Relative Binding Free Energy Estimation of Congeneric Ligands and Macromolecular Mutants with the Alchemical Transfer with Coordinate Swapping Method
本文提出坐标交换炼金转移（ATS）方法，通过仅转移配体间差异部分来限制扰动大小，从而在ATM框架内高效计算同系配体和单点突变肽的相对结合自由能，并在蛋白质-配体和蛋白质-肽基准上完成验证。
2024-12-28 physics.chem-ph
An evaluation of machine learning/molecular mechanics end-state corrections with mechanical embedding to calculate relative protein-ligand binding free energies
本文通过108个相对结合自由能计算评估机械嵌入ML/MM端态修正的效果，发现其与参数化良好的MM力场无显著差异，并提出重新拟合扭转势是更高效且方差更低的替代策略。
2024-10-22 physics.bio-ph physics.chem-ph physics.comp-ph
Solvent fluctuations induce non-Markovian kinetics in hydrophobic pocket-ligand binding
我们研究了水的波动对疏水配体（钥匙）结合到疏水口袋（锁）的键锁缔合动力学的影响，通过一个最小的随机模型系统。它描述了集体水合行为的口袋由双峰波动的水口袋界面，动态耦合到扩散运动的接近配体通过疏水相互作用。这导致了一组过阻尼朗之万方程在二维坐标空间，这是马尔可夫在每个维度。数值模拟表明，局部增加摩擦的配位体，减速结合动力学，和局部非马尔可夫（记忆）效应的配位体的反应坐标中发现以前在显式水分子动力学研究模型疏水口袋配位体结合[1，2]。我们的最低限度的模型阐明了起源的有效增强摩擦的过程中，可以追溯到长时间的衰减的力自相关函数引起的有效的，空间波动的口袋配体相互作用。此外，我们构建了一个广义的1D-Langevin描述，包括一个空间本地的记忆功能，使进一步的解释和半分析量化的结果耦合的2D系统。
2016-02-04 cond-mat.stat-mech physics.chem-ph
Affinity, Kinetics, and Pathways of Anisotropic Ligands Binding to Hydrophobic Model Pockets
使用显式水分子动力学（MD）模拟的一个通用的口袋配体模型，我们研究如何化学和形状各向异性的小配体影响的亲和力，动力学速率和途径，其协会的疏水结合位点。特别是，我们调查芳香族化合物，所有类似的分子大小，但不同的各种亲水性或疏水性残基。我们证明，最疏水的部分一般主要是在结合到腔体时去溶剂化，这表明不同化学单元的特定水合作用可以通过“疏水扭矩”来引导取向途径。此外，我们发现，双峰取向波动的配体具有显着增加的动力学障碍结合相比，以前观察到的球形配体由于平移波动的动力学障碍。我们认为，这些动力学障碍，这是配体特异性，影响结合和非结合时间，我们观察到我们研究的配体之间的相当大的差异。
2020-09-17 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
Enhancing Protein-Ligand Binding Affinity Predictions using Neural Network Potentials
本研究提出采用混合神经网络势能与分子力学方法（NNP/MM）结合炼金转移方法（ATM）计算相对结合自由能，显著提升了蛋白质-配体结合亲和力预测性能，优于传统MM力场。
2024-02-14 physics.chem-ph q-bio.QM
Decoding Binding Pathways of Ligands in Prolyl Oligopeptidase
本研究针对神经退行性疾病潜在靶点PREP，通过分子动力学模拟与增强采样技术解析不同配体的结合通路，揭示了传统抑制剂与HUP类配体的结合差异及动力学机制，为靶向PPI的药物研发提供依据。
2025-03-19 physics.bio-ph physics.chem-ph
Variational implicit-solvent predictions of the dry-wet transition pathways for ligand-receptor binding and unbinding kinetics
