Prediction of potential inhibitors for RNA-dependent RNA polymerase of SARS-CoV-2 using comprehensive drug repurposing and molecular docking approach
COVID-19的大流行已成为非常严重的全球健康问题。全世界的科学家都投入了大量资金来发现一种对抗SARS-CoV-2的药物。研究发现，RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）在SARS冠状病毒的复制过程中起着重要作用，可能成为潜在的药物靶点。在这里，综合计算方法，包括药物再利用和分子对接，预测一个有效的候选药物靶向SARS冠状病毒-2的RdRp。本研究表明，利福喷丁、利福喷丁、非达霉素、7-甲基-鸟苷-5 '-三磷酸-5'-鸟苷和伊维菌素与SARS-CoV-2的RdRp具有潜在的抑制相互作用，可能是治疗COVID-19的有效药物。此外，从ZINC数据库的化合物的虚拟筛选也允许预测两个化合物（ZINC 09128258和ZINC 09883305）具有与SARS-CoV-2的RdRp有效相互作用的药效团特征，表明它们作为酶的有效抑制剂的潜力。此外，还研究了ADME分析以及毒性分析，以检查两种化合物的药代动力学和药物相似性。蛋白质-抑制剂复合物的比较结构分析显示，氨基酸Y32、K47、Y122、Y129、H133、N138、D140、T141、S709和N781的位置对于SARS-CoV-2的RdRp中的药物表面热点至关重要。
2020-04-15 q-bio.BM
Tetracycline as an inhibitor to the coronavirus SARS-CoV-2
冠状病毒SARS-CoV-2仍然是全球范围内对公共卫生的现存威胁。当SARS-CoV-2的刺突蛋白与细胞受体血管紧张素转换酶2（ACE 2）结合时，细胞感染开始。在这里，我们解决的作用四环素作为受体结合结构域（RBD）的刺突蛋白的抑制剂。靶向分子研究表明，与氯喹（-6.31 kcal/mol）或多西环素（-8.08 kcal/mol）相比，四环素更有利于与RBD（-9.40 kcal/mol）结合，并在更大程度上抑制与ACE 2的结合（四环素-RBD的结合效率为2.98 $\frac{\text{kcal}}{\text{mol}\cdot \text{nm}^2}$，氯喹-RBD的结合效率为5.59 $\frac{\text{kcal}}{\text{mol}\cdot \text{nm}^2}$，多西环素-RBD的结合效率为5.16 $\frac{\text{kcal}}{\text{mol}\cdot \text{nm}^2}$）。用非平衡PMF计算验证了更强的四环素抑制作用，四环素-RBD复合物沿着ACE 2的解离途径表现出最低的自由能分布。四环素似乎靶向病毒残基，这些残基通常参与与ACE 2的显著氢键结合;这种对细胞感染的抑制补充了四环素的抗炎和细胞因子抑制能力，并可能进一步减少冠状病毒SARS-CoV-2诱导的ICU停留和机械通气的持续时间。
2020-08-13 q-bio.BM q-bio.QM
The natural polyphenol fortunellin and its structural analogs are inhibitors of the SARS-CoV-2 main proteinase dimerization, as revealed by molecular simulation studies
3CL-Pro（或M-Pro）是SARS-CoV-2的主要蛋白酶，作为同源二聚体，负责切割作用于病毒生长和复制的蛋白质中的大的多聚蛋白1ab转录物。3CL-Pro是研究最多的SARS-CoV-2蛋白之一，也是靶向其催化结构域的治疗干预的主题。已经报道了一些候选药物，包括一些天然产品。在这里，我们研究了在硅片上，通过结合和分子动力学模拟，天然产物空间的候选人的3 CL-Pro二聚化抑制剂的识别。我们报告，fortunellin（金合欢素7-O-新橙皮苷），天然黄酮O-糖苷，是一个有效的抑制剂3CL-Pro二聚化。对ZINC天然产物数据库的搜索发现了另外16种相关分子，包括芹菜素和野漆树素，具有有趣的药理学性质。我们认为fortunellin及其结构类似物可能是抗SARS-CoV-2诱导的COVID-19疾病的新型药物和膳食补充剂的基础。
2020-09-15 q-bio.BM
In silico identification of potential natural product inhibitors of human proteases key to SARS-CoV-2 infection
