General Binding Affinity Guidance for Diffusion Models in Structure-Based Drug Design
University of California, Berkeley（加州大学伯克利分校）；NVIDIA（NVIDIA公司）
BADGER是一种用于基于结构的药物设计中扩散模型的通用结合亲和力指导框架，通过两种互补策略提升配体生成的结合亲和力控制，并支持多约束优化设计真实可合成的药物候选物。
2026-02-10 cs.AI cs.LG physics.bio-ph
Extracting physical chemistry from mechanics: a new approach to investigate DNA interactions with drugs and proteins in single molecule experiments
在这篇综述中，我们专注于建立DNA配体复合物的机械性能和DNA-配体相互作用的物理化学之间的联系的想法。这种类型的连接是有趣的，因为它打开了通过仅使用一种实验技术：单分子拉伸来执行这种相互作用的鲁棒表征的可能性。此外，它还开辟了新的可能性，在比较结果获得非常不同的方法，特别是当比较单分子技术的整体平均技术。我们开始手稿回顾DNA力学的重要概念，从基本的力学性质到蠕虫状链模型。接下来，我们将回顾DNA-配体相互作用的物理化学的基本概念，重新访问用于分析结合数据的最重要的模型，并讨论它们的结合等温线。然后，我们讨论了最常用的拉伸DNA-配体复合物的单分子技术的基本特征，并获得力x延伸数据，从中可以确定复合物的机械性能。我们还讨论了DNA和配体之间可能发生的主要类型的相互作用的特点，从共价结合到简单的静电驱动的相互作用。最后，我们提出了一个历史性的调查，试图连接力学的物理化学的DNA-配体系统，强调最近开发的拟合方法有用的DNA-配体复合物的持久性长度的相互作用的物理化学性质。这种方法原则上可以用于任何类型的配体，从药物到蛋白质，即使存在多种结合模式。
2015-04-17 physics.bio-ph
Label-Free Chemical Nano-Imaging of Intracellular Drug Binding Sites
光学显微镜具有约250 nm的衍射极限分辨率。荧光方法（例如PALM，STORM，STED）击败了这一点，但它们仍然限于10 nm，并且图像只是原始对象的一部分的间接点彩画表示。在这里，我们描述了一种结合从组织病理学的样品制备技术，与基于探针的纳米成像技术，（S SNOM）从固态物理的世界。这使我们能够光学成像亚细胞结构，并且在纳米级分辨率下比普通显微镜好约100倍。通过添加可调谐激光源，我们还在人骨髓瘤细胞中展示了中红外化学纳米成像（MICHNI），并使用它将抗癌药物硼替佐米的结合位点映射到小于10 zL大小的细胞内组分。MICHNI是无标签的，可用于任何生物材料和具有特定功能化学的药物。我们相信，它的速度，廉价，简单，安全和化学对比的组合有望在整个生命科学中产生变革性的影响。
2020-05-11 physics.bio-ph q-bio.QM
Nanomechanical detection of antibiotic-mucopeptide binding in a model for superbug drug resistance
耐药性超级细菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）的惊人增长正在推动新技术的发展，以研究抗生素及其作用方式。我们报告了万古霉素结合细菌细胞壁前体类似物（粘肽）的悬臂阵列上的无标记检测，灵敏度为10 nM，血清中的临床相关浓度。差分测量定量万古霉素敏感和万古霉素耐药粘肽类似物的结合常数。此外，通过系统地修改粘肽密度，我们获得了新的见解的起源表面应力。我们建议，应力是一个产品的局部化学结合因子和几何因子描述的机械连接的区域受局部结合的渗滤过程。我们的发现将BioMEMS器件置于一类新的并行系统中。渗滤概念将支持设备和涂层的设计，以显着降低药物检测限，也可能影响我们对细菌中抗生素药物作用的理解。
2008-12-15 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph q-bio.CB
Growth and shortening of microtubules: a two-state model approach
本文提出了一个描述细胞中微管动态不稳定性的双态力学化学模型。MT在两种状态之间切换，组装状态和拆卸状态。在组装状态下，微管的生长包括两个过程：自由的GTP-微管蛋白结合到原丝（PF）的顶端和PF的构象变化，在此过程中，第一个向外卷曲的微管蛋白单元利用倒数第二个微管蛋白单元中GTP水解释放的能量重新排列到MT表面。在解装配状态下，微管的缩短也包括两个过程，即微管蛋白的释放和微管蛋白的卷曲。这两种状态之间的转换，通常被称为救援和灾难，随机发生的外力依赖率。通过对实验数据拟合得到了MT生长的两态模型参数，得到了MT生长的详细特性，发现MT主要处于组装状态，其平均生长速度随外力和GTP-微管蛋白浓度的增加而增加，在没有外力的情况下，MT的平均生长速度会缩短。为了更好地了解MT生长的外力和GTP-微管蛋白浓度依赖性，并为以后的实验验证这一双态模型，定义了11个{ \it临界力}，并进行了数值讨论.
