Pathways and kinetic barriers in mechanical unfolding and refolding of RNA and proteins
利用自组织聚合物模型，我们预测了核酶和绿色荧光蛋白的机械去折叠和重折叠途径。与实验一致，四膜虫核酶中有6到8个解折叠转变。根据加载速率，Azoarcus核酶的力斜坡展开中的裂口数在2到4之间。四膜虫核酶的P4-P6亚结构域的力淬灭重折叠通过紧凑的中间体发生。随后在螺旋P5 b-P6 a和P5 a/P5 c-P4之间形成三级接触导致天然状态。力猝灭重折叠途径同意合奏实验。在显性解折叠途径中，GFP的N-末端a螺旋首先解折叠，随后是N末端b链的破坏。还有第三个中间过程，涉及到其他三条链的分裂。与实验一致，GFP的强制猝灭复性途径是分级的，限速步骤是桶的关闭。
2006-11-16 cond-mat.soft q-bio.BM
Flow-dependent unfolding and refolding of an RNA by nonequilibrium umbrella sampling
单生物分子的非平衡实验，如力诱导展开，揭示了复杂系统的几个自由度的细节。分子动力学模拟可以提供补充信息，但探索空间的可能配置往往是阻碍相空间中的大障碍，分隔亚稳区。为了解决这个问题，已经开发了增强的采样方法，该方法将相空间划分为多个区域并在每个区域中整合轨迹段。这些方法提高了越过障碍物的概率，并且促进了并行化，因为轨迹段的整合除了其初始化和终止之外不需要通信。在这里，我们提出了一个并行版本的增强采样方法，适用于系统驱动远离平衡：非平衡伞采样（NEUS）。我们将这种方法应用到一个262个核苷酸的RNA分子，展开和重折叠在一个明确的流场随机旋转动力学建模的粗粒度模型。使用NEUS，我们能够观察到非常罕见的展开事件，其平均首次通过时间长达1.4秒（3.4 E13动力学步骤）。我们研究展开过程中的介质的流速范围内，我们描述了两个竞争的途径，其中不同的分子内接触被打破。
2011-04-27 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Probing complex RNA structures by mechanical force
RNA二级结构的日益复杂的探测结合单分子拉伸实验和随机展开/重折叠模拟。我们发现，力诱导的展开途径通常不能解释仅仅调用连续开口的原生螺旋。事实上，复杂RNA分子的典型力延伸反应主要是由拉伸诱导的，长寿命的中间体，包括非天然螺旋形成的。这首先显示了一组在较大的RNA结构中发现的通用结构基序，然后显示了大肠杆菌的1540个碱基长的16 S核糖体RNA，其在机械拉伸下表现出令人惊讶的良好结构和可重复的解折叠途径。使用平衡随机模拟，我们证明，这些实验结果反映了缓慢松弛的RNA结构重排。因此，单个RNA分子的显微操作探测它们的天然结构和长寿命的中间体，即所谓的“动力学陷阱”，从而在单分子水平上捕获RNA折叠/解折叠动力学的标志。
2003-09-15 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Force unfolding kinetics of RNA using optical tweezers. II. Modeling experiments
通过施加机械力，有可能一次解折叠/重折叠一个RNA分子。在小范围的作用力下，RNA分子可以以力依赖的动力学速率在折叠和未折叠状态之间跳跃。在这里，我们引入一个介观模型来分析光镊装置中RNA发夹的跳跃动力学。该模型包括实验装置的不同元素（珠，手柄和RNA序列）和仪器的限制（力反馈机制的时滞和数据采集的有限带宽）。我们研究了仪器对测量的跳跃率的影响。该模型的结果与姊妹篇文章（1）中报道的实验结果非常一致。理论和实验之间的比较使我们能够推断单独的RNA发夹的固有分子速率的值，并寻找最佳的实验条件进行测量。我们的结论是，长手柄和软激光陷阱的最佳条件，以提取率估计是最接近的内在分子速率。这里提出的方法和原理可以应用于其他实验装置和其他分子。
2007-07-04 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Force dependent fragility in RNA hairpins
我们应用Kramers理论来研究机械力下多重键的解离，并解释了实验结果的展开/重折叠力分布的RNA发夹拉在不同的加载速率，使用激光镊子。我们确定了两个不同的动力学制度，这取决于在展开和重折叠过程中探索的力的范围。本方法扩展了两态近似的有效性范围，提供了一个理论框架来重建自由能景观和识别力诱导的结构变化的分子过渡态使用单分子拉伸实验。该方法应适用于具有多个动力学屏障的RNA发夹。
2006-06-09 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Mechanical unfolding and refolding pathways of ubiquitin
利用蒙特卡罗模拟研究了二变量围棋模型中泛素的机械去折叠和重折叠。验证了时间常数对力的指数依赖性，并计算了折叠和展开长度，与实验结果吻合良好。此外，该模型表现出中间动力学状态，在实验中观察到。展开和再折叠的途径和中间状态，通过跟踪单个二级结构元素，是与以前的全原子模型的模拟和实验观察到的步长一致。
2008-04-22 cond-mat.soft q-bio.BM
Low force unfolding of a single-domain protein by parallel pathways