目前，没有批准的药物或疫苗来治疗COVID-19，COVID-19已蔓延到200多个国家，并导致全球超过3，65，000人死亡。最近的研究表明，两种人类蛋白酶，TMPRSS 2和组织蛋白酶L，在SARS-CoV-2进入宿主细胞中起关键作用。重要的是，这些蛋白酶的抑制剂被证明可以阻断SARS-CoV-2感染。在这里，我们进行虚拟筛选的14010植物化学物质产生的印度药用植物，以确定TMPRSS 2和组织蛋白酶L的天然产物抑制剂。我们建立了TMPRSS 2的同源性模型，因为实验确定的结构不可用。利用AutoDock Vina对TMPRSS 2模型结构和组织蛋白酶L晶体结构进行植物化学物质的分子对接。通过比较它们与已知的TMPRSS 2和组织蛋白酶L抑制剂的对接结合能来筛选潜在的植物化学抑制剂。此外，将配体结合位点残基和非共价蛋白质与配体相互作用用作另外的过滤器，以鉴定与对靶蛋白酶的特异性重要的残基结合或与其形成相互作用的植物化学抑制剂。在印度药用植物的植物化学物质中，我们已经鉴定了96种TMPRSS 2抑制剂和9种组织蛋白酶L抑制剂。TMPRSS 2的顶级抑制剂是Edgeworoside C、Adlumidine和Qingdainone，组织蛋白酶L的顶级抑制剂是Ararobinol。有趣的是，几种已鉴定的植物化学抑制剂的草药来源在传统医学中具有抗病毒或抗炎用途。进一步的体外和体内测试…
2020-06-01 q-bio.BM q-bio.MN
Multi-view deep learning based molecule design and structural optimization accelerates the SARS-CoV-2 inhibitor discovery
School of Software, Shandong University（山东大学软件学院）；Joint SDU-NTU Centre for Artificial Intelligence Research (C-FAIR), Shandong University（山东大学-南洋理工大学人工智能联合研究中心（C-FAIR））；College of Intelligence and Computing, Tianjin University（天津大学智能与计算学部）
在这项工作中，我们提出了MEDICO，一个用于分子生成，结构优化和SARS-CoV-2抑制剂发现的多视图深度生成模型。据我们所知，MEDICO是第一个可以生成与目标分子结构相似的分子图的图形生成模型，具有多视图表示学习框架，可以从目标分子拓扑结构和几何结构中充分和自适应地学习全面的结构语义。我们表明，我们的MEDICO显着优于国家的最先进的方法，在基准比较下产生有效的，独特的，新颖的分子。特别是，我们展示了多视图深度学习模型，使我们不仅能够生成与目标分子结构相似的分子，而且还能够生成具有所需化学性质的分子，这表明我们的模型在深入探索化学空间方面具有强大的能力。此外，SARS-CoV-2主要蛋白酶（Mpro）靶向分子生成的案例研究结果表明，通过将分子对接作为化学先验整合到我们的模型中，我们成功地为Mpro生成了具有所需药物样特性的新小分子，可能加速Covid-19药物的从头设计。此外，我们将MEDICO应用于三种众所周知的Mpro抑制剂（N3，11 a和GC 376）的结构优化，并实现了它们与Mpro的结合亲和力的约88%的改善，证明了我们的模型在开发SARS-CoV-2感染的治疗药物方面的应用价值。
2022-12-03 cs.LG q-bio.BM
High-Throughput Virtual Screening of Small Molecule Inhibitors for SARS-CoV-2 Protein Targets with Deep Fusion Models
Lawrence Livermore National Laboratory（劳伦斯利弗莫尔国家实验室）；Sandia National Laboratories（桑迪亚国家实验室）；NVIDIA Corporation（英伟达公司）
基于结构的深度融合模型最近被证明优于几种基于物理和机器学习的蛋白质-配体结合亲和力预测方法。作为多机构COVID-19大流行应对措施的一部分，针对引起COVID-19的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的四种蛋白质结构，对超过5亿个小分子进行了计算筛选。对深度融合进行了三次增强，以评估SARS-CoV-2蛋白靶标上超过50亿个对接姿势。首先，通过将架构制定为一个相干反向传播模型（相干融合）来改进深度融合概念，以提高绑定亲和度预测精度。其次，使用分布式遗传超参数优化来训练模型。最后，开发了一种可扩展的高通量筛选能力，以最大限度地提高评估的配体数量，并加快实验评估的路径。在这项工作中，我们提出了基于机器学习的高通量筛选方法和使用我们的计算管道找到SARS-CoV-2抑制剂的结果。
