Single-domain protein folding: a multi-faceted problem
我们回顾了最近提出的研究单结构域蛋白质折叠问题的理论方法，实验和数值模拟。从理论上讲，我们强调能源景观方法。在实验方面，我们着重介绍了单分子技术的最新发展。特别是，我们比较了两种主要技术获得的结果：单蛋白力测量与光镊和单分子荧光在同一蛋白质（RNase H）的研究。这使我们能够指出一些有争议的问题，如变性和中间状态的性质和可能的折叠途径。在回顾了各种数值模拟技术后，我们表明，在晶格蛋白质模型可以帮助理解许多有争议的问题。
2008-10-16 physics.bio-ph
Conformational equilibria in monomeric alpha-synuclein at the single molecule level
天然非结构化蛋白质违背了蛋白质科学的经典“一个序列一个结构”范式。在病理条件下，这些蛋白质的单体可以在细胞中聚集，这是一个与社会相关的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的基础。对聚集态所产生的所谓错误折叠中间体的形成和结构仍然缺乏充分的理解。我们的特点是折叠和构象多样性的α-突触核蛋白（aSyn），一个天然的非结构化蛋白质参与帕金森病，通过机械拉伸这种蛋白质的单分子，并记录其机械性能。这些实验使我们能够直接观察和量化在体外生理条件下同时存在于aSyn样品中的三种主要类别的构象，包括无序和“β样”结构。我们发现这类“β样”结构与aSyn聚集直接相关。事实上，它们的相对丰度在已知促进aSyn原纤维形成的三种不同条件下急剧增加：Cu 2+的存在、致病性A30 P突变的发生和高离子强度。我们预期必须达到具有“β样”结构的aSyn的临界浓度以触发原纤维形成。因此，该临界浓度由化学平衡控制。新的药理学策略，现在可以量身定制的上游，聚集过程enescent之前，通过针对这一平衡。为此，单分子力谱可以成为定制和测试新药理学试剂的有效工具。
2007-12-12 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.SC
Transient 2D IR spectroscopy and multiscale simulations reveal vibrational couplings in the Cyanobacteriochrome Slr1393-g3
本文利用瞬态红外和二维红外光谱结合QM/MM多尺度模拟，揭示了蓝细菌光敏色素Slr1393-g3光循环中的新中间体及振动耦合机制。
2023-07-04 physics.bio-ph
Stepwise bending of DNA by a single TATA-box Binding Protein
TATA盒结合蛋白（TBP）是所有三种真核RNA聚合酶所必需的，用于启动大多数启动子的转录。TBP识别、结合并弯曲DNA中称为"TATA盒“的启动子序列。我们目前的研究结果，个别酿酒酵母TBPs与含有TATA盒的单个DNA分子相互作用。使用视频显微镜，我们观察到的布朗运动的珠子栓由短的表面结合的DNA。当TBP结合并弯曲DNA时，DNA的构象发生变化，与未弯曲的DNA相比，拴系珠的布朗运动的幅度降低。我们检测到个人的结合和解离事件，并推导出动力学参数的过程。通过增加盐浓度或通过使用光镊直接拉动拴系的珠来诱导解离。除了明确定义的自由和束缚类的布朗运动，我们观察到另外两类运动。这些额外的类被确定为具有三步线性结合途径上的中间状态。讨论了中间态的生物学意义。
2006-03-07 physics.bio-ph q-bio.BM
Quantum Computational Quantification of Protein-Ligand Interactions
我们已经证明了一个典型的混合经典和量子计算的蛋白质-配体相互作用的定量工作流程。该工作流程将密度矩阵嵌入理论（DMET）嵌入程序与用于寻找分子电子基态的变分量子本征求解器（VQE）方法相结合。一系列的$β$ -分泌酶（BACE 1）抑制剂的排名使用结合能差计算的最新超导transmon（IBM）和捕获离子（霍尼韦尔）噪声中间尺度量子（NISQ）设备。这是第一次应用真正的量子计算机来计算蛋白质-配体结合能。结果揭示了硬件和软件的要求，这将使NISQ算法在药物设计中的应用。
2021-10-15 physics.bio-ph quant-ph
Multiple Folding Pathways of the SH3 domain
实验观察表明，蛋白质在不同的环境条件下遵循不同的途径。我们进行分子动力学模拟的模型的SH 3域在很宽的温度范围内，并确定不同的途径在折叠过渡。我们确定的动力学分区温度-温度的SH 3域经历了一个快速的折叠过渡与最小的动力学障碍-并观察到，低于这个温度的模型蛋白可能会经历一个折叠过渡通过多个折叠途径。折叠动力学的特点是缓慢和快速的途径，只有一个或两个中间体的存在。我们的研究结果表明，SH 3结构域，蛋白质，其中只有两个状态的折叠动力学在以前的实验中观察到的假设，可能会表现出极端的实验条件下，如非常低的温度下的中间状态。最近的一份报告（Viguera等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，100：5730- 5735，2003）的α-血影蛋白SH 3结构域蛋白的Bergerac突变体的折叠转变中的中间体支持了这一假设。