在单分子实验中可测量的作为机械力$f$的函数的蛋白质解折叠速率$\log k_u(f)$的对数的依赖性中偏离线性可能有许多原因。特别是，向上曲率在$\log k_u(f)$作为$f$的功能意味着潜在的能源景观必须是多维的可能性，展开包围平行的途径。在这里，模拟使用SOP-SC模型的野生型$β$ -夹心蛋白和几个突变体，免疫球蛋白折叠，显示向上的曲率展开动力学。随着力的增加，过渡态集合的结构发生了实质性的变化，这表明解折叠途径发生了转变。我们的研究结果，结合以前的理论和实验研究，表明，平行展开的结构无关的单域蛋白质可以确定从依赖性的$\log k_u(f)$作为力的函数（或$\log k_u[C]$，其中$[C]$是变性剂浓度）。
2020-12-21 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech
Non-specific binding of Na$^+$ and Mg$^{2+}$ to RNA determined by force spectroscopy methods
RNA双链体的稳定性强烈依赖于离子条件，并且在细胞内RNA暴露于单价和多价离子。尽管最近的进展，我们没有一般的方法来定量说明单价和多价离子对RNA稳定性的影响，和二级结构预测的热力学参数仅在1 M [Na $^+$ ]。在这里，通过机械展开和折叠的20 bp的RNA发夹使用光镊，我们研究了RNA的热力学和动力学在不同的单价和混合单价/镁$^{2+}$盐条件。我们测量的展开和折叠断裂力，并应用Kramers理论提取准确的信息发夹自由能景观在广泛的离子条件下的张力。我们获得了非特异性的修正的RNA发夹形成的自由能和测量的距离的过渡态的折叠状态的变化与力和离子强度。我们通过实验验证了紧束缚离子模型，并获得了ssRNA的持续长度值。最后，我们测试了近似规则，通过该规则，对于小分子构建体，在给定浓度下二价阳离子的非特异性结合亲和力等于在该浓度的100倍下的单价阳离子的非特异性结合亲和力。
2012-06-20 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Kinetic barriers in RNA unzipping
我们考虑一个简单的模型，在动态加载下的RNA三级结构的展开。这种结构的打开被认为是两个步骤的过程，每个步骤对应于克服单个能量势垒。由此产生的两个障碍的能量景观占的依赖性的展开动力学上的拉动速率。此外，在中间力，这两个障碍不能区分的开放动力学的分析，这原来是由一个单一的宏观障碍，其性质取决于非平凡的两个单一的障碍。我们的研究结果表明，在含有三级结构的RNA分子上的拉伸实验中，单个动力学势垒的细节只能使用低的拉伸速率值，或在高的力制度。
2004-05-20 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Pathways of mechanical unfolding of FnIII_{10}: low force intermediates
我们研究了机械展开的纤维连接蛋白的$FnIII_{10}$域的伊辛-样模型的装置，使用恒定的力和恒定的速度协议。在高的力和高的速度，我们的结果是一致的实验和以前的计算研究。此外，该模型的简单性使我们能够探测生物相关的低力制度，在那里我们预测存在两个中间体非常接近的伸长率。解折叠途径的特征在于这两个中间体之间的随机转换。
2010-06-16 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Mechanically probing the folding pathway of single RNA molecules
我们从理论上研究了单个RNA分子的机械拉伸变性，重点是分子波动中的（非）折叠途径的签名。我们的模型描述了核苷酸之间的相互作用，将实验确定的RNA二级结构的自由能规则，而外部的单链区域被建模为自由连接的链。对于示例性RNA序列（发夹和嗜热四膜虫I组内含子），我们计算了当分子通过在相对端上拉动而展开时端到端距离的准平衡波动。与平均准平衡力延伸曲线不同，这些波动揭示了单个结构元素展开的清晰特征。我们发现，这些签名的分辨率取决于测力装置的弹性常数，最佳值介于非常刚性和非常软之间。我们将我们的结果与Liphardt等人[Science 292，733-737（2001）]最近的实验进行了比较和关联。
2003-01-02 cond-mat.soft q-bio.BM
Thermal Folding and Mechanical Unfolding Pathways of Protein Secondary Structures
通过类GO模型的分子动力学模拟研究了二级结构的机械拉伸。力-位移曲线作为牵引装置的刚度和速度的函数进行了研究。拉伸事件的连续性，如通过接触破裂的顺序所测量的，与热折叠和展开期间的事件序列进行比较。发现$α$ -螺旋和$β$ -发夹结构存在相反的交叉相关性。在两个$α$ -螺旋的串联中，两个组成螺旋几乎同时解开。同时与顺序解开的重复单元的一个简单的条件。
2001-12-11 cond-mat.soft q-bio.BM
Force-dependent switch in protein unfolding pathways and transition state movements
尽管已知单结构域蛋白质通过平行途径折叠和展开，但在实验中很难证明这种预期。在src SH 3结构域上的单分子牵拉实验中获得的解折叠速率$k_\mathrm{u}(f)$作为力$f$的函数，在$\log k_\mathrm{u}(f)$图上显示向上的曲率。对于其他蛋白质的解折叠速率$k_\mathrm{u}([C])$也报告了类似的观察结果。这些发现意味着这些单结构域蛋白的解折叠涉及$f$或$[C]$从低值增加到高值时通路中的转换。我们提供了一个统一的理论证明，如果$\log k_\mathrm{u}$作为一个扰动的函数（$f$或$[C]$）表现出向上的曲率，那么潜在的能量景观必须是强多维的。使用分子模拟，我们提供了一个结构基础的开关的途径和戏剧性的转变过渡态系综（TSE）在src SH 3结构域作为$f$增加。我们发现，一个单一的点突变转移向上的曲率在$\log k_\mathrm{u}(f)$到一个较低的力，从而建立了底层折叠景观的延展性。我们的理论，适用于任何扰动，影响自由能的蛋白质线性，很容易解释运动的TSE在$β$ -三明治（I27）蛋白质和单链莫奈林作为变性剂浓度是不同的。我们预测，在激光光镊实验中可访问的力范围内，I27或其突变体的去折叠途径中应该有一个开关。