2011-08-03 physics.bio-ph q-bio.SC
Drug transport mechanism of P-glycoprotein monitored by single molecule fluorescence resonance energy transfer
在这项工作中，我们监测的P-糖蛋白（Pgp）的催化机制，使用单分子荧光共振能量转移（FRET）。Pgp是转运蛋白的ATP结合盒家族的成员，存在于动物细胞的质膜中，在那里它参与ATP水解驱动的疏水分子的输出。当表达于癌细胞的质膜时，Pgp的转运活性可通过将大多数疏水性药物从细胞内部排除而导致化疗失败。尽管正在进行的努力，Pgp耦合MgATP的结合和水解的药物分子的跨脂质双层易位的催化机制知之甚少。利用定点突变技术，我们将半胱氨酸残基引入Pgp的核苷酸结合域（NBD）的不同区域进行荧光标记。双标记的单个Pgp分子在药物刺激的ATP水解过程中表现出波动的FRET效率，这表明NBD在催化过程中发生了显着的运动。应用占空比优化的交替激光激发（DCO-ALEX）以最小化FRET伪影并选择适当的分子。数据表明，Pgp是一种高度动态的酶，在稳态周转期间似乎在至少两种主要构象之间波动。
2011-02-01 physics.bio-ph q-bio.BM
Quantitative Prediction of Protein-Polyelectrolyte Binding Thermodynamics: Adsorption of Heparin-Analog Polysulfates to the SARS-CoV-2 Spike Protein RBD
本文提出基于力谱增强采样和理论建模的方法，通过全原子MD模拟定量预测肝素类似物LPGS与SARS-CoV-2刺突蛋白RBD的结合热力学，结果与实验吻合，并揭示了溶剂主导、焓驱动的结合机制。
2024-08-30 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Modelling cargo transport in crowded environments: effect of motor association to cargos
本文建立货物动力学模型研究拥挤环境中马达与货物结合的影响，发现结合与拥挤的竞争效应导致运行长度随自由马达密度出现峰值，该特征由转移矩阵的最大特征值决定，且与实验观察一致。
2023-07-03 physics.bio-ph q-bio.SC
Ligand-induced protein dynamics differences correlate with protein-ligand binding affinities: An unsupervised deep learning approach
蛋白质-配体结合亲和力的预测是药物发现的主要目标。通常，自由能隙是在两个状态之间计算的（例如，配体结合和未结合）。能隙隐含地包括由结合配体诱导的蛋白质动力学变化的影响。然而，蛋白质动力学和结合亲和力之间的关系仍然不清楚。在这里，我们提出了一种新的方法，表示蛋白质的行为变化后，配体结合一个简单的功能，可用于预测蛋白质-配体亲和力。根据无偏见的分子模拟数据，无监督的深度学习方法根据结合的配体来测量配体结合位点处蛋白质动力学的差异。降维方法提取与结合亲和力强相关的动态特征。此外，在蛋白质与配体相互作用中起重要作用的残基是基于它们对差异的贡献来指定的。这些结果表明了基于动力学的药物发现的潜力。
2021-09-03 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
Free energy along drug-protein binding pathways interactively sampled in virtual reality
本文提出iMD-VR-FE方法，将虚拟现实交互式分子动力学与自由能计算结合，用于采样药物-蛋白质解离路径并计算自由能曲线，以直观检验路径假设并获得定性与定量见解。
2023-11-21 physics.bio-ph physics.chem-ph
Unraveling the Mechanism of Drug Binding to SARS-CoV-2 RNA Pseudoknot with Thermodynamics-Driven Machine Learning