2021-06-01 cs.LG q-bio.BM
Unveiling the molecular mechanism of SARS-CoV-2 main protease inhibition from 92 crystal structures
目前，对于由急性呼吸道综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的2019冠状病毒病（COVID-19），没有有效的抗病毒药物或疫苗。SARS-CoV-2主要蛋白酶（M $^{\text{pro}}$）由于其高度保守性和与人类基因的低相似性，是最有利的药物靶点之一。然而，目前对M $^{\text{pro}}$抑制的分子机制的理解受到缺乏可靠的结合亲和力排名和对M $^{\text{pro}}$ -抑制剂复合物的现有结构的预测的限制。这项工作整合了数学和深度学习（MathDL），为92种SARS-CoV-2 M $^{\text{pro}}$抑制剂结构的结合亲和力提供了可靠的排名。结果表明，M $^{\text{pro}}$中Gly 143残基是最容易形成氢键的位点，其次是Cys 145、Glu 166和His 163。我们还确定了45个有针对性的共价键合抑制剂。PDBbind v2016核心集基准测试的验证显示，MathDL实现了最佳性能，Pearson相关系数（$R_p$）为0.858。最重要的是，MathDL在精心策划的SARS-CoV-2抑制剂数据集上进行了验证，平均$R_p$高达0.751，这赋予了本结合亲和力预测的可靠性。目前的结合亲和力排名、相互作用分析和片段分解为未来的药物发现努力提供了基础。
2020-05-27 q-bio.BM q-bio.QM
Drug design principles from electric field calculations: understanding SARS-CoV-2 main protease interaction with X77 non-covalent inhibitor
快速有效的药物发现过程依赖于合理的药物设计，以避免繁琐和昂贵的试错方法。然而，准确预测新的补救措施，这往往是酶抑制剂，需要清楚地了解的性质和功能的关键球员之间的相互作用的候选药物和它的目标。在这里，我们建议计算电场明确链接结构功能的分子动力学模拟，一种方法，可以很容易地集成在合理的药物发现工作流程。通过将电场投射到特定的键上，我们可以确定活性位点中稳定分子间相互作用（共价和非共价）的系统组分。这有助于在预测新抑制剂时显著缩小探索空间。为了说明这种方法，我们表征了非共价抑制剂X77与SARS-CoV-2的主要蛋白酶的结合，这是一个对时间特别敏感的药物发现问题。通过电场计算，我们能够鉴定3个关键残基（Asn-142、Met-165和Glu-166），其对X77具有功能性影响。这与以前的研究中报道的近20个残基形成鲜明对比，这些残基与蛋白酶活性位点中的抑制剂密切接触。因此，现在可以通过优化候选分子与这些残基之间相互作用的技术来加速寻找新的非共价抑制剂。
2020-11-05 physics.bio-ph q-bio.BM
Drug Repurposing to find Inhibitors of SARS-CoV-2 Main Protease
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是导致2019冠状病毒病（COVID-19）的冠状病毒菌株，COVID-19是导致COVID-19大流行的呼吸道疾病。目前还没有针对COVID-19的已知疫苗或特异性抗病毒治疗，因此，迫切需要加快发现新的治疗方法来对抗这种疾病，直到疫苗在全球范围内可用。药物再利用是一种为已批准的药物确定新用途的策略，其优点（相对于试图从头开始开发药物的传统方法）在于，由于所需的临床试验数量很少，整个过程的时间框架可以显着减少。在这项工作中，FDA批准的药物进行了虚拟筛选，重新定位为SARS-CoV-2的主要蛋白酶Mpro的潜在抑制剂。作为这项研究的结果，提出了12种药物作为Mpro酶抑制剂的候选药物。一些选定的化合物是已经在COVID-19临床试验中测试的抗病毒药物（即利巴韦林）或用于缓解疾病症状（即可待因）。令人惊讶的是，最有希望的候选者是天然存在的广谱抗生素土霉素。该化合物在我们的虚拟筛选方案的所有过滤步骤中的表现都大大优于其余选定的候选物。如果这些药物的活性得到实验证实，它们可以直接用于临床试验，而不需要进行临床前测试或安全性评估，因为它们已经被用作其他疾病的药物。