2015-12-28 cond-mat.soft q-bio.BM
Changing the mechanical unfolding pathway of FnIII10 by tuning the pulling strength
我们调查的机械展开的第十个III型结构域从纤连蛋白，FnIII 10，在恒定的力和恒定的拉速，通过全原子蒙特卡罗模拟。我们观察到两个明显的两个国家展开和几个展开途径涉及三个主要的，相互排斥的中间状态之一。所有三种主要的中间体都缺少七条天然β链中的两条，并且共享非常相似的延伸。的展开行为被发现强烈依赖于拉动条件。特别是，我们观察到的中间体的相对发生频率的变化很大。在低恒定力或低恒定速度下，所有三种主要中间体都以显著的频率发生。在高恒定力或高恒定速度下，其中一个具有N-和C-末端β链分离的，比另外两个占主导地位。使用扩展的Jarzynski等式，我们还估计了平衡自由能景观，计算作为链延伸的函数。恒定拉力的应用导致具有三个主要局部最小值的自由能分布。其中两个分别对应于原生和完全展开的状态，而第三个可以与主要的展开中间体。
2008-12-19 cond-mat.soft q-bio.BM
Understanding the dependence on the pulling speed of the unfolding pathway of proteins
研究了蛋白质的去折叠途径对拉伸速度的依赖性。这是通过引入包含具有不同特征双稳态自由能的$N$单元的简单一维链来完成的。这些单元代表模块化蛋白质中的每个模块或蛋白质结构域中的每个中间“解折叠”，其可以是折叠的或解折叠的。通过向链条的最后一个单元施加力来拉动系统，并且单元按照优选的顺序解开。我们发现，去折叠序列强烈依赖于拉动速度$v_{p}$。在最简单的情况下，出现了一个临界拉伸速度$v_{c}$：对于拉伸速度$v_{p}<v_{c}$，最弱的单元首先展开，而对于$v_{p}>v_{c}$，则是拉伸的单元首先展开。通过微扰展开，我们找到了这个临界速度的精确表达式。
2015-07-06 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech
Modelling the unfolding pathway of biomolecules: theoretical approach and experimental prospect
我们分析了拉伸实验中包含几个独立模块的生物分子的解折叠途径。在最近提出的模型中，已经预测了临界速度$v_{c}$，使得对于牵拉速度$v>v_{c}$，在牵拉端处的模块首先打开，而对于$v<v_{c}$，其是最弱的。在这里，我们介绍了一个更接近实验设置的模型的变体，并讨论了临界速度的出现及其对模型参数的依赖性的鲁棒性。我们还提出了一个可能的实验来测试模型的理论预测，这似乎是可行的最先进的分子工程技术。
2017-06-08 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Development and applications of Coarse Grained models for RNA
与蛋白质相比，很少有人关注用于描述RNA分子的计算模型的发展，RNA分子被认为在许多细胞功能中起着关键作用。目前的原子详细力场不足以准确捕捉甚至简单的核酸结构的特性。在这篇文章中，我们回顾了我们开发粗粒度（CG）模型的努力，这些模型捕获了特定长度尺度的底层物理。两个模型进行了讨论。其中之一是三相互作用位点（TIS）模型，其中每个核苷酸由三个对应于糖，磷酸盐和碱基的珠子表示。另一种是自组织聚合物（SOP）模型，其中每个核苷酸被表示为单个相互作用中心。应用TIS模型研究了人端粒酶假结中发夹结构形成的复杂性以及拥挤效应对两种构象平衡移动的影响。关于拥挤的工作说明了与端粒酶活性的直接联系。我们用SOP模型来描述{ \it Tetrahymena}核酶对力的响应。模拟的解折叠路径与单分子拉伸实验吻合得很好。我们还回顾了{ \it Azoarcus}核酶去折叠途径的预测。CG在描述RNA动力学方面的成功应用给我们带来了希望，即可以使用所提出的模型的变体来处理涉及RNA-蛋白质相互作用的更复杂的过程。
2014-02-25 cond-mat.soft q-bio.BM
Bayesian analysis of time series of single RNA under fluctuating force
从单分子动力学数据中提取生物分子的内在动力学信息具有重要的生物物理意义。在这项工作中，我们从理论上探讨了从光镊中进行的强制折叠/展开实验获得的时间序列推断单个RNA的内在动力学参数的可行性，其中分子两侧是长的双链DNA/RNA手柄，并被拴在两个大珠子之间。我们首先构建了一个粗粒度的实验系统的物理模型。该模型捕捉了主要的物理因素：布朗运动的珠，分子结构的转变，和手柄和RNA的弹性。然后，基于该模型的解析解，提出了一种基于蒙特卡罗马尔可夫链的贝叶斯方法，从距离或力的噪声时间序列中推断RNA的内在动力学参数。由于微珠的布朗运动和结构转变所引起的力的涨落对RNA的跃迁速率有显著的调节作用，因此我们证明了这种统计方法比传统的直方图拟合方法更能准确、有效地推断分子的内禀参数.
