Understanding the genetic basis of variation in meiotic recombination: past, present, and future
本文探讨了减数分裂重组变异的遗传基础，分析了重组速率与分布多样性的分子机制及进化意义，并提出了未来研究的开放性问题。
2024-06-03 q-bio.GN q-bio.PE
Genetic variation in human drug-related genes
在临床实践中观察到药物疗效和不良反应的变异性。虽然经典药代动力学基因的遗传变异程度已相当清楚，但遗传变异在药物靶点中的作用通常研究较少。基于来自ExAC数据集的60，706个人类外显子组，我们对806个药物相关基因中的功能变体的流行率进行了深入的计算分析，其中包括628个已知的药物靶标。我们发现这些基因中的大多数遗传变异非常罕见（f < 0.1%），因此可能在临床试验中未观察到。然而，总体而言，五分之四的患者可能携带常用处方药靶点的功能变体，其中许多可能会改变药物疗效。我们进一步计算了1，236种FDA批准的药物受其靶点功能变异影响的可能性，并表明许多药物的患者风险因地理血统而异。对肿瘤药物靶点的集中分析表明，患者携带肿瘤药物靶点中的生殖系变异的概率高达44%，足以表明治疗决策中不仅应包括体细胞改变，还应包括携带到肿瘤基因组中的生殖系变异。
2017-06-26 q-bio.GN
Genetic code evolution as an initial driving force for molecular evolution
原始时期的分子进化与现代物种的基因组和蛋白质组的性质之间存在着内在的联系。基因组数据可以帮助我们从分子水平上理解生命进化的驱动力。过去，由于缺乏证据，分子进化中的许多问题不得不陷入猜测和争论的模糊地带。在这里，我们表明，基因组碱基组成和氨基酸频率的变化，从遗传密码进化的微妙结构。而生命进化的动力也起源于遗传密码进化。对氨基酸频率和基因组碱基组成变化的理论分析结果与实验观察结果吻合得很好，不仅在变化趋势上，而且在某些精细结构上也是如此。因此，现代物种的基因组数据可以帮助重建原始时期的遗传密码年代学和氨基酸年代学。我们的研究结果可能有助于揭示分子进化的内在机制和遗传密码的进化。
2009-03-15 q-bio.GN
DNA methylation variation in Arabidopsis has a genetic basis and shows evidence of local adaptation
表观基因组对环境的调节可能为生物体提供了一种适应机制，包括代内和代间。然而，这种情况发生的程度和所涉及的分子机制都不清楚。在这里，我们调查DNA甲基化的变化在瑞典拟南芥加入生长在两个不同的温度。环境对DNA甲基化的影响仅限于转座子，其中发现CHH甲基化随温度增加而增加。全基因组关联图谱显示，广泛的CHH甲基化变异与顺式和反式的遗传变异密切相关，包括与DNA甲基转移酶CMT2接近的主要反式关联。与CHH甲基化不同，基因编码区的CpG基因体甲基化（GBM）不受生长温度的影响，而是与原产地的纬度密切相关。来自较冷地区的基因组的显著部分具有较高水平的GBM，这与受影响基因的转录水平升高相关。全基因组关联图谱显示，这种影响主要是由于反式作用位点，其中一个显着的分数显示出局部适应的证据。这些发现构成了DNA甲基化与环境适应之间的第一个直接联系，并为进一步剖析环境驱动和遗传决定的表观遗传变异如何相互作用和影响生物体适应性提供了基础。
2014-10-21 q-bio.GN
GIA: Germline-Informed Aging with AlphaGenome Finds Genetically Regulated CpGs
Wiess School of Natural Sciences, Rice University（莱斯大学韦斯自然科学学院）
GIA框架结合AlphaGenome，将表观遗传时钟CpG映射至meQTLs，发现时钟位点显著富集遗传调控，并识别出FHL2的rs10190186变异影响染色质可及性，揭示种系变异对衰老时钟的潜在影响。
2026-09-15 q-bio.GN q-bio.QM
Open Problems in Human Trait Genetics