2020-06-26 q-bio.BM
In silico ADMET and molecular docking study on searching potential inhibitors from limonoids and triterpenoids for COVID-19
通过分子对接、模拟、计算机模拟ADMET和药物相似性预测对植物化学物质进行虚拟筛选，以鉴定可以抑制SARS-CoV-2作用的潜在命中物。考虑到已发表的关于药用重要性的文献，从柠檬苦素和三萜类化合物中选择了总共154种具有类似结构的植物化学物质来寻找SARS-CoV-2的五个治疗蛋白靶点的潜在抑制剂，即，3CLpro（主要蛋白酶）、PLpro（木瓜蛋白酶样蛋白酶）、SGP-RBD（刺突糖蛋白-受体结合结构域）、RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）和ACE 2（血管紧张素转化酶2）。计算机模拟结果显示，植物化学物质如甘草酸、柠檬苦素、7-去乙酰基-7-苯甲酰基gedunin、山楂酸、科罗索酸、obacunone和熊果酸对SARS-CoV-2的靶蛋白有较好的抗病毒作用。蛋白质与配体相互作用研究表明，这些植物化学物质与靶蛋白活性位点的氨基酸残基结合。因此，这些潜在命中的核心结构可用于进一步的先导优化，以设计针对SARS-CoV-2的药物。此外，含有这些植物化学物质的药用植物，如甘草、印楝、塔尔西、柑橘和橄榄，可用于在传统药物中配制合适的治疗方法。
2020-07-21 q-bio.BM
Computationally driven discovery of SARS-CoV-2 Mpro inhibitors: from design to experimental validation
我们报告了一个快速跟踪计算驱动的新的SARS-CoV 2主要蛋白酶（M $^{pro}$）抑制剂的发现，其效力范围从初始非共价配体的mM到最终共价化合物的亚$μ$ M（IC 50 =830 +/- 50 nM）。该项目广泛依赖于高分辨率全原子分子动力学模拟和使用可极化AMOEBA力场进行的绝对结合自由能计算。这项研究是由广泛的自适应采样模拟，用于合理化不同的配体结合姿势，通过明确重建的配体-蛋白质构象空间的补充。还执行机器学习预测以预测选定的化合物性质。虽然模拟广泛使用高性能计算来大大减少解决方案的时间，但它们被系统地耦合到核磁共振实验来驱动合成和化合物的体外表征。这种研究强调了依赖于基于结构的药物设计方法的计算机策略的力量，并允许解决蛋白质构象多样性问题。所提出的氟化四氢喹啉类化合物为进一步优化M $^{pro}$抑制剂向低nM亲和力提供了途径。
2022-01-24 physics.chem-ph q-bio.BM
Repositioning of 8565 existing drugs for COVID-19
由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的2019冠状病毒病（COVID-19）大流行已感染近500万人，并导致超过30万人死亡。目前，还没有特异性的抗SARS-CoV-2药物。新的药物发现通常需要十年以上的时间。药物重新定位成为抗击COVID-19最可行的方法之一。这项工作策划了SARS-CoV-2或SARS-CoV主要蛋白酶抑制剂的最大可用实验数据集。基于此数据集，我们开发了经过验证的机器学习模型，具有相对较低的均方根误差，以筛选1553种FDA批准的药物以及DrugBank中的其他7012种研究或非市场药物。我们发现许多现有的药物可能对SARS-CoV-2具有潜在的效力。分析了许多有效的SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂的可药性。这项工作为COVID-19药物重新定位的进一步实验研究提供了基础。
2020-05-20 q-bio.BM q-bio.QM
Virtual Screening of Plant Metabolites against Main protease, RNA-dependent RNA polymerase and Spike protein of SARS-CoV-2: Therapeutics option of COVID-19