配体-受体结合和解结合是基本的生物分子过程，并且对于药物功效特别重要。然而，环境水分波动影响相应的热力学和动力学，从而挑战理论描述。在这里，我们设计了一个整体的，隐式溶剂，多方法的方法来预测（联合国）结合动力学的一个通用的配体口袋模型。我们使用变分隐式溶剂模型（VISM）计算溶质-溶剂界面结构和相应的自由能，并将VISM与弦方法相结合，得到了各种亚稳（“干”和“湿”）水合状态之间的最小能量路径和过渡态。所得的干-湿转换率，然后使用在一个空间依赖的多状态连续时间马尔可夫链布朗动力学模拟，和相关的福克-普朗克方程计算，配体随机运动，提供的平均首次通过时间的绑定和unbinding。我们发现水化过渡显着减慢绑定过程，在半定量协议与现有的显水模拟，但显着加速解绑定过程。此外，我们的方法允许在配体运动过程中的口袋和配体的非平衡水合状态的表征，为此，我们发现大量的记忆和滞后效应的结合与非结合。因此，我们的研究提供了一个重要的一步，在现实的配体-受体系统的复杂动力学的有效的，基于物理的解释和预测。
2019-06-17 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
What to Make of Zero: Resolving the Statistical Noise from Conformational Reorganization in Alchemical Binding Free Energy Estimates with Metadynamics Sampling
本文提出自相对结合自由能方法，通过零值基准评估双拓扑炼金术计算的统计噪声，发现误差主要源于未收敛波动，且元动力学采样可加速配体构象重排收敛。
2023-11-11 physics.chem-ph
Relative Binding Free Energy Calculations for Ligands with Diverse Scaffolds with the Alchemical Transfer Method
我们提出了一个扩展的炼金术转移方法（ATM）的相对结合自由能的分子复合物适用于传统的以及支架跳跃炼金术转换的估计。该方法名为ATM-RBFE，在免费和开源的OpenMM分子模拟包中实现，旨在提供一种比目前可用的更简单，更普遍适用的相对结合自由能计算路线。该方法是基于健全的统计力学理论和一种新的坐标扰动计划，旨在交换一对配体的位置，使一个是从散装溶剂转移到受体结合位点，而另一个同时在相反的方向移动。直接使用单一的溶剂箱使用传统的设置工具，没有分裂的静电和非静电转换，没有成对的软核电位进行计算。ATM-RBFE在此针对SAMPL 8 GDCC主体-客体基准组的绝对结合自由能和针对雌激素受体$α$复合物的基准组进行验证。在每种情况下，该方法产生自洽和收敛的相对结合自由能估计与绝对结合自由能，参考文献值以及实验测量。
2021-07-12 physics.chem-ph
Predictable Accuracy of Martini 3 Absolute Protein-Ligand Binding Free Energies across 15 Targets
Institute for Theoretical Physics, Heidelberg University（海德堡大学理论物理研究所）；Interdisciplinary Center for Scientific Computing (IWR), Heidelberg University（海德堡大学跨学科科学计算中心）
本研究评估Martini 3在15个靶点上的蛋白质-配体结合自由能精度，发现其存在系统性偏差，构建线性模型可大幅降低误差，且其排名特性使其成为覆盖化学空间的互补工具。
2026-10-09 physics.chem-ph
Kinetics and Free Energy of Ligand Dissociation Using Weighted Ensemble Milestoning
我们考虑了最近开发的加权系综里程碑（WEM）方案[J. Chem. Phys. 152，234114（2020）]，并测试了其模拟配体-受体解离动力学的能力。我们对Na $^+$ /Cl $^-$离子对和4-羟基-2-丁酮（BUT）配体与FK 506结合蛋白（FKBP）进行了WEM模拟。作为证明或原则，我们表明，WEM形式主义再现钠$^+$ /氯$^-$离子对解离时间尺度和自由能的配置文件从长的常规MD模拟。为了提高WEM计算应用于蛋白质-配体结合的动力学和热力学的准确性，我们引入了一种改进的WEM方案，称为具有约束释放的加权系综里程碑（WEM-RR），该方案可以增加每个里程碑的起始点的数量而不增加额外的计算成本。WEM-RR计算得到的配体停留时间和结合自由能与实验和以前的计算结果一致。此外，使用里程碑框架，结合时间和速率常数，解离常数和提交者概率也可以在较低的计算成本计算。我们还提出了一种分析方法，用于估计的关联速率常数（$k_{\text{on}}$）时，结合主要是扩散驱动。我们表明，WEM方法可以有效地计算多个实验观测描述配体-受体结合/解结合，是一个很有前途的候选计算机辅助抑制剂设计。
