，这些基因组元件对于影响性状的基因座是富集的还是耗尽的。该模型自然包含多种类型的注释。我们将该模型应用于18个人类特征的GWAS，包括红细胞特征、血小板特征、葡萄糖水平、脂质水平、身高、BMI和克罗恩病。对于每一个性状，我们评估了450种不同基因组注释的相关性，包括蛋白质编码基因、增强子和100多种组织和细胞系中的DNase-I超敏位点。我们表明，影响蛋白质序列的表型相关SNP的比例范围从约2%（对于血小板体积）到约20%（对于低密度脂蛋白胆固醇）;与多种性状相关的SNP被抑制的染色质显着耗尽;细胞类型特异性DNase-I超敏位点富含与多种性状相关的SNP（例如，血小板体积中的脾脏）。最后，通过使用功能基因组学的信息重新加权每个GWAS，我们将具有高置信度关联的位点数量增加了约5%。
2014-02-25 q-bio.GN
rfPhen2Gen: A machine learning based association study of brain imaging phenotypes to genotypes
University of Bergen（卑尔根大学）；Western Norway University of Applied Sciences（西挪威应用科学大学）
成像遗传学研究旨在发现遗传变异与成像数量性状之间的关联。传统的全基因组关联研究（GWAS）是基于单变量统计检验，但当多个性状一起分析时，它们会遇到多重检验问题，并且没有考虑性状之间的相关性。多性状GWAS的另一种方法是通过拟合多元回归模型来同时预测多个性状的基因型，从而逆转基因型和性状之间的函数关系。然而，目前的反向基因型预测方法大多是基于线性模型。在这里，我们评估了随机森林回归（RFR）作为从成像QT预测SNP并识别生物相关关联的方法。我们学习了机器学习模型，使用56个脑成像QT预测了518，484个SNP。我们观察到，基因型回归误差是一个更好的指标排列p值的显着性比基因型分类的准确性。已知阿尔茨海默病（AD）风险基因APOE中的SNP对于lasso和随机森林的RMSE最低，但岭回归则不然。此外，随机森林识别了其他SNP，这些SNP没有被线性模型优先考虑，但已知与脑相关疾病相关。特征选择确定了与AD相关的众所周知的大脑区域，如海马和杏仁核，作为最重要的SNP的重要预测因子。总之，我们的研究结果表明，与传统的线性多变量GWAS方法相比，像随机森林这样的非线性方法可以提供对表型-基因型关联的额外见解。
2022-03-31 cs.LG q-bio.GN
A hierarchical Dirichlet process mixture model for haplotype reconstruction from multi-population data
长期存在的问题是“有多少集群？“仍然是数据挖掘和机器学习社区非常感兴趣的问题，并且在诸如群体基因组数据之类的大型数据集中变得特别突出，其中聚类的数量需要相对较大并且是开放的。这个问题在共同聚类场景中变得更加复杂，在共同聚类场景中，由于存在公共质心（例如，祖先）由集群共享（例如，来自不同多集群样本的可能的血统）（例如，不同的人类亚群）。在本文中，我们提出了一个分层的非参数贝叶斯模型来解决这个问题的背景下，多人口单倍型推断。揭示单核苷酸多态性的单倍型对于许多生物学和医学应用是必不可少的。虽然从多个不同种族的人群中汇集基因型数据是不常见的，但很少有现有的程序明确利用个体种族信息进行单倍型推断。在本文中，我们提出了一个新的单倍型推理程序，Haploi，它利用这些信息，很容易适用于基因型序列与成千上万的SNP从异质性人群，主管，有时优越的速度和准确性相比，国家的最先进的程序。基础单倍型是一种新的单倍型分布模型的基础上的非参数贝叶斯形式主义被称为分层狄利克雷过程，它代表了一个听话的替代合并过程。该模型是可交换的、无界的，能够耦合不同种群的人口统计信息。
2009-08-20 q-bio.GN q-bio.QM stat.AP
Improved haplotyping of rare variants using next-generation sequence data