COVID-19是由SARS-CoV-2引起的严重呼吸系统并发症，已成为人类医疗保健系统的全球威胁之一。本研究通过药物再利用的方法，采用分子对接技术，对植物源性117种药物进行了药物表面分析，并对药物表面结构进行了初步研究。分子相互作用研究表明，利福平（-16.3 kcal/mol）是MPP的最高抑制剂，其中偶氮苯甲酮被发现是最有效的植物治疗剂，用于阻断SARS-CoV-2的RdRp（-15.9 kcal /mol）和S（-14.4 kcal/mol）蛋白。通过对所有对接结果的比较分析，发现偶氮苯查尔酮、利福平、异甘草酮、粉防己碱和防己诺林碱是最有潜力的针对SARS冠状病毒关键蛋白的抑制性植物化合物。然而，氨基酸位置; MPP的H41、C145和M165对药物表面相互作用起关键作用，而F368、L371、L372、A375、W509、L514、Y515对RdRP起关键作用。此外，S蛋白的药物相互作用表面也显示出与其所有最大抑制剂相似的模式。ADME分析还加强了筛选的植物治疗剂作为具有最高药物友好性的抗SARS-C的有效候选药物的可能性。
2020-05-22 q-bio.BM q-bio.GN
In Silico Screening of Some Naturally Occurring Bioactive Compounds Predicts Potential Inhibitors against SARS-COV-2 (COVID-19) Protease
于二零一九年十二月在中国武汉市确认为COVID-19的SARS-COV-2现已被世界卫生组织宣布为大流行病，其传播链和治疗均成为医学界的难题。关于治疗这一流行病的报告仍然缺乏。我们坚信，大自然本身为任何复杂的问题提供了一个简单的解决方案，这促使我们对一些生物活性天然化合物进行了电子调查，据报道，这些化合物存在于地球上发现的神奇植物Anthocephalus Cadamba的果实和叶子中，旨在预测对上述病毒的潜在抑制剂。在B3 LYP/631+G（d，p）水平上对这9个天然化合物的基态配体结构进行了密度泛函理论模拟，并将它们与SARS-COV-2蛋白酶进行了分子对接，计算了它们与蛋白酶的结合亲和力，筛选了它们与蛋白酶的结合位点。在这九种研究的天然存在的化合物中，油酸似乎是COVID-19的潜在抑制剂，其次是熊果酸、异瓦莱夏丁胺、瓦莱夏丁胺、长春酰胺-N-氧化物、异二氢氨基-长春酰胺、绿原酸戊酯和D-肌肌醇。因此，这些生物活性天然化合物或其结构类似物可以被探索为抗COVID 19药物试剂，其将由于其天然存在而具有低成本合成和较少或没有副作用的独特特征。与植物化学物质有关的溶解性和溶剂效应可能是关注点。邀请对这些拟议的天然化合物或其结构类似物进行体内研究，以设计和开发用于治疗COVID-19大流行的潜在药物/疫苗。
2020-04-03 physics.bio-ph q-bio.BM q-bio.PE
Virtual screening of Microalgal compounds as potential inhibitors of Type 2 Human Transmembrane serine protease (TMPRSS2)
据报道，全球已报告超过1.98亿例严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）病例，导致不少于420万人死亡。该疾病的迅速蔓延加上缺乏用于其治疗的特定注册药物构成了巨大挑战，需要从各种来源开发治疗剂。在这项研究中，我们采用了计算机模拟的方法来筛选天然化合物，以确定人类跨膜蛋白酶丝氨酸2型（TMPRSS2）的抑制剂。这种酶的活性对于病毒通过血管紧张素转换酶2（ACE-2）进入宿主细胞是必需的。因此，抑制这种酶的活性对于防止病毒与ACE-2融合从而屏蔽SARS-CoV-2感染性是非常关键的。使用I-TASSER构建TMPRSS 2的3D模型，通过GalaxyRefine进行细化，通过Ramachandran plot server进行验证，并通过ProSA检查整体模型质量。针对模型化蛋白质虚拟地筛选来自微藻的95种天然化合物，其导致鉴定出17种能够结合TMPRSS 2的最佳先导物，其具有与标准抑制剂（卡莫司他）相当、更高或稍低的良好结合评分。理化性质、ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和毒性分析显示前4个化合物，包括具有良好药代动力学和药效学特征的参比药物。这些化合物分别以卡莫司他、芹菜素、儿茶素和表儿茶素各自的-7.8kcal/mol、-7.6kcal/mol、-7.4kcal/mol和-7.4kcal/mol的结合能结合至蛋白质的相同口袋。这项研究揭示了微藻化合物对SARS…
2021-08-31 q-bio.BM
Docking study for Protein Nsp-12 of SARS-CoV with Betalains and Alfa-Bisabolol