Platform of Inter/Transdisciplinary Energy Research, Kyushu University（interdisciplinary 能源研究平台，九州大学）；Institute of Physics, Faculty of Physics, Astronomy and Informatics, Nicolaus Copernicus University（物理研究所，物理、天文学与信息学学院，尼古拉库普林大学）
本研究利用热力学驱动的机器学习方法（光谱映射）从全原子分子动力学轨迹中学习集体变量，揭示了配体结合对SARS-CoV-2 RNA假结拓扑选择性去稳定化的机制，并发现质子化状态是模拟RNA靶向药物作用的关键因素。
2026-07-28 cs.LG physics.bio-ph
Molecular Characterization of Ebselen Binding Activity to SARS-CoV-2 Main Protease
由SARS冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的冠状病毒病（COVID-19）大流行迫切需要设计针对这种新病毒的药物。鉴于其在蛋白水解加工中的重要作用，主要蛋白酶Mpro已被确定为抗SARS-CoV-2和类似冠状病毒药物的有吸引力的候选者。最近的高通量筛选研究已经确定了一组现有的小分子药物作为有效的Mpro抑制剂。其中，Ebselen（2-苯基-1，2-苯并硒唑-3-酮），谷胱甘肽过氧化物酶模拟硒有机化合物，是特别有吸引力的。最近的实验表明，它的有效性高于也作用于酶催化位点的其他分子。通过依赖于广泛的模拟与全原子模型，在这项研究中，我们研究在分子水平上的Ebselen降低Mpro催化活性的潜力。我们的研究结果表明，Ebselen表现出独特的亲和力的催化位点腔的Mpro。此外，我们的分子模型揭示了第二个，以前未知的结合位点Ebselen在二聚化区域定位之间的蛋白质的II和III结构域。结合自由能的详细分析表明，Ebselen对该第二结合位点的亲和力实际上显著大于对催化位点的亲和力。应变分析表明，Ebselen的II-III域之间的绑定发挥了显着的变构效应，通过表面环相互作用调节催化位点的访问，并诱导水热点，包括催化水，这可能会干扰正常的酶功能的位移和重构。总之，这些发现为未来设计基于Ebselen支架的更有效和特异性的Mpro抑制剂提供了框架，这可能导致新的COVID-19治疗策略…
2020-05-20 physics.bio-ph q-bio.BM
An acoustically-driven biochip - Impact of flow on the cell-association of targeted drug carriers
靶向药物载体与上皮和内皮屏障在体内的相互作用在很大程度上取决于体液的动力学。为了在结合测定中模拟这些条件，开发了完全生物相容的体外模型，其可以在拇指甲格式的细胞芯片上准确地模拟广泛的生理流动条件。该声学驱动微流控系统被用于研究蛋白质包被颗粒与细胞的相互作用特性。将聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA）微粒（2.86 { \pm } 0.95 μm）与麦胚凝集素（WGA-MP，细胞粘附蛋白）或牛血清白蛋白（BSA-MP，非特异性蛋白）偶联，并在固定和流动条件下研究其与上皮细胞单层的结合。虽然在固定设置中分别检测到1500个{ \pm } 307 mm-2 WGA-MP和94个{ \pm } 64 mm-2 BSA-MP的平均数量与细胞结合，但在增加的流速下孵育越来越拮抗两种类型的表面改性颗粒的附着。然而，虽然BSA-MP的结合完全被流动抑制，但与WGA接枝导致明显的锚定效应。这通过在0.2 s-1和1 s-1的剪切速率下分别有747个{ \pm } 241 mm-2和104个{ \pm } 44 mm-2附着颗粒的平均数来表示。由于有利于并行化的流体芯片的紧凑性，该设置代表了一种非常有前途的方法，该方法朝向用于在生理流动条件下的药物递送载体的性能的筛选平台。在这方面，流动芯片预计将提供大量的信息，为成功的设计和开发有针对性的微米和纳米颗粒药物载体系统。
2011-07-26 physics.bio-ph physics.med-ph q-bio.CB