在测序的人类基因组中准确识别单倍型可以提供关于人口统计学和基因组精细尺度相关性的宝贵信息，从而使人口基因组学和医学关联研究成为可能。然而，对无关个体进行定相仍然是一个具有挑战性的问题。将来自高通量测序的可用数据转化为传统的统计定相方法是缓解这些问题的有希望的途径。我们提出了一种新的统计方法，扩展了现有的图形单倍型重建方法（shapeIT），将相位信息从配对端读取数据。该算法利用shapeIT从整个群体的基因型中估计的单倍型图信息，并细化给定个体的单倍型可能性，以与测序数据兼容。将该方法应用于在Affytron Axiom芯片上以7，745，081个SNP进行基因分型的HapMap个体和由Complete Genomics测序的三人组，我们发现包含配对末端读取数据显着改善了定相，在所有面板中相对于shapeIT的转换误差减少了4-15%。正如预期的那样，发现这些改进在含有罕见变异的位点上最为显著;此外，我们发现更长的读取大小和更高的通量转化为切换错误的更大降低，分离两个读取的插入片段大小的差异也更大-这表明可以利用多平台下一代测序来产生特别准确的单倍型。总的来说，这种新方法提供的定相改进突出了整合测序读段信息和群体基因型数据以重建不相关个体中的单倍型的能力。
2012-11-09 q-bio.GN q-bio.QM
Bipartite Community Structure of eQTLs
全基因组关联研究（GWAS）和eQTL分析已经产生了大量的和越来越多的与广泛的人类表型相关的遗传关联。截至2013年，NHGRI GWAS目录中报告的与性状相关的SNP超过11，000个。然而，解释这些SNP所起的功能作用仍然是一个挑战。在这里，我们描述了一种方法，使用eQTL网络的固有的二分结构，将SNPs到一个功能的背景下。在一项慢性阻塞性肺疾病（COPD）研究中，使用来自163个肺组织样本的基因分型和基因表达数据，我们计算了SNP和基因之间的eQTL关联，并将显著关联（FDR $< 0.1$）作为二分网络中的链接。令我们惊讶的是，我们发现网络中高度连接的“枢纽”SNP缺乏疾病相关性。然而，在网络中，我们确定了35个高度模块化的社区，其中包括与基因组相关的SNP组;其中13个社区显著富集了不同的生物学功能（P $ < 5 \times 10^{-4}$），包括COPD相关功能。此外，我们发现GWAS显著的SNP在这些社区的核心富集，包括先前确定的GWAS与COPD，哮喘和肺功能等的关联。这些结果说明了我们的直觉：而不是单个SNP影响单个基因，我们看到的SNP组与功能相关基因家族的表达相关，疾病SNP与这些功能的干扰相关。这些方法并不限于应用于COPD，并且可以用于分析各种各样的疾病过程和其他表型性状。
2015-09-09 q-bio.GN
Statistical testing of shared genetic control for potentially related traits
整合来自不同性状的全基因组单核苷酸多态性（SNP）关联研究的数据，应使研究人员能够解开个体相关区域内潜在相关性状的遗传学。对各个区域进行正式的统计共定位测试，这需要选择一组总结区域关联的SNP。我们表明，SNP选择方法极大地影响了1型错误率，已发表的研究使用的方法预计会导致大幅膨胀的1型错误率。我们发现，要么避免变量选择，而不是测试信息最丰富的主成分或整合变量选择使用贝叶斯模型平均可以导致正确的控制类型1的错误率。应用于格雷夫斯病和桥本甲状腺炎的数据揭示了疾病之间共享的七个区域的共同基因签名，并表明在与格雷夫斯病而不是桥本甲状腺炎相关的六个区域中的五个区域中，这更可能反映了与后者真正缺乏关联，而不是缺乏力量。我们的考试，通过模拟，性能的共定位测试和相关的软件将促进更广泛地采用正式的共定位测试。鉴于来自疾病相关组织和纯化细胞群体的大量表达和遗传关联数据集的日益可用性，加上ENCODE等项目对调控序列的鉴定，共定位分析有可能揭示相关性状的共享遗传特征以及致病基因和组织。
2013-04-30 q-bio.GN stat.AP
Population-Specific Genetic and Non-Genetic Influences on Sleep Traits and Health Outcomes