目前的健康危机考验着现代科学和医学对寻找新的COVID-19疾病治疗方法的反应。在世界舞台上的抗病毒药物，如remdesivir，服从于生物活性分子的持续研究与多种理论，计算和实验工具。COVID：19等疾病提醒我们，对用于治疗目的的活性成分的研究应涵盖所有可用的来源，如植物。在目前的工作中，在计算机工具，特别是对接研究，被用来评估的结合和抑制能力的抗病毒药物，如remdesivir对SARS冠状病毒的NSP-12蛋白，聚合酶是关键的SARS冠状病毒的复制。然后将结果与两种天然产物（α-红没药醇和甜菜色素）与SARS-CoV蛋白的对接分析进行比较，以寻找更多COVID-19病毒复制抑制剂的候选物。除了增加有助于解释SARS-CoV-2病毒具体机制的研究外，请记住，从现在起，我们将不得不无限期地与病毒共存。最后，天然产品如甜菜色素可能具有小数量级的抑制作用，但与其他协同活性成分结合，它们可能会增加对SARS-CoV NSP-12蛋白的抑制作用。
2020-12-28 q-bio.BM
Evaluation of Peppermint Leaf Flavonoids as SARS-CoV-2 Spike Receptor-Binding Domain Attachment Inhibitors to the Human ACE2 Receptor: A Molecular Docking Study
Institute of Physics, University of Brasília（巴西利亚大学物理研究所）；Department of Electrical Engineering, University of Brasília（巴西利亚大学电气工程系）
本研究通过分子对接筛选薄荷叶中16种黄酮类化合物，评估其抑制SARS-CoV-2刺突RBD与人ACE2结合的潜力，明确了各黄酮的结合亲和力与作用机制，为抗新冠感染药物研发提供参考。
2021-09-22 physics.bio-ph q-bio.BM
Calotropin from milk of Calotropis gigantean a potent inhibitor of COVID 19 corona virus infection by Molecular docking studies
SARS-CoV-2（COVID-19）是一种阳性单链RNA病毒，属于冠状病毒家族成员，由于目前缺乏药物，其触角正在全球范围内蔓延。该病与咳嗽、发热和呼吸窘迫有关，在世界范围内造成15%以上的死亡率.由于其在病毒复制中的重要作用，Mpro/3CLpro最近被认为是药物设计的合适靶标。目前的研究主要集中在Calotropin，一种来自Calotropis lactean牛奶的成分，对SARS-CoV-2的Mpro蛋白的抑制活性。迄今为止，尚未开展该化合物对COVID-19蛋白Mpro的计算机模拟分析。本研究利用Patchdock工具进行了分子分子对接研究。蛋白质相互作用工具用于蛋白质相互作用。计算的参数，如对接得分表明Calotropin与Mpro蛋白的有效结合。相互作用结果表明，Mpro/ Calotropin复合物形成了疏水相互作用。因此，Calotropin可能代表了作为COVID-19 Mpro抑制剂的潜在草药治疗。然而，还需要进一步的研究来调查它们的潜在药用价值。
2020-12-11 q-bio.BM
Active Learning-Guided Seq2Seq Variational Autoencoder for Multi-target Inhibitor Generation
Barcelona Supercomputing Center (BSC)（巴塞罗那超级计算中心）；PhD program in Biotechnology, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, University of Barcelona (UB)（巴塞罗那大学药学与食品科学系生物技术博士项目）；Alzheimer's Research UK Oxford Drug Discovery Institute, Centre for Medicines Discovery, Nuffield Department of Medicine, Oxford, UK（英国阿尔茨海默病研究奥德赛药物发现研究所、药物发现中心、医学系，牛津，英国）；Centre for Medicines Discovery, Nuffield Department of Medicine Research Building (NDMRB), University of Oxford, Oxford, UK（药物发现中心、医学系研究大楼（NDMRB）、牛津大学，牛津，英国）