对人类特征的遗传学研究彻底改变了我们对个体之间变异的理解，并为生物学，医学和其他科学领域的许多突破打开了大门。然而，这一研究领域的最终承诺仍未完全实现。在这篇综述中，我们强调了需要解决的主要开放问题，以提高我们对人类特征遗传变异的理解，并通过讨论这些挑战提供了该领域的引物。我们的重点是具体的分析问题，概念和技术的性质。我们涵盖了遗传学研究中的一般问题，如人口结构，上位性和基因-环境相互作用，数据相关问题，如种族多样性和罕见的遗传变异，以及与遗传力估计，遗传关联研究和多基因风险评分相关的具体挑战。我们强调这些未决问题的相互关联性，并提出了解决这些问题的有希望的途径。
2021-08-15 q-bio.GN q-bio.PE
k-mer-based approaches to bridging pangenomics and population genetics
本文论证k-mer是连接以参考为中心的群体遗传学与无参考的泛基因组学的关键桥梁，系统回顾其在识别、测量和解释遗传变异中的应用，并通过模拟揭示k-mer度量与核苷酸多样性的可扩展性关系及布隆过滤器降低内存负担的潜力。
2024-09-18 q-bio.GN q-bio.PE
The Convergence of eQTL Mapping, Heritability Estimation and Polygenic Modeling: Emerging Spectrum of Risk Variation in Bipolar Disorder
人们普遍认为，双相情感障碍（BD）和其他神经精神疾病特征的基础是大量的遗传成分。最近的努力旨在了解疾病易感性的遗传基础，全基因组关联研究（GWAS）揭示了一些有希望的关联。然而，BD的遗传病因仍然难以捉摸，大部分遗传性（根据双胞胎和家族研究估计为80%）未被大规模GWAS鉴定的特定遗传变异所解释。此外，对相关基因座的功能理解通常滞后于发现。我们在这里报告的研究提供了相当大的支持，从GWAS获得更多关于BD易感性的遗传机制，并且通过整合功能基因组方法可以发现很大比例的疾病风险变化。我们结合遗传力估计和多基因建模的最新分析进展，并利用最近的技术进步，在组学数据的生成，以评估性质和规模的贡献功能类的遗传变异相对棘手的疾病。我们确定了小脑和顶叶皮质中的顺式eQTL，其捕获了通过GWAS询问的SNP的总遗传力的一半以上，并表明基于eQTL的遗传力估计是高度组织依赖性的。我们的研究结果表明，一个更大的决议可能会达到比迄今为止已报道的共同位点的数量，捕获了相当大的比例的遗传疾病的风险和贡献基因座的功能性质可能会澄清。
2013-03-29 q-bio.GN
A mixed model approach for joint genetic analysis of alternatively spliced transcript isoforms using RNA-Seq data
RNA测序技术允许以前所未有的细节水平研究细胞的转录状态。除了对整个基因表达进行定量之外，现在还可以解开基因的个体可变剪接转录物同种型的丰度。一个中心问题是要了解的监管过程，导致相对丰度变化的差异，由于外部和遗传因素。在这里，我们提出了一个混合模型的方法，允许（i）联合分析和遗传映射的多个转录异构体和（ii）映射异构体特异性的影响。我们的方法的核心是全面模拟转录异构体之间的变异和相关性的原因，包括基因组背景和技术定量不确定性。因此，我们的方法允许准确地测试共享以及转录本异构体的转录本特异性遗传调控，并实现这些统计测试的大幅改善的校准。对来自126个人类HapMap个体的基因型和RNA测序数据的实验表明，我们的模型可以帮助获得基因表达变异的遗传基础的更细粒度的图片。
2012-10-10 q-bio.GN q-bio.PE q-bio.QM
Reading tea leaves? Polygenic scores and differences in traits among groups
在过去的十年中，全基因组关联研究（GWAS）对人类表型变异的遗传基础提供了越来越广泛的观点。GWAS的主要发展之一是多基因评分，这是一种遗传预测因子，可以预测个体对GWAS构建的性状的遗传倾向。GWAS和多基因评分的成功似乎表明，我们很快就能解决群体间表型差异是否部分由遗传学驱动的争论。然而，回答这些问题比乍一看要复杂得多，并且涉及到许多有关人类遗传变异解释的老问题。在这篇观点文章中，我概述了因果关系、分层、基因与环境的相互作用以及群体间的分歧等问题如何使多基因评分差异的解释复杂化。
2019-09-02 q-bio.GN