Columbia University Irving Medical Center（哥伦比亚大学欧文医学中心）；University of Valencia（瓦伦西亚大学）；Instituto de Salud Carlos III（卡洛斯三世健康研究所）；Columbia University（哥伦比亚大学）
本研究利用All of Us项目数据，通过SNP分析和多基因风险评分，探究了睡眠特征遗传倾向与健康结局的关联，并评估了实际睡眠时长的作用，强调了群体特异性研究的重要性。
2026-05-22 q-bio.GN
Fast Genome-Wide QTL Analysis Using Mendel
孟德尔软件当前版本中的系谱GWAS（选项29）是用于进行大规模全基因组QTL分析的优化子程序。该分析（a）适用于随机样本数据、谱系数据或两者的混合，（b）在运行时间和记忆要求方面都是高效的，（c）适应单变量和多变量性状，（d）适用于常染色体和X连锁基因座，（e）正确处理性状、协变量和基因型中的缺失数据，（f）允许参数之间的协变量调整和约束，（g）使用理论或基于SNP的经验亲缘关系矩阵用于加性多基因效应，（h）允许额外的方差分量，例如显性多基因效应和家庭效应，（i）检测和报告离群个体和谱系，以及（j）允许通过$t$分布进行稳健估计。目前的论文评估了这些能力的遗传分析研讨会19（GAW19）测序数据。我们分析了家庭和随机样本数据集的模拟和真实表型。例如，当联合测试8个纵向测量的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）性状时，孟德尔需要在标准笔记本电脑上花费78分钟来读取，质量检查和分析849个个体和830万个SNP的数据集。对641个个体的20，643个表达性状进行全基因组eQTL分析，其中830万个SNP需要30个小时，在一个集群上使用20个平行运行。孟德尔可在\url{http://www.genetics.ucla.edu/software}上免费获得。
2014-07-31 q-bio.GN q-bio.PE stat.AP
Long and short range multi-locus QTL interactions in a complex trait of yeast
我们分析了数量性状基因座（QTL）在热选择酵母的相互作用，通过比较它们的随机个体的一个随机池。在这里，我们重新检查了选择耐热性的单个F12后代的数据，这些后代已经在通过对所选库进行测序而鉴定的25个位置进行了基因分型[Parts，L.，Cubillos，F.一、Warringer，J.，Jain，K.，Salinas，F.，Bumpstead，S. J.，Molin，M.，Zia，A.，辛普森，J.T.，Quail，M.一、Moses，A.，Louis，E. J.，德宾，R.，和Liti，G.（2011年）。Genome research，21（7），1131-1138].在这些地点对960个个体进行基因分型，并将多位点基因型频率与来自原始样本池（对照组）的172个测序个体进行比较。在整个基因组中发现了各种非随机关联，包括染色体内和染色体之间。一些非随机关联可能是由于F12群体中连锁不平衡的保留，然而，包括染色体间相互作用在内的许多非随机关联必须是由于耐热性的遗传相互作用。一个特别感兴趣的区域涉及染色体IV上的3个连锁基因座，其中负责耐热性的中心变体是拮抗性的，来自热敏感亲本，侧翼变体来自更耐热的亲本。所选个体的3位点单倍型代表了具有高频率罕见双重组的群体单倍型的高度偏倚样本。这些在最初的分析中被遗漏了，如果没有多代方法，就永远不会看到。我们表明，熵和信息增益在选定的人口的基因型的…
2015-03-19 q-bio.GN
SumVg: Total heritability explained by all variants in genome-wide association studies based on summary statistics with standard error estimates
