Bistability in Apoptosis by Receptor Clustering
细胞凋亡是一种高度调控的细胞死亡机制，参与许多生理过程。细胞外激活的细胞凋亡的一个关键成分是死亡受体Fas，其在与其同源配体FasL结合时寡聚化以形成死亡诱导信号复合物。受最近的实验数据的启发，我们提出了一个数学模型的死亡配体-受体动力学的FasL作为一个聚集剂Fas，形成局部稳定的信号平台，通过邻近诱导的受体相互作用。值得注意的是，该模型表现出滞后，提供了一个上游机制的双稳态和鲁棒性。在低受体浓度下，双稳态取决于FasL的三聚体。此外，不可逆的双稳态，代表一个承诺的细胞死亡的决定，出现在高浓度，这可能是通过受体预协会或本地化到膜脂筏。因此，我们的模型提供了一个新的理论，这些观察到的生物现象的统一背景下的双稳态。重要的是，由于Fas相互作用启动了外源性凋亡途径，我们的模型还表明了一种机制，通过该机制，细胞可以独立于其下游组件中的任何此类动力学而充当非生命/死亡开关。我们的研究结果突出了死亡受体在决定细胞命运中的作用，并增加了归因于受体聚集的信号处理能力。
2010-09-08 q-bio.BM q-bio.CB
Mechanisms of receptor/coreceptor-mediated entry of enveloped viruses
包膜病毒通过内吞作用或通过病毒膜包膜与宿主细胞膜的直接融合进入宿主细胞。然而，一些病毒，如HIV-1，HSV-1，和EB病毒可以进入细胞通过任一机制，与路径的选择往往是周围的物理化学条件的函数，如温度和pH值。我们开发了一个随机模型，描述了进入过程中的结合水平的病毒糖蛋白尖峰细胞膜受体和辅助受体。在我们的模型中，受体将细胞膜附着到病毒膜上，而随后的辅助受体的结合使融合成为可能。该模型量化了融合和内吞进入途径之间的竞争。在高病毒加标密度限度下，通过数值和分析计算各途径的相对概率。我们描绘参数制度，融合或内吞作用占主导地位。这些参数与可测量和潜在可控的量有关，如膜弯曲刚度和受体、辅助受体和病毒峰密度。我们的机械假说的实验影响提出和讨论。
2008-11-18 q-bio.BM q-bio.SC
A synthetic T-cell receptor-like protein behaves as a Janus particle in solution
本研究发现合成T细胞受体样蛋白ImmTAC在溶液中表现出Janus颗粒特性，低浓度下会自缔合形成稳定寡聚体，通过Alphafold建模解释了该行为的机制，为理解此类蛋白的稳定性提供了新视角。
2024-06-24 cond-mat.soft q-bio.BM
Short linear motif candidates in the cell entry system used by SARS-CoV-2 and their potential therapeutic implications
SARS-CoV-2的主要细胞表面受体是血管紧张素转换酶2（ACE 2）。最近，已经注意到病毒刺突蛋白具有RGD基序，表明细胞表面整合素可能是共受体。我们用真核线性基序资源ELM检查了ACE 2和整合素的序列，并在其短的、非结构化的、胞质尾部中呈现了候选短线性基序（SLiM），其在内吞作用、膜动力学、自噬、细胞骨架和细胞信号传导中具有潜在作用。这些SLiM候选物在脊椎动物中高度保守。它们表明与AP 2 mu 2亚基以及I-BAR、LC 3、PDZ、PTB和SH 2结构域的潜在相互作用，这些结构域存在于上皮肺细胞中的信号传导和调节蛋白中。几个基序在尾部序列中重叠，表明它们可能充当分子开关，通常涉及酪氨酸磷酸化状态。候选LIR基序存在于ACE 2和整合素β 3的尾部，表明这些蛋白质可以直接募集自噬组分。我们还注意到ACE 2的细胞外部分具有保守的MIDAS结构基序，其通常被β整联蛋白用于配体结合，潜在地支持整联蛋白和ACE 2共享共同配体的提议。这里提出的研究结果确定了几个分子联系和可检验的假设，可能有助于揭示SARS-CoV-2附着，进入和复制的机制，并加强了开发宿主导向疗法以抑制病毒进入效率和阻碍疾病进展的可能性。强序列保守性意味着这些推定的SLiM是很好的候选者：然而，SLiM必须始终通过实验验证，然后才能被认为是功能性的。
2020-04-21 q-bio.BM
Binding equilibrium and kinetics of membrane-anchored receptors and ligands in cell adhesion: insights from computational model systems and theory
细胞膜的粘附是由膜锚定受体和配体蛋白的结合介导的。在这篇文章中，我们回顾了最近的结果，从模拟和理论，导致新的见解，这些蛋白质的结合平衡和动力学是如何影响的膜和膜锚定和分子特性的蛋白质。模拟和理论都表明，结合平衡常数K2D和锚定的受体和配体在其“二维”（2D）的膜环境中的开和关速率常数强烈依赖于膜粗糙度从热激发的形状波动的纳米尺度。通过模拟证实的最新理论提供了K2D与缺乏膜锚并且在三维（3D）中自由扩散的受体和配体的可溶性变体的结合常数K3D之间的一般关系。
2016-06-14 cond-mat.soft q-bio.BM q-bio.SC