2007-10-04 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech q-bio.BM
Crowding effects on the mechanical stability and unfolding pathways of Ubiquitin
细胞内部是拥挤的，因此评估大分子对蛋白质折叠的影响非常重要。使用自组织聚合物（SOP）模型，这是一个粗粒度的多肽链表示，我们探测的机械稳定性的泛素（Ub）单体和三聚体（（Ub）$_3$）在单分散球形拥挤剂的存在下。相对于$Φ_c = 0$处的值，拥挤增加了展开Ub和多聚蛋白所需的体积分数（$Φ_c$）依赖性平均力（$<f_u(Φ_c)>$）。对于给定的$Φ_c$，$<f_u(Φ_c)>$的值随着拥挤颗粒的直径（$σ_c$）的减小而增大。平均解折叠力$<f_u(Φ_c)>$取决于比率$\frac{D}{R_g}$，其中$D \approx σ_c (\fracπ{6 Φ_c})^{1/3}$和$R_g$是解折叠状态下Ub（或（Ub）$_3$）的回转半径。解折叠途径的检查表明，相对于$Φ_c = 0$，拥挤促进断裂的二级结构元件的再结合。在拥挤颗粒存在下，解折叠途径和（Ub）$_3$的$<f_u(Φ_c)>$的性质都发生了改变，对最后解折叠的亚基的影响最为显著。基于SOP模拟和理论论证，我们预测$<f_u(Φ_c) > \sim Φ_c^{\frac{1}{3ν}}$，其中$ν$是描述蛋白质未折叠（无规卷曲）状态的Flory指数。
2008-11-05 cond-mat.soft q-bio.BM
Different pathways in mechanical unfolding/folding cycle of a single semiflexible polymer
采用Langevin动力学方法研究了机械外场作用下半柔性聚合物的构象变化动力学。结果发现，半柔性聚合物在机械折叠/展开循环中即使在缓慢的操作下也表现出大的滞后，而在柔性聚合物中，滞后在足够慢的操作下几乎消失。这表明，半柔性聚合物的结构转变的基本特征应至少在二维相空间上解释。这种大滞后的外观进行了讨论，在加载和卸载过程中的不同途径。通过使用一个最小的两个变量模型，磁滞回线描述在两个稳定状态之间的过渡的不同途径。
2005-11-02 cond-mat.soft
An energetic model for macromolecules unraveling
我们提出了一个简单的方法，基于最小化的总能量（熵加展开）的两态系统，描述拉伸诱导展开的大分子（蛋白质，丝，纳米聚合物，DNA/RNA）。该模型是充分的分析和启发的作用，不同的精力充沛的组件调节展开的演变。作为一个明确的应用程序的例子，我们比较的分析结果与titin原子力显微镜实验表明该模型能够定量再现大分子展开的力学行为。
2013-04-02 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Monovalent ions modulate the flux through multiple folding pathways of an RNA pseudoknot
RNA假结（PKs）是核糖核酸（ribozyme）和核糖核蛋白（ribonucleoprotein）复合物的最小三级结构基序，其功能由其结构、稳定性和动力学决定。因此，重要的是要阐明其热力学/折叠机制的一般原则。在这里，我们结合实验和模拟来研究VPK假结的折叠/展开途径，VPK假结是参与核糖体移码的小鼠乳腺肿瘤病毒（MMTV）PK的变体。荧光核苷酸类似物（2-氨基嘌呤和pyrrolocytidine）放置在不同的茎/环的PK位置，激光温度跳跃的方法作为本地探针，使我们能够监测组装的顺序VPK与两个螺旋具有不同的内在稳定性。实验和分子模拟表明，在50 mM KCl的优势折叠途径人口只有更稳定的部分折叠的发夹。随着盐浓度的增加，平行折叠途径出现，涉及不太稳定的发夹结构作为替代中间体。值得注意的是，通道之间的通量由离子强度调制。这些发现支持了PK结构形成的顺序由发夹的相对稳定性决定的原理，发夹的相对稳定性可以通过序列变异或盐浓度来改变。我们的研究不仅明确地表明，PK折叠的平行途径，但也建立了定量描述的RNA自组装需要一个协同的实验和模拟相结合。
2017-10-18 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Urea-induced denaturation of PreQ1-riboswitch
尿素是一种具有大偶极矩的极性分子，不仅使折叠的RNA结构不稳定，而且还可以提高大核酶的折叠速率。与尿素诱导蛋白质解折叠的机制不同，尿素对RNA的作用几乎没有被探索过。我们进行了广泛的全原子分子动力学（MD）模拟，以确定尿素诱导的RNA变性的分子基础。尿素在核糖开关（RS）结构的二级和三级基序中都显示出其变性能力。我们的模拟结果表明，RNA结构的变性主要是由氢键和尿素与碱基的堆积相互作用驱动的。通过对模拟轨道的详细研究，我们发现尿素和碱基之间由于氢键和堆积而形成的成对键只存在~（0.1-1）ns，这表明尿素-碱基相互作用是高度动态的。最重要的是，碱基对破坏的早期阶段是由水分子渗透到RNA碱基之间的疏水结构域引发的。水渗透到碱基对之间的狭窄空间中对于增加尿素对瞬时破坏的碱基的可及性是至关重要的，从而允许尿素置换碱基间氢键。这种机制，水诱导的碱基对的破坏，导致形成“湿”不稳定的RNA，然后由尿素溶剂化，是完全相反的两阶段变性的蛋白质由尿素。在后一种情况下，初始尿素渗透产生干球，其随后通过水渗透溶剂化，导致整体蛋白质解折叠。我们的工作表明，与水和核苷酸的极性、非极性组分相互作用的能力使尿素成为核酸的强有力的化学变性剂。