On the genetic architecture of intelligence and other quantitative traits
基因如何影响认知能力或其他人类数量性状，如身高或疾病风险？在不久的将来，在这个具有挑战性的问题上可能会取得重大进展。我首先简要回顾了智力的心理测量方法，介绍了“一般因素”或g分数的概念。主要结果涉及成人g.身高和智力的遗传方差的最大组成部分是加性的（线性的），导致预测建模和统计估计的重要简化。主要由于基因分型成本的迅速下降，在未来十年内，研究人员可能会确定占总g变异很大一部分的基因座。在高度方面，类似的努力正在进行中。我描述了一些未发表的结果，关于身高和认知能力的遗传结构，这表明，大约10k中度罕见的因果变异，主要是负效应是负责正常的人口变异。使用压缩感知（L1-惩罚回归）的结果，我估计所需的统计功率来表征数量性状的线性和非线性模型。主要的未知参数s（稀疏性）是基因座的数量，占遗传变异的大部分。所需的样本量是100个，或者在认知能力的情况下大约是100万个。
2014-08-30 q-bio.GN
Classification of genetic variants using machine learning
基因组测序技术的最新进展已经产生了丰富的基因组序列数据。尽管在解释这些数据方面取得了进展，但将其转化为临床和社会效益的范围仍然很广。人类基因组中的功能丧失变异可能是疾病发展的原因。精确识别此类变异和致病性预测可能会带来更好的药物靶向等好处。机器学习因其经过验证的预测能力而成为一种有前途的方法。我们已经策划了一个新的数据集，用于使用高质量的遗传变异数据库对LOF变体进行分类。我们使用新的数据集训练和验证了七种不同的分类算法，将变体分类为良性，致病性和可能致病性。我们使用XG-Boost算法记录了最佳的整体性能，在测试集上的F1得分为0.88。我们观察到病原体样本的性能良好，具有高召回率和中等精度，而可能致病类的性能较差，尽管精度中等。总体而言，令人鼓舞的结果使我们的最终模型成为进一步现实测试的有希望的候选模型。
2021-12-09 q-bio.GN
Probabilistic models of genetic variation in structured populations applied to global human studies
现代群体遗传学研究通常涉及来自不同祖先网络的个体的全基因组基因分型。一个重要的，未解决的问题是如何制定和估计概率模型的观察基因型，允许复杂的人口结构。我们制定了两个一般的概率模型，我们提出了计算效率高的算法来估计它们。首先，我们展示了如何利用主成分分析（PCA）来估计一个一般模型，其中包括著名的Pritchard-Stephens-Donnelly混合成员模型作为一个特例。注意到这种方法的一些缺点，我们引入了一个新的“逻辑因素分析”（LFA）的框架，旨在直接模拟logit转换的潜在变量，捕捉人口结构的概率观察到的基因型。我们证明了这些进展的数据从人类基因组多样性小组和1000个基因组项目，在那里我们能够识别的SNP是高度分化的结构，同时使最小的建模假设。
2015-03-04 q-bio.GN q-bio.PE q-bio.QM
Effect of Genetic Variation in a Drosophila Model of Diabetes-Associated Misfolded Human Proinsulin
基因-基因相互作用的鉴定和验证是人类研究中的一个主要挑战。在这里，我们探讨了一种方法，研究上位性在人类使用果蝇模型的新生儿糖尿病。突变的前胰岛素原hINSC 96 Y在眼内椎间盘中的表达模拟了人类疾病激活保守的细胞应激反应途径，导致细胞死亡和眼面积减少。来自果蝇遗传学参考小组的野生衍生近交系中的显性作用变体产生了眼变性表型的连续的、高度可遗传的分布。在154个测序品系中进行的全基因组关联研究（GWAS）在16个位点中鉴定出29个候选SNP，P < 10-5，包括在无硫酸盐（sfl）基因的内含子中的一个SNP，其超过了P = 0.05水平的保守全基因组显著性阈值（-log 10 P > 7.62）。RNAi敲低sfl以muplas-hINS依赖性方式增强眼变性表型。SFL编码糖胺聚糖硫酸化所需的蛋白质，硫酸乙酰肝素。硫酸乙酰肝素（HS）生物合成途径中的另外两个基因（tout velu，tttv和tout velu的兄弟，botv）也改变了眼睛表型，表明HS修饰的蛋白质与细胞对错误折叠蛋白质的反应之间存在联系。最后，标记QTL的内含子变体与sfl表达降低相关，这一结果与RNAi研究预测的结果一致。在果蝇中创建人类遗传疾病模型的能力，通过GWAS将QTL定位到特定基因（和非编码变体），用可用的遗传资源验证其对疾病的贡献，并通过实验将变体与分子机制联系起来，证明果蝇在确定人类疾病的遗传基础…