2020-09-30 physics.bio-ph physics.chem-ph
On the Polarization of Ligands by Proteins
虽然许多蛋白质中的配体结合位点含有高数量密度的带电侧链，这些侧链可以吸附小的有机分子并影响结合，但在许多系统中尚未研究这种效应的大小。在这里，我们使用量子力学/分子力学（QM/MM）方法，其中配体是QM区域，以计算来自PDBBind核心集（2016年发布）的286种蛋白质-配体复合物的配体极化能。我们观察到配体极化能与作用在配体上的电场的大小、诱导偶极矩的大小和经典极化能线性相关。蛋白质和阳离子电荷对配体极化的影响随着距离的增加而减小，在9 $\unicode{x212B}$和12 $\unicode{x212B}$处分别低于2 kcal/mol和1 kcal/mol。在某些晶体复合物中，考虑极化和溶剂化作用对于计算负结合能是必不可少的。溶剂化，而不是极化，是必不可少的实现适度的相关性与实验结合自由能。
2020-01-23 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
Atomic Convolutional Networks for Predicting Protein-Ligand Binding Affinity
Stanford University（斯坦福大学）；Stanford University School of Medicine（斯坦福大学医学院）
在药物发现的早期阶段，广泛使用基于分子力场或化学信息学描述符的经验评分函数与分子对接，以预测药物样分子对给定靶标的效力和结合亲和力。这些模型需要将物理化学和生物学的专家级知识编码为手动调整的参数或特征，而不是允许基础模型在数据驱动的过程中选择特征。在这里，我们开发了一个通用的三维空间卷积运算，用于直接从原子坐标学习原子级化学相互作用，并展示了其在基于结构的生物活性预测中的应用。训练原子卷积神经网络，以通过直接计算与给定结合位姿的晶体结构的复合物、蛋白质和配体相关的能量来预测蛋白质-配体复合物的实验确定的结合亲和力。识别在蛋白质-配体子结构中不存在的复合物中存在的非共价相互作用，并且模型学习与这些特征相关的相互作用强度。我们通过预测在PDBBind数据集中发现的蛋白质-配体复合物的子集的结合自由能来测试我们的模型，并与最先进的化学信息学和基于机器学习的方法进行比较。我们发现，所有方法都达到了实验精度，并且原子卷积网络的性能优于或优于基于化学信息学的方法。与之前所有的蛋白质-配体预测系统不同，原子卷积网络是端到端的，完全可微的。它们代表了一种新的数据驱动的、基于物理的深度学习模型范式，为未来基于结构的生物活性预测的改进提供了坚实的基础。
2017-03-30 cs.LG physics.chem-ph stat.ML
Performance and Analysis of the Alchemical Transfer Method for Binding Free Energy Predictions of Diverse Ligands
本文验证 ATM 在多样化蛋白质-配体复合物 RBFE 预测中的表现，基于 AToM-OpenMM 完成 8 个靶点、500 余次计算，证明其准确度可比肩现有最先进方法且适用范围更广。
2023-08-16 physics.chem-ph
Accelerated descriptor-free path sampling for protein-ligand binding kinetics
Goethe University Frankfurt（法兰克福歌德大学）；Institute for Computer Science, Goethe University Frankfurt（法兰克福歌德大学计算机研究所）；Frankfurt Institute for Advanced Studies (FIAS), Goethe University Frankfurt（法兰克福高等研究院）
研究蛋白质-配体结合动力学难计算问题，基于AIMMD框架，结合路径采样与无描述符图神经网络，用静态偏置势改进收敛，无需特定系统设置，能高效准确计算动力学并重建机制，为探索结构-动力学关系奠定基础。
2026-07-17 physics.chem-ph
Molecular-Scale Visualization of Steric Effects of Ligand Binding to Reconstructed Au(111) Surfaces