Polar Chemoreceptor Clustering by Coupled Trimers of Dimers
细菌趋化性的受体在细胞两极形成簇，其中簇充当“天线”以放大配体浓度的微小变化。有趣的是，化学感受器在多个长度尺度上聚集。在最小的尺度上，受体形成二聚体，二聚体组装成稳定的二聚体定时器。在大规模下，三聚体形成由数千个受体组成的大型极性簇。虽然我们对受体簇的信号传导特性有很多了解，但受体如何定位在细胞两极以及簇大小的决定因素是什么还不清楚。在这里，我们提出了一个模型的基础上耦合三聚体的二聚体，其中集群大小被确定为最小的集群膜自由能的极性受体集群。该能量具有来自簇膜弹性能的贡献，由于其高固有曲率而惩罚大簇，并且受体-受体偶联有利于大簇。我们发现，减少集群膜曲率不匹配的弯曲细胞极导致大型和强大的极性集群符合实验观察，而横向集群被有效地抑制。
2009-06-11 q-bio.BM q-bio.SC
Physicochemically Informed Dual-Conditioned Generative Model of T-Cell Receptor Variable Regions for Cellular Therapy
The University of Hong Kong（香港大学）；The Hong Kong University of Science and Technology（香港科技大学）；BayVax Biotech Limited（BayVax生物科技有限公司）
本文提出双条件生成模型PhysicoGPTCR，融合物理化学描述符，用于设计TCR可变区，显著提升新颖性、多样性和结合能力，将发现时间从数月缩短至数分钟。
2025-10-07 cs.CE q-bio.BM
Genetically designed biomolecular capping system for mesoporous silica nanoparticles enables receptor-mediated cell uptake and controlled drug release
具有按需释放和靶向能力的有效和可控的药物递送系统在生物医学应用中受到了极大的关注。在这里，我们描述了一种新的酶为基础的帽系统介孔二氧化硅纳米粒子（MSN），直接结合了通过生物正交点击化学的靶向配体。加帽系统是基于芳基磺酰胺官能化的MSN和碳酸酐酶（CA）的pH响应性结合。含有降冰片烯部分的非天然氨基酸（UAA）通过基因整合到CA中。这种UAA允许位点特异性生物正交连接，甚至非常敏感的靶向配体，如叶酸和花生四烯酸。这导致特异性受体介导的细胞和干细胞摄取。我们证明了成功的交付和释放的化疗药物放线菌素D KB细胞。这种新颖的纳米载体概念为开发精确可控和高度模块化的治疗诊断系统提供了一个有前途的平台。
2015-10-13 cond-mat.soft physics.bio-ph q-bio.BM
Predicting B Cell Receptor Substitution Profiles Using Public Repertoire Data
B细胞在亲和力成熟过程中产生高亲和力受体，这是一个突变和选择的循环过程。在亲和力成熟结束时，许多共享相同祖先（即在相同的“克隆家族”中）的细胞从生发中心释放，它们的氨基酸频率分布反映了每个位置上允许和不允许的取代。这些克隆家族特异性频率谱，称为“取代谱”，可用于研究亲和力成熟过程以及抗体工程目的。然而，在测序实验中，通常仅从每个克隆家族回收单个序列，使得不可能构建克隆家族特异性取代谱。鉴于许多高质量的大型B细胞受体数据集的公开发布，人们可能会问是否有可能在克隆家族特异性取代谱的预测模型中使用这些数据。在本文中，我们提出了方法“使用相关家族的替代配置文件”（SPURF），惩罚张量回归框架，集成了丰富的数据集组合的信息，以预测任何单一输入序列的克隆家族特异性替代配置文件。使用这个框架，我们表明，类似的克隆家族的替代配置文件可以利用模拟的替代配置文件和种系基因序列信息，以提高预测。我们在一个大型公共数据集上拟合了这个模型，并在外部数据集上验证了我们的方法的鲁棒性。此外，我们在开源软件包（https：//github.com/krdav/SPURF）中提供了一个命令行工具，可以实现这些想法，并使用我们的预拟合模型提供简单的预测。
2018-02-18 q-bio.BM q-bio.GN
Contrastive learning of T cell receptor representations
University College London（伦敦大学学院）；Princeton University（普林斯顿大学）
针对带特异性标记的TCR数据稀缺、蛋白质语言模型预训练方式不明的问题，提出结合自对比学习与掩码语言建模的SCEPTR模型，实现TCR特异性预测的最优性能，为解析TCR特异性规则提供新范式。
2024-10-10 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Cell-penetrating pepducins targeting the neurotensin receptor type 1 relieve pain