本研究开发了基于重采样的标准误估计方法，并在R包SumVg中实现了不依赖SNP效应分布假设的总遗传力及其标准误估计，为GWAS中的遗传力评估提供了更灵活的替代工具。
2023-06-25 q-bio.GN
A Multivariate Regression Approach to Association Analysis of Quantitative Trait Network
许多复杂的疾病综合征，如哮喘，包括大量的高度相关的，而不是独立的，临床表型，提出了一个新的技术挑战，在确定同时与相关性状相关的遗传变异。在这项研究中，我们提出了一个新的统计框架，称为图形引导融合套索（GFlasso），以原则性的方式解决这个问题。我们的方法明确表示的依赖结构之间的数量性状作为一个网络，并利用这个性状网络编码结构化的正则化在一个多元回归模型的基因型和性状，使遗传标记，共同影响亚组的高度相关的性状可以检测到高灵敏度和特异性。虽然大多数传统的方法独立地检查每个表型，然后将结果结合起来，但我们的方法在一个单一的统计方法中共同分析所有性状，并借用相关表型之间的信息来发现共同干扰相关triats子集而不是单个性状的遗传标记。使用基于HapMap联盟数据和哮喘数据集的模拟数据集，我们比较了我们的方法与单标记分析的性能，以及其他稀疏回归方法，如岭回归和套索，不使用任何结构信息的性状。我们的研究结果表明，有一个显着的优势，在检测真正的因果SNPs时，我们将相关模式的性状，使用我们提出的方法。
2008-11-13 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.QM
A genealogical interpretation of fixed and random effects models of complex traits
本文提出基于祖先重组图的系谱框架，统一解释复杂性状遗传效应的固定与随机效应建模，并据此连接PC回归与LMM、构建GRM及方差分解方法。
2023-04-27 q-bio.GN q-bio.PE
Fast Genome-Wide QTL Association Mapping on Pedigree and Population Data
由于大多数全基因组关联研究（GWAS）的分析软件目前只利用不相关的个体，因此需要能够处理一般系谱数据或群体和系谱数据的混合物的高效应用程序。即使是被认为仅由不相关的个体组成的数据集也可能包含神秘的关系，如果不被发现和控制，这些关系可能导致误报。此外，家族设计具有令人信服的优势。他们更有能力检测罕见变异，控制人群分层，并促进对起源父母效应的研究。选择极端性状值的家系往往分离出一个具有强效应的单基因。最后，许多谱系是连锁分析时代的重要遗产。不幸的是，谱系可能性是出了名的难以计算。在本文中，我们重新审视的计算瓶颈，并实现超快的系谱为基础的GWAS分析。亲属关系系数可以基于明确提供的谱系，也可以根据密集标记自动估计。我们的策略（a）适用于随机样本数据、系谱数据或两者的混合;（b）不损失功效;（c）允许任何数量的协变量调整，包括对群体分层的校正;（d）允许在加性、显性和隐性模型下测试SNP;（e）适应单变量和多变量数量性状。在一台典型的个人计算机（6个CPU内核，2.67 GHz）上，分析来自圣安东尼奥家庭心脏研究（124个家系中1357名个体的935，392个SNP）的单变量HDL（高密度脂蛋白）性状需要不到2分钟和1.5 GB的内存。对纵向HDL多变量性状的三个时间点进行完整的多变量QTL分析需要不到5分钟和1.5 GB的内存。
2014-12-20 q-bio.GN q-bio.PE stat.AP
kruX: Matrix-based non-parametric eQTL discovery