2013-07-20 cond-mat.soft q-bio.BM
The secondary structure of RNA under tension
我们研究了随机无序RNA或单链DNA聚合物的力诱导展开。该系统经历了一个二级相变，从一个崩溃的球状相在低的力到一个广泛的项链相与宏观端到端的距离在高的力。在低温下，序列的不均匀性改变了临界行为。我们提供了数值证据的普遍性的临界指数，外推的标度律为零力，包含有用的信息的基态（f=0）的属性。这为定量研究表征坍缩小球的标度指数提供了一种很好的方法。为了消除热涨落的模糊效应，我们把自己限制在固定外力作用下的基态。我们分析的统计重排，特别是低于临界力，并指出其影响力的扩展实验上的单分子。
2002-10-07 cond-mat.dis-nn cond-mat.soft cond-mat.stat-mech
Direction dependent mechanical unfolding and Green Fluorescent Protein as a force sensor
利用类伊辛蛋白质模型研究了绿色荧光蛋白沿不同方向的机械展开。当蛋白质从其末端被拉出时，我们恢复了实验中观察到的主要和次要的解折叠途径。通过改变拉力的方向，我们可以找到正确的大小顺序和展开力的排列顺序。利用平衡时展开力的方向依赖性，我们提出了一种力传感器，其发光取决于所施加的力。
2011-07-21 cond-mat.soft q-bio.BM
Unveiling the influence of device stiffness in single macromolecule unfolding
DNA、RNA和其他生物大分子的单分子拉伸实验为生命和医学科学的许多领域带来了令人印象深刻的进展。这种实验的可靠性可能受到确定装置对实验输出的影响的可能性的严重限制。在这里，我们推导出一个分析模型，我们表明与以前的数值结果是一致的，定量再现AFM实验测试肌联蛋白大分子和P-选择素AFM实验与可变探针刚度。我们相信，所获得的分析描述可以代表单分子力谱实验和分子间相互作用现象的解释向前迈出的重要一步。
2018-07-25 cond-mat.mtrl-sci cond-mat.soft cond-mat.stat-mech
High temperature unfolding simulations of a single stranded DNA i-motif
我们提出了高温500 K分子动力学模拟的DNA i-模体的结果。的基本动力学和主要的去折叠途径进行了比较，在300 K的偏置metadhesics模拟。我们的结果表明，在两种温度下的协同运动非常一致。这种转变可以用几个特征向量来描述，这表明它是一个简单的展开过程。在500 K下解折叠的两种主要机制与300 K下的模拟结果吻合较好。
2011-03-30 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.comp-ph
Insights into Protein Unfolding under pH, Temperature, and Shear using Molecular Dynamics Simulations
本研究通过全原子分子动力学模拟发现，高温、酸性pH和剪切应力分别通过不同途径诱导牛血清白蛋白去折叠，提示需针对不同应激源采取差异化稳定策略。
2024-08-20 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Minimal models for proteins and RNA: From folding to function
我们展示了粗粒度（CG）模型在研究蛋白质和RNA的折叠和功能方面的实用性的全景图。主要利用我们小组在过去20年中开发的方法，我们描述了一些关键应用，从二硫键蛋白质的折叠到分子机器的功能。提出的理论基础，证明使用CG模型，我们探讨了生物物理基础的出现有限数量的褶皱从晶格模型。折叠状态的晶格模型模拟方法表明，非本地的相互作用是相关的，只有在早期的折叠过程中-一个发现，合理化的成功，强调本地的相互作用的基于结构的模型。应用非晶格$C_α$和模型，明确考虑侧链（$C_α$-SCM）的折叠$β$-发夹和大分子拥挤的影响进行了简要讨论。通过描述绿色荧光蛋白（GFP）对机械力的响应，成功地应用了一类新的非晶格模型，称为自组织聚合物（SOP）。SOP模型的实用性进一步说明了澄清伴侣GroEL和运动的分子马达驱动蛋白的功能的应用程序。我们还提出了两种不同的RNA模型，即三位点相互作用（TIS）模型和SOP模型，探针迫使简单的发夹和{\it Azoarcus}核酶的解折叠和猝灭重折叠。SOP模型的基础上的预测表明，力诱导的核酶的解折叠途径可以显着改变通过改变加载速率。最后，我们讨论了未来的前景，使用粗粒度模型在解决生物学中的突出兴趣的问题。