2003-05-20 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Direct and simultaneous measurement of the stiffness and internal friction of a single folded protein
折叠的单一蛋白质的纳米机械反应，负责无数生物过程的天然纳米机器，提供了对其功能的深入了解。折叠状态的构象柔性，其特征在于其粘弹性，允许蛋白质采用不同的形状来执行其功能。尽管作出了努力，但迄今为止还无法对其进行直接测量。我们提出了一个直接和同时测量的刚度和内部摩擦的折叠结构域的蛋白肌联蛋白使用一个特殊的干涉仪基于原子力显微镜。我们通过仔细分离影响实验探针响应的不同贡献来分析数据，以获得折叠状态的粘弹性。高于~ 95 pN的力，肌联蛋白的单个免疫球蛋白从弹性固体样天然状态转变为软粘弹性中间体。
2022-10-11 cond-mat.soft physics.bio-ph
Low energy pathways for reproducible in vivo protein folding
选择两种蛋白质，一种主要属于α类，另一种属于α/β类，以测试蛋白质折叠的动力学机制。应用靶向分子动力学从两种明确定义的初始构象开始产生这两种蛋白质的折叠途径：完全延伸的构象和α-螺旋构象。结果表明，对于这两种蛋白质的α-螺旋初始构象提供了整体较低的能量途径的天然状态。对于α/β蛋白，30%（40%）的来自初始α-螺旋（完全延伸）结构的途径导致未缠结的天然折叠，通过引入明确的中间结构，成功率可以增加到85%。这些结果为寻找蛋白质折叠问题的解决方案开辟了一个新的方向，详细内容将在最后介绍。
2011-01-03 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
CSAW: a dynamical model of protein folding
CSAW（conditioned self-avoiding walk）是将SAW（self-avoiding walk）与Monte-Carlo相结合的蛋白质折叠模型。它模拟了在链残基之间以及与环境的相互作用存在下链分子的布朗运动。在包括疏水效应和氢键的第一模型中，30个残基的链折叠成具有稳定二级和三级结构的天然状态。这个过程开始于快速坍缩成一个中间的“熔融球”，经过一个相对较长的静止期后，它慢慢地衰变成自然状态。回转半径的行为模拟实验数据。
2006-01-12 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Quantum Approach to Fast Protein-Folding Time
在传统的随机构象搜索模型中，为了解决Levinthal佯谬，常常提出一系列亚稳中间态的假设。在这里，我们介绍了一个量子策略，制定蛋白质折叠作为一个量子行走在一个明确的图，这为我们提供了一个一般的框架，而不作假设。通过首次通过时间的平均值来评估它，我们发现通过我们的量子方法得到的折叠时间比通过经典随机游走得到的折叠时间要短得多。这一想法有望为未来的研究带来更多的启示。
2019-06-21 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Microcanonical thermostatistics of coarse-grained proteins with amyloidogenic propensity
纤维状聚集体的形成似乎是多肽链的共同特征，尽管这些聚集体的观察可能取决于适当的实验条件。部分折叠的中间体似乎在蛋白质聚集体的生成中具有重要作用，并且这种原纤维形成的机制认为这些中间体也对应于相对于原纤维的亚稳态。在这里，使用粗粒度（CG）的非晶格模型，我们进行了比较分析的热力学方面的特征的折叠过渡相对于四个不同的系统聚集的倾向：两个异构体的淀粉样蛋白$β$ -蛋白，Src SH 3结构域，和人朊病毒蛋白（hPrP）。对复制交换法（REM）获得的数据进行微正则分析，以评估这些模型中的自由能垒和潜热。淀粉样蛋白$β$异构体和Src SH 3结构域的模拟表明，该CG模型描述的折叠过程与负比热有关，这种现象只能在一阶相变的微正则系综中得到验证。CG模拟的hPrP杂聚物产生了连续的折叠过渡。自由能垒和潜热的情况下有利于存在部分未折叠的构象，在这种情况下，这个热力学方面可以解释为什么hPrP杂聚物是更容易聚集的原因比其他杂聚物在这项研究中考虑。我们引入了疏水回转半径作为序参量，发现它可以用来获得有关疏水堆积和折叠过程中转变温度的可靠信息。
2012-12-07 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Protein folding in high-dimensional spaces:hypergutters and the role of non-native interactions