本研究利用 STM 与 IETS，并结合理论计算，在单分子精度上揭示重构 Au(111) 表面位点依赖的空间位阻压力如何调控间三联苯异腈的振动指纹、结合选择性及化学性质。
2023-11-28 cond-mat.mes-hall cond-mat.mtrl-sci physics.chem-ph
Data Driven Classification of Ligand Unbinding Pathways
本文提出一种基于动态时间规整算法的自动化方法，利用接触或距离描述符对蛋白质-配体解离轨迹进行数据驱动分类，能够区分平行解离通道并计算路径特异性解离动力学，为大规模药物发现中的路径分析提供了高效工具。
2023-08-02 physics.chem-ph
Method for Computing Protein Binding Affinity
给出了一种计算配体与蛋白质结合亲和力的蒙特卡罗方法。该方法涉及扩展配置空间的一个离散变量表示是否配体结合到蛋白质和一个特殊的Monte Carlo移动，它允许之间的过渡未结合和结合状态。只要给出准确的蛋白质结构，已知蛋白质-配体结合位点，并且使用准确的化学力场和连续溶剂化模型，该方法提供了结合自由能的定量估计。
2004-09-09 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph physics.chem-ph
The role of binding entropy in the refinement of protein-ligand docking predictions: analysis based on the use of 11 scoring functions
我们目前的测试结果的能力，11个流行的评分功能，预测天然对接的位置，使用最近开发的方法[1]估计的熵贡献的相对运动蛋白质配体结合亲和力。该方法是基于从多个停靠位置获得的集群的构型积分的集成。我们使用由Wang等人[2]为测试集中的每个配体生成的100个PDB蛋白-配体复合物和101个对接位置的集合的测试集。为了测试所提出的方法，我们比较了平均均方根偏差（RMSD）的得分最高的配体对接的位置，会计和不占熵的贡献，相对于实验确定的位置。我们证明，当与AutoDock评分功能结合使用时，该方法将对接准确度提高了10-21%，与G评分结合使用时提高了2-25%，与D评分结合使用时提高了7-41%，与LigScore结合使用时提高了0-8%，与PLP结合使用时提高了1-6%，与LUDI结合使用时提高了0-12%，与F评分结合使用时提高了2-8%，与ChemScore结合使用时提高了7-29%，与X评分结合使用时提高了0-9%，PMF降低2-19%，DrugScore降低1-7%。我们还比较了所建议的方法的性能与方法的基础上排名的集群占用。我们分析了如何选择一个RSD公差和一个低的密集集群的对接精度的评分方法的影响。我们推导出11个评分函数的最佳区间的均方根公差。
2006-08-17 physics.bio-ph physics.chem-ph
Exploiting Receptors Competition to Enhance Nanoparticles Binding Selectivity
用多个配体功能化的纳米颗粒可以被编程为根据它们表达的受体结合生物靶标，提供了从选择性药物递送到生物传感的各种技术中利用的一般机制。为了使结合具有高度选择性，配体应该仅与特定的靶向受体相互作用，因为与其他非靶向受体形成键将导致非特异性结合和潜在的有害行为。这对多价纳米颗粒提出了一个特殊的问题，因为即使是非常弱的键也会共同导致强结合。这里使用统计力学模型来描述如何利用不同受体之间的竞争以及多价效应来设计对非靶向受体的存在不敏感的配体官能化纳米颗粒，对这些问题不敏感，防止非特异性结合。
2017-02-15 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.chem-ph
Decoupled molecules with binding polynomials of bidegree (n,2)
我们提出了一个结果，结合两种不同类型的配体的系统的解耦分子的数量。在$n$和$2$结合位点的情况下，我们表明，一般来说，有$2(n!)^{2}$去耦分子具有相同的结合多项式。对于第二配体具有更多结合位点的分子，我们提供了计算结果。
2017-11-18 cs.SC math.AG physics.chem-ph
MoleculeCLA: Rethinking Molecular Benchmark via Computational Ligand-Target Binding Analysis