Anomalous relaxation kinetics of biological lattice-ligand binding models
我们讨论的理论模型的合作结合动力学的配体基板，如二聚马达蛋白微管或更广泛的大分子，如原肌球蛋白肌动蛋白丝。我们研究了空间位阻、配体大小、结合速率和相邻蛋白质之间的相互作用对结合动力学和结合化学计量的影响。从一个空晶格开始，结合动力学通常会经历几个阶段。第一阶段代表快速初始结合密切类似的随机顺序吸附过程的物理。通常，这个初始过程使系统处于亚稳态锁定状态，在结合分子的块之间具有许多小间隙。在第二阶段，随着配体的分离和重新附着，间隙缓慢地消失。这导致了间隙浓度的代数衰减和有趣的标度行为。在确定与粒子的差距，我们表明，在这个政权的动态可以解释它映射到各种反应扩散模型。最后的平衡方法显示了一些有趣的动态标度性质。我们还讨论了协同效应的平衡化学计量，其后果的生化和图像重建结果的解释。
2002-06-25 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Interactive molecular dynamics in virtual reality from quantum chemistry to drug binding: An open-source multi-person framework
随着分子科学家在设计纳米级分子结构的能力方面取得了进展，我们在设计分子动力学（MD）和灵活性的能力方面面临着新的挑战。分子尺度上的动力学与我们熟悉的日常物体的力学不同，因为它涉及到一个复杂的、高度相关的、三维的多体动力学编排，即使是训练有素的研究人员也往往是非直觉的。我们最近描述了虚拟现实（iMD-VR）中的交互式分子动力学如何帮助应对这一挑战，使研究人员能够在3D中操纵柔性结构的实时MD模拟。在这篇文章中，我们概述了将沉浸式技术扩展到分子科学的努力，我们介绍了“Narupa”，一个灵活的，开源的，多人的iMD-VR软件框架，使研究人员能够同时共存于实时仿真环境中，以原子级精度交互式地可视化和操纵分子结构的动力学。我们概述了iMD-VR在分子科学中促进研究，交流和创造性方法的几个应用领域，包括训练机器学习反应性势能面（PES），生物分子构象采样，蛋白质-配体结合，使用“即时”量子化学的反应发现，以及材料中的传输动力学。我们触及iMD-VR的各种认知和感知的启示，以及这些如何为分子系统提供研究见解。通过将人类空间推理和设计洞察力与计算自动化协同结合，iMD-VR等技术有可能提高我们理解、设计和交流微观动力学行为的能力，为工程分子和纳米架构带来新的范式。
2019-05-01 cs.HC physics.bio-ph physics.chem-ph
Machine Learning Enhanced Calculation of Quantum-Classical Binding Free Energies
本文提出自动化QM/MM采样与机器学习势相结合的工作流，通过适配QM/MM数据的元素包容型原子中心对称函数描述符，实现含过渡金属药物的高效炼金术结合自由能计算。
2025-03-05 cond-mat.dis-nn physics.bio-ph physics.chem-ph
Interactive molecular dynamics in virtual reality for accurate flexible protein-ligand docking
模拟药物结合和解结合是一个挑战，因为分离结合和未结合状态的崎岖的能量景观需要消耗大量计算资源的大量采样。在这里，我们描述了使用交互式分子动力学在虚拟现实（iMD-VR）作为一个准确的低成本的策略灵活的蛋白质配体对接。我们概述了一个实验方案，使专家iMD-VR用户能够引导配体进出胰蛋白酶，神经氨酸酶和HIV-1蛋白酶的结合口袋，并在5 - 10分钟内重新创建各自的晶体蛋白-配体结合姿势。经过短暂的培训阶段，我们的研究表明，iMD-VR新手能够在与iMD-VR专家相似的时间尺度上生成解结合和再结合途径，其中大多数能够在晶体学结合位姿的2.15埃RMSD内恢复结合位姿。这些结果表明，iMD-VR为用户提供了足够的控制来进行将柔性配体对接到动态酶活性位点并恢复晶体学姿势所需的详细原子操作，为模拟药物对接和生成结合假设提供了一种有趣的新方法。
2020-02-04 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