Kruskal-Wallis检验是一种流行的非参数统计检验，用于从全基因组数据中识别表达数量性状基因座（eQTL），这是由于其对潜在遗传模型和表达性状分布的变化的鲁棒性，但是逐个测试数十亿个标记-性状组合可能在计算上变得难以实现。我们开发了kruX，这是一种在Matlab、Python和R中实现的算法，它使用矩阵乘法同时计算数百万个标记-性状组合的Kruskal-Wallis检验统计量。KruX比在典型的人类数据集上逐个计算关联要快一万倍以上。我们使用kruX和在102个人类血液样品中测量的超过500 k SNP和20 k表达性状的数据集，将通过Kruskal-Wallis检验检测到的eQTL与通过参数方差分析和线性模型方法检测到的eQTL进行比较。我们发现Kruskal-Wallis检验对数据离群值和异质基因型组大小更稳健，并且检测到更高比例的非线性关联，但对于调用加性线性关联更保守。总而言之，kruX可以使用强大的非参数方法进行大规模eQTL定位，而无需高性能计算基础设施。
2014-01-14 q-bio.GN
A Bayesian method for estimating gene-level polygenicity under the framework of transcriptome-wide association study
多态性是指多个遗传变异对一个复杂性状产生非零影响的现象。它被定义为对性状具有非零影响的遗传变异的比例。多基因性的评价可以提供有价值的见解性状的遗传结构。最近的几项工作试图在SNP水平上估计多基因性。然而，在基因水平上评估多基因性可能在生物学上更有意义。我们提出了基因水平多基因性的概念，定义为在全转录组关联研究框架下对性状具有非零效应的基因的比例。我们引入贝叶斯方法多基因估计这个数量的性状。该方法是基于穗和板先验，同时提供了一个最佳的非空基因的子集。我们的模拟研究表明，多基因有效地估计基因水平的多基因性。该方法产生向下的偏见小选择性状遗传力由于非空基因，这迅速减少GWAS样本量的增加。在识别非空基因的最佳子集时，多基因提供了高水平的特异性和总体良好的灵敏度-灵敏度随着参考组表达和GWAS数据的样本量增加而增加。我们将该方法应用于英国生物库中的七种表型，整合表达数据。我们发现身高是最多基因的，而哮喘是最少的。我们的分析表明，HDL和甘油三酯比LDL更多基因。
2022-07-25 q-bio.GN
Exploring shared genetic bases and causal relationships of schizophrenia and bipolar disorder with 28 cardiovascular and metabolic traits
心血管疾病（CVD）是精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍（BD）患者的主要健康问题，但涉及的心脏代谢（CM）异常的确切性质和潜在机制仍不清楚。使用多基因风险评分（PRS）和LD评分回归，我们调查了SCZ和BD的共同遗传基础与28个心脏代谢性状的面板。我们进行孟德尔随机化（MR），以阐明两组疾病之间的因果关系。该分析基于全基因组关联研究（GWAS）的大规模荟萃分析。我们还通过基于当地真实发现率的统计方法确定了潜在的共享遗传变异，并推断了所涉及的途径。我们发现SCZ与糖代谢异常、不良脂肪因子谱、增加等臀比和内脏肥胖有关。然而，BMI与SCZ呈负遗传相关和多基因连锁。另一方面，我们观察到多基因关联与整体有利的CM配置文件在BD。MR分析显示，SCZ可能与甘油三酯升高有因果关系，而空腹血糖降低可能与BD有关;否则，MR一般不会显示其他显著的因果关系。我们还确定了SCZ/BD与心脏代谢特征之间共享的许多SNP和途径，其中一些与炎症或免疫系统相关。总之，SCZ患者可能与独立于药物副作用的几种CM异常遗传相关，并且可能需要从疾病发作开始对CV风险因素进行适当的监测和管理。另一方面，BD的CM异常更可能是继发性的。
2017-12-05 q-bio.GN
LDx: estimation of linkage disequilibrium from high-throughput pooled resequencing data
