Memetic Algorithms for Ligand Expulsion from Protein Cavities
配体通过蛋白质的扩散是控制生物信号传导和酶催化的基本过程。蛋白质隧道的复杂拓扑结构导致用标准分子动力学（MD）模拟计算配体逃逸途径的困难。在这里，提出了两种新的方法来搜索配体的出口途径和腔探索：记忆随机加速MD（mRAMD），和模因算法（MA）。在mRAMD中，寻找退出途径是基于非马尔可夫偏置，其被引入以优化解约束力。在MA中，混合学习协议被用来预测最佳配体退出路径。该方法进行了测试，对三种蛋白质的隧道越来越复杂：M2毒蕈碱受体，腈水合酶，细胞色素P450凸轮。在这些情况下，所提出的方法优于目前用于寻找配体排出途径的标准技术。所提出的方法是通用的，适合于通过蛋白质隧道网络的物体的加速运输。
2019-03-20 physics.chem-ph q-bio.BM
Machine Learning Scoring Functions for Drug Discoveries from Experimental and Computer-Generated Protein-Ligand Structures: Towards Per-Target Scoring Functions
近年来，机器学习已被提出作为一种有前途的策略，以建立精确的评分函数，用于最终实现数字授权的药物发现的计算对接。然而，最新的研究表明，由于用于训练和测试的实验数据库中存在的相关性，报告了过于乐观的结果。在这里，我们调查的人工神经网络的性能在结合亲和力预测，比较使用实验蛋白质配体结构以及更大的计算机生成的结构使用商业软件创建的集所获得的结果。有趣的是，在两个数据库上获得了相似的性能。当从随机水平测试转移到对训练数据中不包括的目标蛋白进行垂直测试时，我们发现了明显的性能抑制。在相对容易创建的计算机生成的数据库上训练网络的可能性使我们探索每个目标的评分函数，在仅包括一个目标蛋白的复合物上训练和测试。根据所处理的蛋白质类型，获得了令人鼓舞的结果。
2023-02-15 cond-mat.dis-nn physics.chem-ph q-bio.QM
On the Polarization of Ligands by Proteins
虽然许多蛋白质中的配体结合位点含有高数量密度的带电侧链，这些侧链可以吸附小的有机分子并影响结合，但在许多系统中尚未研究这种效应的大小。在这里，我们使用量子力学/分子力学（QM/MM）方法，其中配体是QM区域，以计算来自PDBBind核心集（2016年发布）的286种蛋白质-配体复合物的配体极化能。我们观察到配体极化能与作用在配体上的电场的大小、诱导偶极矩的大小和经典极化能线性相关。蛋白质和阳离子电荷对配体极化的影响随着距离的增加而减小，在9 $\unicode{x212B}$和12 $\unicode{x212B}$处分别低于2 kcal/mol和1 kcal/mol。在某些晶体复合物中，考虑极化和溶剂化作用对于计算负结合能是必不可少的。溶剂化，而不是极化，是必不可少的实现适度的相关性与实验结合自由能。
2020-01-23 cond-mat.soft physics.bio-ph physics.chem-ph
General Binding Affinity Guidance for Diffusion Models in Structure-Based Drug Design
University of California, Berkeley（加州大学伯克利分校）；NVIDIA（NVIDIA公司）
BADGER是一种用于基于结构的药物设计中扩散模型的通用结合亲和力指导框架，通过两种互补策略提升配体生成的结合亲和力控制，并支持多约束优化设计真实可合成的药物候选物。
2026-02-10 cs.AI cs.LG physics.bio-ph
Estimation of Protein-Ligand Unbinding Kinetics Using Non-Equilibrium Targeted Molecular Dynamics Simulations
在这里，我们报告非平衡靶向分子动力学模拟作为工具的蛋白质配体解结合动力学的估计。SPR动力学测量和X-射线晶体学实验数据的相关模拟结合到伴侣蛋白Hsp 90的N-末端结构域的两个小分子化合物库，我们表明，平均非平衡工作计算在一个合奏的轨迹强制配体解结合是一个很有前途的预测配体解结合率。我们进一步调查的分子基础，确定化合物库内的解结合率。我们提出配体构象变化和蛋白质-配体非键合相互作用的影响解结合率。如果配体表现出与靶标的强静电和/或范德华相互作用，则配体可以在蛋白质上保持更长时间。然而，在具有表现出较长停留时间的刚性化学支架的配体的情况下，与蛋白质的瞬时静电相互作用似乎促进解结合。我们的研究结果表明，理解解结合途径和沿此途径的蛋白质与配体相互作用对于预测具有确定解结合的小分子配体是至关重要的
2019-11-09 physics.bio-ph physics.chem-ph physics.comp-ph