我们探讨的后果非常高维的动态景观的蛋白质折叠。考虑到两个典型的范围内的稳定相互作用，折叠率本身，导致一个模型的能量超曲面，其特征在于扩散的“hypergutters”以及熟悉的“漏斗”的结构。几个一般的预测结果：（1）中间的子空间的配置将始终访问;（2）特定的，但非天然的相互作用是重要的，在稳定这些低维扩散搜索折叠途径;（3）顺序障碍将普遍发现，即使在“双态“蛋白质;（4）非常早期的时间将显示从单指数动力学的charactertreristic偏离;（5）非原生相互作用对φ值的贡献是可计算的，并且可能是显著的。一个三螺旋束的例子被视为更详细的说明。该模型还表明，高维结构提供了概念上的关系之间的“折叠漏斗”，“扩散碰撞”，“成核-凝聚”和“拓扑异构体搜索”模式的蛋白质折叠。这表明，快速折叠的动力学策略可能是编码，而一般在非本地，而不是本地的相互作用。这些预测与最近的实验和模拟结果有关。
2003-11-07 physics.bio-ph q-bio.BM
Molecular Dynamics Simulation of Folding and Diffusion of Proteins in Nanopores
一种新的组合的不连续分子动力学和朗之万方程，连同一个中等分辨率的模型，被用来进行长（几个$μ$）模拟和研究折叠转变和运输的蛋白质在狭缝纳米孔。考虑蛋白质和孔壁之间的吸引（$U^+$）和排斥（$U^-$）相互作用势。在接近折叠温度$T_f$和存在$U^+$的情况下，蛋白质经历折叠/部分折叠/解折叠转变的重复序列，而$T_f$随着孔径的减小而减小。当存在$U^-$时，情况正好相反。蛋白质的有效扩散率$D$被计算为它们的长度（氨基酸基团的数目）、温度$T$、孔径和相互作用势$U^\pm$的函数。远离$T_f$，$D$随$T$（大致）线性增加，但由于热波动及其对$T_f$附近蛋白质结构的影响，该区域中$D$对$T$的依赖性是非线性的。在某些条件下，蛋白质在较小孔中的转运可以比在较大孔中的转运快{ \it}。
2008-01-25 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.comp-ph
Simulations of Oligomeric Intermediates in Prion Diseases
我们扩展了我们以前的随机元胞自动机为基础的模型，区域聚集的朊病毒蛋白在神经元表面。新的各向异性模型使我们能够模拟蛋白质之间的强β-折叠和较弱的附着键。约束结合方向使我们能够产生的聚集体结构与最近观察到的体外实验中发现的六边形晶格对称性。我们认为，这些规则的约束可能对应于潜在的空间约束的聚集过程。我们发现，以单体为主的面积聚集体的增长太慢，无法解释一些观察到的倍增时间与孵育时间的比值从数据推断，因此考虑聚集为主的相对稳定，但非传染性的寡聚中间体。我们比较低聚物聚集的动力学理论分析的空间明确的模拟过程。我们发现，与合适的规则错误折叠的低聚物，可能是由于水排斥周围的聚集体，由此产生的低聚物聚集模型映射到我们以前的单体聚集模型。因此，它可以产生一些相同的有吸引力的功能描述朊病毒的孵化时间数据。我们提出实验来测试寡聚聚集模型。
2003-07-09 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Contact statistics highlight distinct organizing principles of proteins and RNA
虽然RNA和蛋白质都具有密集的天然结构，但这两种生物聚合物的链组织是根本不同的。最近发现染色质折叠，间期染色体的领土组织的签名指向亚稳定性的动机，我们分析了蛋白质数据库中存放的生物分子结构，发现链内接触概率，$P(s)$作为弧长$s$的函数，在$s$，$10\lesssim s\lesssim 110$的中间范围内的幂律$\sim s^{-γ}$衰减。我们发现，接触概率标度指数为$γ\approx 1.11$的大RNA（$N>110$），$γ\approx 1.41$的小尺寸RNA（$N<110$），和$γ\approx 1.65$的蛋白质。考虑到高斯统计预期在聚合物熔体中完全平衡的链，在天然状态下大RNA的子链的$γ$值与$γ=1.5$的偏差表明RNA的链构型没有完全平衡。视觉上清楚的是，大尺寸RNA（$N\gtrsim 110$）的折叠结构采用褶皱结构，被划分成由沿着链的近端序列组装的模块化多结构域，而折叠蛋白质的多肽链看起来更好地与结构的其余部分混合。我们对大RNA的$γ\approx 1$的发现可能是折叠过程中二级到三级元件的等级排序的必然结果。
2016-04-02 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Watching Single Unmodified Enzymes at Work
许多蛋白质在其活性期间经历构象变化。只有在水溶液中以足够的时间分辨率，理想情况下在单分子水平上监测不同的构象和它们之间的转换，才能充分了解这些蛋白质的功能。然而，询问单个蛋白质的构象动力学仍然是非常具有挑战性的，并且通常需要结合严格的最小化可能的伪影的定点化学修饰。这些障碍限制了单蛋白研究的数量。本文介绍的工作介绍了一种方法，该方法将单个未修饰的蛋白质从溶液中捕获在等离子体热点中，并使其能够将折射率的变化分配给蛋白质构象的变化，同时以至少40微秒的时间分辨率监测这些变化数分钟至数小时。所得的单分子数据揭示了腺苷酸激酶在催化期间采用隐藏的酶亚循环，柠檬酸合酶占据了先前未知的中间构象，这对于其酶活性比其众所周知的开放构象更重要，血红蛋白在几个步骤中从其脱氧和刚性T状态转变为其氧合和柔性R状态，并且脱辅基钙调蛋白在对应于单个蛋白质结构域的构象变化的步骤中热解折叠和再折叠。
2021-07-13 physics.bio-ph physics.optics q-bio.BM