肽蛋白是细胞穿透性的、膜束缚的脂肽，其被设计为靶向G蛋白偶联受体（GPCR）的细胞内区域，以便变构地调节受体的信号输出。在这项概念验证研究中，我们探讨了来自1型神经降压素受体（NTS 1）的第一个细胞内环的pepducin系列的镇痛潜力，NTS 1是一种A类GPCR，介导了神经降压素（NT）十三肽的许多作用，包括低温、低血压和镇痛。我们使用基于BRET的生物传感器来确定pepducins参与与NTS 1激活相关的G蛋白信号通路的能力。我们在10 μM浓度下观察到部分Gq和G13活化，表明这些肽蛋白可能作为NTS 1的变构激动剂。此外，我们使用表面等离子体共振（SPR）作为一种无标记的检测方法，以监测稳定表达hNTS 1的CHO-K1细胞中的pepducin诱导的反应。这种全细胞整合测定使我们能够将我们的pepducin系列细分为三个特征响应组。为了确定pepducin的抗伤害感受潜力，我们随后在鞘内给予pepducin（275 nmol/kg）后，通过测量对热伤害感受刺激的尾部回缩潜伏期，在急性疼痛模型（甩尾试验）中筛选该系列。我们进一步评估了在强直性疼痛模型（福尔马林试验）以及神经性（慢性缩窄性损伤）和炎性（完全弗氏佐剂）慢性疼痛模型中有前景的肽蛋白。我们报道了一种肽调节素PP-001，即使在慢性疼痛范例中，也能持续降低大鼠的伤害性行为。总之，这些结果表明，NTS 1衍生的pep…
2020-03-09 q-bio.BM q-bio.SC
Data-driven Discovery of Biophysical T Cell Receptor Co-specificity Rules
Department of Physics, Princeton University, Princeton, NJ, USA（普林斯顿大学物理系）；Division of Infection and Immunity, University College London, London, UK（伦敦大学学院感染与免疫系）；Division of Medicine, University College London, London, UK（伦敦大学学院医学系）；Cancer Institute, University College London, London, UK（伦敦大学学院癌症研究所）；Institute for the Physics of Living Systems, University College London, London, UK（伦敦大学学院生命系统物理研究所）；Department of Computer Science, University College London, London, UK（伦敦大学学院计算机科学系）；Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics, Princeton University, Princeton, NJ, USA（普林斯顿大学整合基因组学研究所）；Department of Molecular Biology, Princeton University, Princeton, NJ, USA（普林斯顿大学分子生物学系）
提出优化框架，从SARS-CoV-2相关TCR数据中发现共特异性生物物理规则，揭示空间性质匹配比疏水性更重要，且非接触位置有显著贡献。
2025-06-22 cs.LG physics.bio-ph q-bio.BM
Stochastic models of the binding kinetics of VEGF-A to VEGFR1 and VEGFR2 in endothelial cells
血管内皮生长因子受体（VEGFRs）是调节内皮细胞增殖、迁移、血管生成和血管通透性的受体酪氨酸激酶（RTK）。VEGFR 1和VEGFR 2结合血管内皮生长因子（VEGF），诱导受体二聚化和活化，其特征在于其胞质结构域中酪氨酸残基的磷酸化。虽然实验证据表明，RTK信号发生在质膜和细胞内，并揭示了RTK信号转导的作用，内吞作用，我们仍然缺乏知识的VEGFR磷酸化位点的使用和VEGFR信号的时空调节。本文介绍了四种随机数学模型，用于研究血管内皮生长因子VEGF-A与VEGFR 1和VEGFR 2的结合动力学及磷酸化。磷酸化二聚体在细胞表面的形成是一个两步过程：扩散运输和结合。我们的前两个模型只考虑VEGFR 2，这使我们能够引入新的随机描述符，利用矩阵分析方法。剩下的两个模型描述了VEGFR 1和VEGFR 2对配体可用性的竞争，并利用Gillespie模拟和van Kampen近似进行了分析。结合磷酸化受体二聚体的信号单位的假设下，我们研究的时间达到阈值数量的这种复合物。我们的研究结果表明，VEGFR 1的存在不仅会影响达到给定信号阈值的时间尺度，而且还会影响最大可达到的阈值。该结果与VEGFR 1作为诱饵受体的抑制作用一致，其阻止VEGF-A与VEGFR 2结合，从而阻止VEGFR 2达到合适的磷酸化水平。我们确定了持续二聚体磷酸化的最佳配体浓度范围。
2016-06-23 q-bio.BM q-bio.SC
T cell receptor binding prediction: A machine learning revolution
本文综述了机器学习在T细胞受体结合预测中的进展，重点介绍了蛋白质语言模型的应用，并指出了泛化、偏差和可解释性等挑战。
2024-07-23 q-bio.BM q-bio.QM q-bio.SC