Mapping the space of photoswitchable ligands and photodruggable proteins with computational modeling
光激活药物是定位生物活性和最小化副作用的有前途的方法。然而，它们的发展是复杂的众多的生物物理和生物学特性，必须同时优化。为了加速光活性药物的设计，我们描述了一个结合配体-蛋白质对接和基于机器学习（ML）的化学性质预测的过程。我们将此程序应用于58种蛋白质和9,000种基于偶氮苯顺反异构的光药物候选物。我们发现，大多数蛋白质显示出反式异构体顺式的偏好，并且名义上的活性/非活性对的结合亲和力实际上高度相关。这些发现对药物药理学研究具有重要价值，并加强了虚拟筛选的必要性，以识别具有罕见理想特性的化合物。此外，我们将我们的程序与量子化学验证相结合，以确定PARP 1（一种在癌细胞中过度表达的酶）的光敏抑制的有希望的候选物。预计顶级化合物具有长寿命的活性形式，差异生物活性和近红外治疗窗口中的吸收。
2023-02-22 physics.chem-ph
maze: Heterogeneous Ligand Unbinding along Transient Protein Tunnels
增强采样方法的最新发展表明，有可能重建配体解结合途径的空间和时间分辨率无法达到实验。理想情况下，这样的技术应该提供一个原子的定义可能有许多反应途径，因为粗略的估计可能会导致高估的能量障碍，或无法采样隐藏的能量障碍，没有捕捉到的反应途径估计。在这里，我们提供了一个新方法的实现[J. Rydzewski \& O. Valsson，J. Chem. Phys. { \bf 150}，221101（2019）]完全致力于对配体-蛋白质解离过程的反应途径进行采样。该程序被称为\texttt{maze}，是作为PLUMED 2的官方模块实现的，PLUMED 2是一个用于分子系统中增强采样的开源库，并且包括在原子模拟期间找到配体从蛋白质解结合的多个异质反应途径的算法。\texttt{maze}模块只需要晶体结构就可以开始模拟，并且不依赖于许多\textit{ad hoc}参数。该方案是基于增强采样和非凸优化方法。为了展示其适用性和灵活性，我们提供了几个例子，配体解结合途径沿瞬时蛋白质隧道重建的\texttt{maze}在一个模型配体-蛋白质系统，并讨论了实施的细节。
2019-12-16 cond-mat.stat-mech physics.bio-ph physics.chem-ph
A Massively Scalable Ligand-Protein Dissociation Dynamic Database Derived from Atomistic Molecular Modelling
Institute of Systems and Physical Biology, Shenzhen Bay Laboratory（深圳湾实验室系统与物理生物学研究所）
本文提出DD-03B数据库，通过原子级模拟生成19,037个配体-蛋白质复合物的动态解离轨迹，揭示三种解离机制类型，为训练生成式AI模型提供基础数据。
2026-04-08 physics.chem-ph physics.comp-ph
Predictable Accuracy of Martini 3 Absolute Protein-Ligand Binding Free Energies across 15 Targets
Institute for Theoretical Physics, Heidelberg University（海德堡大学理论物理研究所）；Interdisciplinary Center for Scientific Computing (IWR), Heidelberg University（海德堡大学跨学科科学计算中心）
本研究评估Martini 3在15个靶点上的蛋白质-配体结合自由能精度，发现其存在系统性偏差，构建线性模型可大幅降低误差，且其排名特性使其成为覆盖化学空间的互补工具。
2026-10-09 physics.chem-ph
A Diffusion-Based Approach to Geminate Recombination of Heme Proteins with Small Ligands
血红素蛋白与小配体（NO，O2或CO）的postphotodesisative单分子（双生）重组的模型表示。在未结合状态下发现血红素的概率随时间的非指数衰减被解释为ligabs物理学/0212040和蛋白质腔之间的扩散样迁移。通过数值模拟得到了该概率的时间行为，并由两个参数来表征：血红素口袋内配体的血红素-配体再结合时间τ reb和配体从口袋中逃逸的时间τ esc。将该模型应用于对人血红蛋白HbA进行双生子复氧的实验数据分析。我们的模拟与测量结果吻合得很好。分析表明，溶液pH值的变化（6.0<pH<9.4）使τ reb从0.36 ns（pH=8.5）变化到0.5 ns（pH=6.0），但对时间τ esc影响不大（τ esc ~ 0.88 ns）。
2002-12-09 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio
Novel algorithms and high-performance cloud computing enable efficient fully quantum mechanical protein-ligand scoring
通过基于物理的计算对小分子与蛋白质受体的结合进行排名仍然具有挑战性。虽然自由能方法已经取得了进展，但当基本的经典力学力场不足时，这些方法就失败了。原则上，量子力学密度泛函理论（DFT）评分提供了一种更准确的方法，但即使是近似值，这在药物发现相关的时间尺度和资源上也尚未实用。在这里，我们描述了如何使用DFT计算算法克服这一障碍，该算法可在广泛可用的云架构上扩展，使完整的密度泛函理论，无需近似，可在数十分钟内应用于约2500个原子的蛋白质-配体复合物。将其应用于22个配体与MCL 1结合的现实例子表明，对于该系统，密度泛函评分优于经典自由能微扰理论。这增加了将完全量子力学评分广泛应用于现实世界药物发现管道的可能性。
2020-04-18 physics.chem-ph physics.comp-ph
Using binding free energy to guide ligand design
从正则蒙特卡罗模拟得到的分子分布可以用来找到近似的相互作用能。这用作估计配体与蛋白质的结合自由能的方法的基础，该方法使得自由能能够用于指导以高亲和力结合蛋白质的配体的设计。
2005-11-07 physics.chem-ph physics.comp-ph
An evaluation of machine learning/molecular mechanics end-state corrections with mechanical embedding to calculate relative protein-ligand binding free energies
本文通过108个相对结合自由能计算评估机械嵌入ML/MM端态修正的效果，发现其与参数化良好的MM力场无显著差异，并提出重新拟合扭转势是更高效且方差更低的替代策略。
2024-10-22 physics.bio-ph physics.chem-ph physics.comp-ph
The role of binding entropy in the refinement of protein-ligand docking predictions: analysis based on the use of 11 scoring functions
我们目前的测试结果的能力，11个流行的评分功能，预测天然对接的位置，使用最近开发的方法[1]估计的熵贡献的相对运动蛋白质配体结合亲和力。该方法是基于从多个停靠位置获得的集群的构型积分的集成。我们使用由Wang等人[2]为测试集中的每个配体生成的100个PDB蛋白-配体复合物和101个对接位置的集合的测试集。为了测试所提出的方法，我们比较了平均均方根偏差（RMSD）的得分最高的配体对接的位置，会计和不占熵的贡献，相对于实验确定的位置。我们证明，当与AutoDock评分功能结合使用时，该方法将对接准确度提高了10-21%，与G评分结合使用时提高了2-25%，与D评分结合使用时提高了7-41%，与LigScore结合使用时提高了0-8%，与PLP结合使用时提高了1-6%，与LUDI结合使用时提高了0-12%，与F评分结合使用时提高了2-8%，与ChemScore结合使用时提高了7-29%，与X评分结合使用时提高了0-9%，PMF降低2-19%，DrugScore降低1-7%。我们还比较了所建议的方法的性能与方法的基础上排名的集群占用。我们分析了如何选择一个RSD公差和一个低的密集集群的对接精度的评分方法的影响。我们推导出11个评分函数的最佳区间的均方根公差。
2006-08-17 physics.bio-ph physics.chem-ph
Best practices for constructing, preparing, and evaluating protein-ligand binding affinity benchmarks
自由能计算在结构使能的药物发现计划中正迅速变得不可或缺。随着新方法、力场和实现的发展，评估它们在现实世界系统中的预期准确性（基准测试）变得至关重要，以便为用户提供对这些方法在其适用范围内应用时预期准确性的评估，并为开发人员提供评估新方法预期影响的方法。这些评估需要构建一个基准-一套准备充分的高质量系统，以及相应的实验测量，旨在确保当这些方法在其适用范围内部署时，所产生的计算提供对预期性能的现实评估。到目前为止，社区尚未采用一个共同的标准化基准，现有的基准报告受到无数问题的困扰，包括数据质量差，统计能力有限，统计分析不足，所有这些都可能导致基准对现实世界的表现预测不良。在这里，我们通过提出以下指导方针来解决这些问题：（1）管理实验数据以开发有意义的基准集，（2）根据最佳实践准备基准输入以促进广泛采用，以及（3）分析所产生的预测以实现方法和力场之间的统计学意义的比较。
2021-11-12 physics.bio-ph physics.chem-ph q-bio.BM