高通量合并重测序为全基因组群体测序提供了巨大的潜力。然而，它的主要缺点是单倍型信息的丢失。为了重新获得这些信息，我们提出了LDx，一个计算工具，估计连锁不平衡（LD）从汇总重测序数据。LDx使用近似最大似然方法来估计可以在单个读段内和之间观察到的SNP对之间的LD（r2）。LDx还报告了仅从观察到的基因型计数得出的r2估计值。我们证明，LDx估计值与单独重新测序菌株的r2估计值高度相关。我们使用更严格的质量条件来讨论LDx的性能，并通过模拟来推断基于读取深度可以提高性能的程度。最后，我们展示了两种可能的使用LDx与真实和模拟的合并重测序数据。首先，我们使用LDx来推断D中LD随物理距离衰减的全基因组模式。黑腹果蝇种群重测序数据。其次，我们证明LDx的r2估计能够区分代表D的合理人口统计历史的替代人口统计模型。黑腹菌
2012-10-29 q-bio.GN q-bio.PE q-bio.QM
Fast and accurate imputation of summary statistics enhances evidence of functional enrichment
在GWAS和荟萃分析中，使用外部参考样本组进行插补是一种广泛使用的提高功效的方法。现有的基于HMM的插补方法需要个体水平的基因型。在这里，我们开发了一种新的方法，高斯插补从汇总关联统计，一种类型的数据，正变得越来越广泛。在使用1000个基因组（1000 G）数据的模拟中，该方法恢复了常见（>5%）和低频（1-5%）变体的84%（54%）有效样本量（当从目标样本中获得汇总LD信息时增加到87%（60%）），而基于HMM的插补为89%（67%），无法应用于汇总统计量。我们的方法考虑了参考面板的有限样本量，这是消除假阳性关联的关键步骤，并且计算速度非常快。作为一个实证研究，我们应用我们的方法，从WTCCC数据和身高在英国1958年出生队列（1958 BC）的研究7例对照表型。与WTCCC（1958 BC身高）数据中227（176）个已发表SNP的个体水平基因型基于HMM的插补相比，来自汇总统计量的高斯插补恢复了95%（105%）的有效样本量（通过$χ^2$关联统计量的比值量化）。此外，对于来自4种脂质性状的大型荟萃分析的公开汇总统计量，我们公开发布了1000 G SNP的插补汇总统计量，这是使用先前发表的方法无法获得的，并通过掩蔽数据子集来证明其准确性。我们表明，1000 G插补使用我们的方法增加了这些性状的基因与非基因位点富集的幅度和统计证据，与没有1000 G插补的分析相比。因此，在…
2013-09-12 q-bio.GN q-bio.PE q-bio.QM
Genetic control of plasticity of oil yield for combined abiotic stresses using a joint approach of crop modeling and genome-wide association
了解表型可塑性的遗传基础对于预测和管理气候变化对野生植物和作物的影响至关重要。本文结合作物模型和数量遗传学研究了向日葵在多重非生物胁迫下油产量可塑性的遗传控制。首先，我们开发了压力指标，以表征14个环境的三个非生物胁迫（冷，干旱和氮）使用的SNOWLO作物模型和表型变异的三个商业品种。计算的植物应力指标更好地解释产量变化比描述符在气候或作物水平。在这些环境中，我们观察了317个向日葵杂交种的油产量，并用三个选定的压力指标进行回归。冷应激反应的斜率被用作以下全基因组关联研究中的可塑性表型。在测试的65，534个SNP中，我们鉴定了9个控制油产量对冷胁迫的可塑性的QTL。相关SNP定位于先前显示参与冷胁迫反应的基因中：寡肽转运蛋白、LTP、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、交替氧化酶或根发育。这种新的方法开辟了新的视角，以确定基因组区域参与基因型与环境的相互作用的复杂性状，以多种压力在现实的自然或农艺条件。
2017-05-18 q-bio.GN
Bayesian Test for Colocalisation Between Pairs of Genetic Association Studies Using Summary Statistics