2008-08-22 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.SC
Unfolding mechanism and the free energy landscape of a single stranded DNA i-motif
我们提出了分子动力学模拟的单链非质子化DNA的i-模体在明确的溶剂。我们的研究结果表明，在非酸性溶液中，在300 K的天然结构是不稳定的，完全消失的时间尺度高达10 ns。两个解折叠机制与最初相互作用的核碱基之间的连接性降低，可以确定其中一个途径的特征在于熵更有利。熵偏好主要可以通过路径上几种出现的结构的氢键产生的强水有序效应来解释。最后，我们能够通过自由能计算表明，最稳定的配置属于不同的发夹结构，与实验结果吻合良好。
2011-05-19 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
The Conformation of Interfacially Adsorbed Ranaspumin-2 is an Arrested State on the Unfolding Pathway
Ranaspumin-2（Rsn-2）是一种表面活性剂蛋白质，存在于汤加拉蛙的泡沫巢中。以前的实验工作已经导致了一个拟议的吸附模型，其中涉及一个不寻常的蛤壳样的“unhinging”的蛋白质在界面上。有趣的是，Rsn-2的二级结构元件没有伴随着其三级结构的大规模转化而变性。在这项工作中，我们使用实验和模拟，以更好地了解支撑这一不寻常的过程的驱动力。我们开发了一种改进的Gō-model方法，其中我们包含了侧链的显式表示，以逼真地模拟蛋白质二级结构元素与界面之间的相互作用。这样做允许的基础能源景观的研究，其中管理机制的Rsn-2界面吸附。在实验上，我们研究有针对性的突变体的RSN-2，使用朗缪尔槽，悬滴张力和圆二色性，以证明蛤壳模型是正确的。我们发现，Rsn-2吸附实际上是一个两步的过程：疏水的N-末端尾部招募的蛋白质的接口后，Rsn-2经历了一个展开的过渡，保持其二级结构。有趣的是，我们的模拟表明，构象Rsn-2在界面处采用的是沿变性途径的被捕状态。更一般地说，我们的计算模型应该证明是一个有用的，计算效率高，在研究蛋白质界面相互作用的动力学和能量学的工具。
2016-02-12 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.QM
Hidden complexities in the unfolding mechanism of a cytosine-rich DNA strand
我们通过分子动力学模拟研究了富含胞嘧啶的DNA发夹结构的解折叠途径。我们的研究结果表明，在展开过程中存在一个隐藏的复杂性。我们表明，这种复杂的行为是由于非随机的贡献，有一个重要的影响描述的动态集体变量。
2011-09-26 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.comp-ph
A model for the force stretching double-stranded chain molecules
我们修改和扩展了最近开发的统计力学模型，用于预测具有非共价双链构象的链分子的热力学性质，如在RNA或ssDNA中，和蛋白质中的$β-$片，包括在一个典型的单分子实验中的分子一端的恒力拉伸。基于聚合物图论方法计算了链的双链区域的构象[S-J. Chen和K. A. Dill，J. Chem. Phys. { \bf 109}，4602（1998）]，而未配对的单链区域被视为自我回避行走。序列依赖性和排除体积相互作用被明确考虑。两类构象，发夹和RNA二级结构进行了探讨。对于发夹构象，精确地列举了对应于不同类型的双链区域的所有可能的端到端距离。对于RNA二级结构构象，结合二级结构和末端-末端分布，推导了一个新的递推公式。使用该模型，我们调查的延伸力曲线，接触和人口分布和再进入现象，分别。我们发现发夹构象和二级结构构象的均质链拉伸力有很大的不同：发夹构象的解折叠是两态的，而二级结构构象的解折叠是一态的。此外，重入跃迁仅存在于发夹构象中，而在二级结构构象中未观察到。
2002-12-12 cond-mat.soft q-bio
Stretching of Proteins in the Entropic Limit
通过分子动力学模拟研究了六种蛋白质的机械拉伸。该模型是Go型的，在本地接触处具有Lennard-Jones相互作用。低温展开情景非常复杂，对微小的结构变化非常敏感。热涨落降低了峰力和解折叠过程中亚稳态的数量。解折叠的路径也随着温度的升高而简化。在熵极限，所有的蛋白质显示出单调减少的延伸，其中键断裂与他们的分离沿骨干（接触顺序）。
2003-11-10 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.QM
RNA folding landscapes from explicit solvent all-atom simulations