Institute for AI Industry Research, Tsinghua University（清华大学人工智能产业研究院）；College of Computer Science and Technology, Jilin University（吉林大学计算机科学与技术学院）；Peking University（北京大学）
针对现有分子性质基准的数据量受限、标签不平衡和噪声问题，本研究构建了约14万小分子的大规模精确数据集，通过计算配体-靶点结合分析流程提取理化性质，为分子表示学习提供了更可靠基准。
2024-06-13 cs.AI cs.LG physics.chem-ph
Renormalization of myoglobin-ligand binding energetics by quantum many-body effects
我们进行了第一性原理的原子研究的配体结合和歧视的肌红蛋白的电子机制。电子相关效应考虑到使用目前可用的最先进的方法之一，即线性标度密度泛函理论（DFT）的方法，其中本地化的铁3d电子的治疗进一步细化使用动态平均场论（DMFT）。这种方法的结合明确地解释了三维电子的动力学和多参考量子物理学，如原子价和自旋涨落，同时用密度泛函理论处理了相当大比例的蛋白质（超过1000个原子）。计算的电子结构的肌红蛋白复合物和Fe-O2键的性质进行验证对实验光谱观测。我们阐明并解决了一个长期存在的问题，呼吸过程的量子力学描述，即DFT计算预测O2和CO结合之间的强烈不平衡，有利于后者在很大程度上非物理。我们表明，明确列入许多身体的影响引起的Hund的耦合机制的结果在正确的预测类似的结合能为氧和碳monoxymyoglobin。
2014-04-22 cond-mat.str-el physics.bio-ph physics.chem-ph
Feature functional theory - binding predictor (FFT-BP) for the blind prediction of binding free energies
Michigan State University（密歇根州立大学）；Foshan University（佛山大学）
提出了一种基于特征泛函理论的结合预测模型（FFT-BP），用于蛋白质-配体结合亲和力的预测。FFT-BP的基础假设如下：i）可表示性：存在可以唯一地表征和区分一种蛋白质-配体复合物与另一种蛋白质-配体复合物的微观特征向量; ii）特征-功能关系：复合物的宏观特征，包括结合自由能，是微观特征向量的函数;以及iii）相似性：具有相似微观特征的分子具有相似的宏观特征，例如结合亲和力。物理模型，如隐式溶剂模型和量子理论，被用来提取微观特征，而机器学习算法被用来排名蛋白质-配体复合物之间的相似性。大量的数值验证和测试证实了所提出的FFT-BP模型的准确性和鲁棒性。100个复合物的基准组、195个复合物的PDBBind v2007核心组和195个复合物的PDBBind v2015核心组的FFT-BP盲预测的均方根误差（RMSE）分别为1.99、2.02和1.92 kcal/mol。它们相应的Pearson相关系数分别为0.75、0.80和0.78。
2017-03-31 cs.LG physics.chem-ph q-bio.QM
Ligand Discrimination in Myoglobin from Linear-Scaling DFT+U
肌红蛋白通过氢键和与邻近残基的空间相互作用调节双原子分子与其血红素基团的结合，并且是生物分子计算研究的重要基准。我们已经进行了计算血红素结合位点和显着比例的蛋白质环境（超过1000个原子），使用线性标度密度泛函理论和DFT+U方法，以纠正自相互作用的错误与本地化的3D状态。我们证实了氢键的性质的歧视效果（3.6千卡/摩尔）和假设，存储在蛋白质中的相对应变能是低的（小于1千卡/摩尔）。我们的计算大大拓宽了药物设计和酶学中解决问题的范围，特别是在电子定位，变构或长程极化影响配体结合和反应的情况下。
2013-05-23 cond-mat.str-el physics.bio-ph physics.chem-ph
Experimental measurement of binding energy, selectivity and allostery using fluctuation theorems
结合反应的热力学本体测量严格依赖于质量作用定律的有效性和稀溶液的假设。然而，重要的生物系统，如变构配体受体结合，大分子拥挤，或错误折叠的分子可能不遵循这一基本规律，并需要一个特定的反应模型。在这里，我们介绍了一个波动定理配体结合和实验方法，使用单分子力谱，以确定结合能，选择性和变构的核酸，蛋白质和肽在一个模型独立的方式。这项工作将涨落定理的应用扩展到单分子折叠反应之外，桥接了小系统的热力学和化学平衡的基本定律。
2017-03-30 cond-mat.soft cond-mat.stat-mech physics.bio-ph