遗传关联研究，特别是全基因组关联研究设计，为人类疾病和性状的病因学提供了丰富的新见解。下一个挑战是理解这些关联的分子基础。包括基因表达数据集在内的多个关联数据集的整合可以有助于实现这一目标。我们开发了一种新的统计方法来评估两个关联信号是否与共享的因果变量一致。一个应用是疾病扫描与表达数量性状基因座（eQTL）研究的整合，但任何一对GWAS数据集都可以整合到这个框架中。我们通过重新分析966个肝脏样本的基因表达数据集证明了该方法的价值，该数据集具有已发表的脂质性状荟萃分析，包括> 10万个欧洲血统的个体。结合所有脂质生物标志物，我们的再分析支持了38个报告的eQTL共定位结果中的29个，并确定了14个新的共定位结果，突出了正式统计检验的价值。在报告的两例eQTL-脂质对（IFT 172、TBKBP 1）中，我们的分析表明eQTL模式与脂质相关性不一致，我们确定了GCKR和KPNB 1的替代共定位结果，表明这些基因更有可能是因果关系在这些基因组间隔中。该方法的一个关键特征是能够从单个SNP汇总统计量导出输出统计量，因此可以在多个GWAS数据集上进行系统的荟萃分析类型比较（http：//coloc.cs.ucl.ac.uk/coloc/）。我们的方法提供了相关间隔的候选致病基因的信息，并对理解复杂疾病和设计靶向疾病途径的药物有直接影响。
2013-11-04 q-bio.GN
LMM-Lasso: A Lasso Multi-Marker Mixed Model for Association Mapping with Population Structure Correction
探索可遗传性状的遗传基础仍然是生物医学研究的核心挑战之一。在简单的情况下，单个多态位点解释了表型变异的一个重要部分。然而，许多感兴趣的性状似乎受到遗传基因座组的多因素控制。这种多元关联的准确检测是不平凡的，往往受到有限的权力。与此同时，混杂的影响，如人口结构，导致虚假的关联信号，导致假阳性结果，如果他们没有考虑在模型中。在这里，我们提出了LMM-Lasso，一个混合模型，允许两个，多位点映射和校正混杂效应。我们的方法是简单的，没有调整参数，有效地控制人口结构和规模的全基因组数据集。我们通过回顾性分析展示了其在全基因组关联研究和连锁作图中的实际应用。在拟南芥和小鼠的数据中，我们的方法能够在91%的表型中找到显着更大比例的表型变异的遗传原因。与此同时，我们的模型将这种变异性分解为个体SNP效应和群体结构引起的组分。除了遗传可遗传性的增加，已知候选基因的丰富表明LMM-Lasso检索的关联更有可能是真实的。
2012-09-21 q-bio.GN q-bio.PE q-bio.QM
Feature set optimization by clustering, univariate association, Deep & Machine learning omics Wide Association Study (DMWAS) for Biomarkers discovery as tested on GTEx pilot dataset for death due to heart attack
单变量和多变量方法已被广泛用于全基因组关联研究中。除了编码SNPs，我们提倡使用聚类作为一种新的方法来编码基因组中的结构变异，SV，如缺失和插入多态性（DIP），拷贝数变异（CNVs），易位，倒位等，其可用作独立的特征变量值，用于通过人工智能方法进行下游计算以预测内端表型。我们介绍了一个基于聚类的编码方案的结构变化和omics为基础的分析。我们使用深度学习和其他机器学习技术进行了完整的所有基因组变异与表型的关联，尽管也可以应用其他方法，如遗传算法。在GTEx V7试点DNA变异数据集上应用SV的这种编码和SNP的独热编码，我们能够使用DMWAS的各种方法获得高准确性，特别是发现逻辑回归对于心脏病发作死亡（MHHRTATT）表型的效果最好。然后将作为特征集的基因组变体按照对疾病或性状表型的影响力的降序排列，我们称之为优化，并且还考虑了顶部单变量关联。发现在染色体3和位置192063195处的变体Id P1_M_061510_3_402_P与MHHRTATT最高度相关。我们在此列出了MHHRTATT表型死因的十大优化基因组变异特征集。
2021-02-24 cs.DC q-bio.GN q-bio.QM