考虑到开发现实力场的困难和采样罕见构象转变的固有计算复杂性，RNA折叠的原子详细模拟已被证明是非常具有挑战性的。为了解决这两个问题，我们扩展到RNA的增强路径采样方法以前成功地应用于蛋白质。在这个方案中，关于RNA的天然结构的信息被一个软的依赖于历史的偏置力所利用，该偏置力被添加到原子力场中，从而促进了生产性折叠轨迹的产生。在这里，我们报告的结果，在明确的溶剂中的RNA分子从20至47个核苷酸长和拓扑结构的复杂性增加的模拟。从折叠途径的统计分析中，我们推断，与蛋白质不同，即使对于具有简单拓扑结构的相对较小的链，潜在的自由能景观也显着受挫。折叠机制和热力学与现有的实验和一些现有的粗粒度模型是一致的。该方案提供了一个完整的微观表征RNA折叠，有关的动力学和动力学的转变的化学链和它的溶剂。因此，它提供了一个可转移的框架，为未来的翻译应用程序奠定了基础。
2022-05-25 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Hotter isn't faster for a melting RNA hairpin
本文通过粗粒化模拟发现RNA发夹解链时间随温度非单调变化，在熔点以上存在最快解链温度，并揭示单向与双向解链两种路径及其标度律，阐明螺旋结构在非平衡变性动力学中的关键作用。
2024-11-05 cond-mat.soft q-bio.BM
Stretching Single Domain Proteins: Phase Diagram and Kinetics of Force-Induced Unfolding
单分子力谱揭示了拉伸时肌联蛋白结构域的展开。我们提供了一个理论框架，这些实验通过计算力诱导的单域蛋白质的展开使用晶格模型的相图。结果表明，两个状态的文件夹（在零力）解开合作，而非两个状态的文件夹拉伸发生通过中间体。单个分子的拉伸速率显示出很大的变化，反映了力诱导的解折叠途径的异质性。拉伸状态的方法以逐步“量化”的方式发生。展开动力学敏感地依赖于拓扑结构。展开速率随力f呈指数增加，直到最佳值，该最佳值由f=0时展开的障碍确定。这些结果的蛋白质的映射显示力诱导的肌联蛋白中的Ig样结构域的展开的定性协议。我们表明，单分子力谱可以用来映射蛋白质的折叠自由能景观在没有变性剂。
1999-05-25 cond-mat.soft q-bio
Salt Effects on the Thermodynamics of a Frameshifting RNA Pseudoknot under Tension
由于-1程序性核糖体移码与假结（PK）RNA对力的响应之间的潜在联系，已经对PK进行了许多单分子牵拉实验以破译程序性核糖体移码的机制。部分受这些实验的启发，我们使用RNA的粗粒度模型进行模拟，以描述PK在一定范围的机械力（$f$ s）和单价盐浓度（$C$ s）下的响应。粗粒度模拟定量再现实验中观察到的多步热熔融，从而验证了我们的模型。在模拟中得到的自由能变化与实验非常吻合。通过改变$f$和$C$，我们计算了显示一系列结构转变的相图，填充不同的中间状态。当$f$和$C$发生变化时，茎环三级相互作用首先断裂，然后是$3^{\prime}$末端发夹（$\textrm{I}\rightleftharpoons\textrm{F}$）的解折叠。最后，$5^{\prime}$末端的发夹散开，产生一种延伸状态（$\textrm{E}\rightleftharpoons\textrm{I}$）.对相界的理论分析表明，断裂临界力的尺度为$\left(\log C_{\textrm{m}}\right)^α$ + $α=1\,(0.5)$ + $\textrm{E}\rightleftharpoons\textrm{I}$（$\textrm{I}\rightleftharpoons\textrm{F}$）相变。这种关系被用来获得优先离子-RNA相互作用系数，它可以在单分子实验中定量测量，如以前对DNA…
2016-06-21 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Mechanistic Framework for Multicomponent Nanoparticle Assembly: Predicting RNA-lipid and PEI-DNA nanoparticle assembly
Johns Hopkins University（约翰斯·霍普金斯大学）
该研究提出结合kMC模拟的计算框架FormLNP，可预测RNA-脂质和PEI-DNA纳米颗粒的单颗粒性质分布，揭示组装路径对异质性分布的影响。
2026-09-04 cond-mat.soft physics.chem-ph
Out-of-equilibrium versus dynamical and thermodynamical transitions for a model protein
研究了一个非格点蛋白质模型的平衡态和非平衡态跃迁。特别是，进行机械展开的蛋白质的平衡动力学进行了研究，并通过使用的工作波动关系，系统的自由能景观进行评估。三个不同的结构转变被确定沿展开途径。此外，重建的自由能和势能曲线的内在结构形式主义，使我们能够把这些过渡与平衡的热转换相关的蛋白质折叠/展开直接对应。通过研究蛋白质结构在不同温度下的涨落，我们确定了与蛋白质的构型重排相关的动力学转变，这是热转变的前兆。
2009-12-06 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech
Measuring the energy landscape roughness and the transition state location of biomolecules using single molecule mechanical unfolding experiments
单分子机械展开实验开始提供生物分子复杂能量景观的概况。为了获得可靠的估计能源景观的特点，有必要结合实验测量与健全的理论模型和模拟。在这里，我们展示了如何通过使用温度作为变量，在激光光镊或AFM实验中的生物分子的机械展开的能量景观的粗糙度可以测量，而不作任何假设的基础反应坐标。的形式主义的功效说明通过审查的实验结果，直接测量粗糙度在蛋白质-蛋白质复合物。粗糙度模型也可以用来解释蛋白质在温度变化时的强制展开实验。对能量景观的其他方面的估计，如自由能垒或过渡态（TS）位置，可能取决于用于分析实验数据的精确模型。我们说明了固有的困难，在获得的过渡态的位置从加载速率或力依赖的展开速率。因为过渡态随着力或加载速率的变化而移动，所以通常难以反演实验数据，除非在一维自由能分布的顶部处的曲率大，即势垒是尖锐的。TS位置对力的独立性仅适用于脆性或硬的生物分子，而TS位置变化很大，如果分子是软的或塑性的。我们还评论的有用性的延伸的分子作为一个替代反应坐标，特别是在力淬火的蛋白质和RNA的重折叠的背景下。
2006-12-16 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.OT
Adaptive Resolution Force Probe Simulations: Coarse Graining in the Ideal Gas Approximation
本研究将自适应分辨率方案（AdResS）与理想气体近似结合用于力探针分子动力学模拟，在杯[4]芳烃二聚体和β-丙氨酸八聚体上验证了其与全原子模拟的一致性，为复杂去折叠路径的模拟提供了高效方法。
2024-07-16 cond-mat.soft
Weak temporal signals can synchronize and accelerate the transition dynamics of biopolymers under tension
除了热噪声，这是必不可少的，以促进生物聚合物的构象转变，细胞环境充满了一系列的非热波动，产生了过多的活动过程。为了理解非热噪声对生物过程的影响，我们研究了小的振荡力如何影响RNA发夹的热诱导折叠和去折叠转变，RNA发夹对恒定张力的响应在理论和实验上都得到了广泛的研究。引人注目的是，我们在过阻尼条件下进行的分子模拟表明，即使在高（低）张力下，使发夹（非）折叠不可能，在一定频率下的弱外部振荡力可以同步增强RNA发夹的跃迁动力学，并增加平均跃迁速率。此外，RNA动力学仍然可以区分具有共振频率的信号，即使当该信号与具有非共振频率的其他信号混合时。事实上，我们在RNA发夹动力学中的热诱导共振的计算演示是称为随机共振（SR）和共振激活（RA）的现象的直接实现。我们的研究，服从于实验测试，使用光镊，是具有重要意义的生物聚合物在体内的折叠，受到广谱的细胞噪声。
2012-08-21 cond-mat.soft physics.bio-ph
Extracting folding landscape characteristics of biomolecules using mechanical forces
近年来，单分子力谱技术开辟了一条新的途径来提供生物分子的复杂能量景观。在这一领域，采用合理的理论模型对数据进行定量分析，在解释数据和预测实验结果方面发挥了重要作用。在这里，我们解释了如何通过使用温度作为力谱中生物分子机械展开的变量，可以测量能量景观的粗糙度，而无需对潜在的反应坐标进行任何假设。对能量景观的其他方面的估计，如自由能垒或过渡态（TS）位置，可能取决于用于分析实验数据的精确模型。我们说明了固有的困难，在获得的过渡态的位置从加载速率或力依赖的展开速率。由于过渡态会随着力或加载速率的变化而移动，这让人想起哈蒙德效应，因此通常很难反转实验数据。TS位置对力的独立性仅适用于脆性或硬的生物分子，而TS位置变化很大，如果分子是软的或塑性的。最后，我们讨论了善良的末端到末端的距离（或拉）坐标的分子作为替代反应坐标的情况下，如力诱导的配体解结合从门控分子受体以及力淬火重折叠的RNA发夹。
2015-01-14 cond-mat.soft q-bio.BM
Compaction and tensile forces determine the accuracy of folding landscape parameters from single molecule pulling experiments
我们建立了一个框架，用于评估是否生物聚合物的过渡态位置，这可以从单分子拉伸实验推断，对应于具有相等的概率达到折叠或未折叠状态（Pfold = 0.5）的结构的合奏。使用结果的强制展开的RNA发夹，一个完全可溶的模型和分析理论，我们表明，Pfold是唯一确定的s，一个实验测量的分子张力整体性参数，这是一个比例的张力和压实力，稳定的折叠状态。应用于折叠景观的DNA发夹和亮氨酸拉链与两个障碍提供了一个结构的解释单分子的实验数据。我们的理论可以用来评估分子延伸是否是一个很好的反应坐标使用测量的自由能分布。
2011-03-02 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