2013-05-27 q-bio.GN q-bio.PE
The standing pool of genomic structural variation in a natural population of Mimulus guttatus
进化遗传学中尚未解决的主要问题包括确定不同突变来源对物种遗传变异总库的贡献，以及了解这些不同形式的遗传变异如何与自然选择相互作用。最近的研究表明，结构变异（插入、缺失、倒位和转位）是遗传变异的主要来源，就受影响的总碱基而言，其数量往往超过单核苷酸变异。尽管结构变异几乎无处不在，但关于它们与自然选择相互作用的主要问题仍然存在。例如，当与单核苷酸变体相比时，结构变体的等位基因频率谱有何不同？结构变异影响基因的频率有多高，其后果是什么？为了开始解决这些问题，我们已经系统地确定和表征了一个大的集亚显微插入和缺失（indel）的变种（1 kb至200 kb的长度）之间的10个人从一个单一的自然种群的植物物种Mimulus guttatus。经过广泛的计算过滤，我们专注于一组4,142个高置信度indel，实验验证率为73%。除了一个之外，所有这些插入缺失都< 200 kb。虽然最大的插入缺失通常在群体中处于较低频率，但令人惊讶的是，大量的大插入缺失处于中间频率。虽然与基因重叠的indel比偶然预期的要罕见得多，但近600个基因受到indel的影响。NBS-LRR防御反应基因在受影响的基因家族中最丰富。大多数与基因相关的插入缺失是罕见的，似乎是在纯化选择，但我们确实发现了四个高频衍生的插入等位基因，显示最近的正选择的签名。
2013-08-19 q-bio.GN q-bio.PE
Efficient and accurate causal inference with hidden confounders from genome-transcriptome variation data
利用全基因组测序和转录组分析将基因表达定位为一种数量性状，可以发现遗传变异的功能后果。我们开发了一种新的方法和超快的软件Findr，用于使用顺式调控DNA变异作为因果锚点进行基因表达性状之间的高精度因果推断，该方法通过考虑隐藏的混杂因素和弱调控来改进现有方法。Findr在DREAM 5系统遗传学挑战和人类淋巴母细胞中microRNA和转录因子靶点的预测上优于现有方法，同时快了近一百万倍。Findr可在https://github.com/lingfeiwang/findr上公开获取
2017-04-17 q-bio.GN q-bio.MN q-bio.QM
Construction and Functional Analysis of Human Genetic Interaction Networks with Genome-wide Association Data
遗传相互作用测量不同基因如何共同促成表型，并且可以揭示遗传扰动下通路之间的功能补偿和缓冲。最近，全基因组筛选遗传相互作用揭示了遗传相互作用网络，这些网络在自身分析或与其他功能基因组数据集整合时提供了新的见解。对于高等真核生物如人，上述反向遗传学方法并不简单，因为高等真核生物的感兴趣的表型难以在基于细胞的测定中研究。我们提出了一个总体框架，用于构建和分析人类遗传相互作用网络的全基因组单核苷酸多态性（SNP）数据用于复杂疾病的病例对照研究。具体而言，该方法包括三个主要步骤：（1）估计SNP-SNP遗传相互作用，（2）鉴定连锁不平衡（LD）块并将SNP-SNP相互作用映射到块-块相互作用，以及（3）LD块的功能映射。我们对论文中使用的六个数据集进行了两组功能分析，并证明了（i）构建的遗传相互作用网络得到了来自独立生物数据库的功能证据的支持，（ii）该网络可用于发现与疾病表型联合相关的补偿基因模块对（途径间模型）。所提出的框架应该提供新的见解，超越现有的方法，要么忽略SNP之间的相互作用或模型不同的SNP-SNP对遗传相互作用分开。此外，我们的研究提供了证据，表明基于酵母等模式生物的反向遗传学的遗传相互作用网络的一些核心特性也存在于人类种群自然变异所揭示的遗传相互作用中。
2011-01-17 q-bio.GN q-bio.MN