本研究提出一种集成Seq2Seq变分自编码器的主动学习框架，通过迭代优化平衡化学多样性与多靶点亲和力，成功生成针对三种冠状病毒主蛋白酶的泛抑制剂候选，将稀疏奖励的多目标药物设计转化为可行计算任务。
2025-06-18 cs.AI cs.LG q-bio.BM
Targeting Receptor Binding Domain and Cryptic Pocket of Spike glycoprotein from SARS-CoV-2 by biomolecular modeling
SARS-CoV-2是新冠肺炎（Covid-19）的病原体，迄今已报告约343.5万例人类感染病例，其中包括187个国家的23.9万多例死亡病例，目前尚无有效的治疗方法。为此，有必要探索新的方法来开发能够抑制病毒进入宿主细胞的药物。因此，这项工作包括探索SARS-CoV-2（PDB ID：6VSB）刺突蛋白的潜在抑制化合物，这些化合物从Patogen Box获得。随后，通过虚拟筛选和分子对接技术对它们进行筛选，从而获得了1000个化合物的顶部，这些化合物用于针对位于受体结合结构域（RBD）中的结合位点和位于N-末端结构域（NTD）中的隐蔽位点，从而产生了用于阻断感染的良好的药物靶标。从前1000个化合物中选择最佳化合物（TCMDC-124223）用于结合位点。它与干预识别和随后进入宿主细胞的特定残基相互作用，导致与对照化合物（橙皮苷和大黄素）相比更有利的结合自由能。以相同的方式，选择化合物TCMDC-133766作为隐蔽位点。这些鉴定的化合物是潜在的抑制剂，可用于开发允许有效治疗该疾病的新药。
2020-06-11 q-bio.BM
A small molecule drug candidate targeting SARS-CoV-2 main protease
一种被确定为SARS-CoV-2病毒的新型冠状病毒使世界陷入危机状态，导致大流行，夺去了433，000多人的生命，并对全球经济造成重大金融损失。尽管目前的努力，开发安全有效的治疗方法仍然是一个重大挑战。此外，未来可能会出现新的病毒株。为了预防未来的大流行，需要几种具有不同作用机制的药物。针对病毒的药物发现工作分为两大类：（a）靶向病毒刺突蛋白并阻止其进入的单克隆抗体;（b）靶向病毒关键蛋白的小分子抑制剂，干扰病毒的复制和翻译。在这项研究中，我们提出了一个潜在的候选药物的计算调查，目标SARS冠状病毒-2蛋白酶，病毒的复制和翻译的关键蛋白。
2020-06-17 q-bio.BM
Searching inhibitors for three important proteins of COVID-19 through molecular docking studies
缺乏应对COVID-19的推荐药物或疫苗是此次大流行的主要问题。针对类似健康问题批准的药物、临床试验中的药物以及药用植物提取物中的分子进行随机调查，以应对COVID-19感染。分子对接是实时搜索治疗有效药物/分子的最佳方法之一，有望应用于COVID-19。在这次交流中，18个配体与SARS-CoV-2的三个治疗靶蛋白进行了分子对接研究，即，RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）、血管紧张素转换酶2（ACE 2）和刺突糖蛋白（SGp）。所获得的结果表明，与药物扑热息痛和羟氯喹相比，植物化学物质显示出更好的dock评分。结合码头评分和药用特性，我们认为可以进一步探索基于萜类化合物的植物化学物质柠檬苦素和东莨菪碱酸B用于对抗COVID-19的潜在用途。
2020-07-29 q-bio.BM q-bio.QM
Molecular Characterization of Ebselen Binding Activity to SARS-CoV-2 Main Protease
由SARS冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的冠状病毒病（COVID-19）大流行迫切需要设计针对这种新病毒的药物。鉴于其在蛋白水解加工中的重要作用，主要蛋白酶Mpro已被确定为抗SARS-CoV-2和类似冠状病毒药物的有吸引力的候选者。最近的高通量筛选研究已经确定了一组现有的小分子药物作为有效的Mpro抑制剂。其中，Ebselen（2-苯基-1，2-苯并硒唑-3-酮），谷胱甘肽过氧化物酶模拟硒有机化合物，是特别有吸引力的。最近的实验表明，它的有效性高于也作用于酶催化位点的其他分子。通过依赖于广泛的模拟与全原子模型，在这项研究中，我们研究在分子水平上的Ebselen降低Mpro催化活性的潜力。我们的研究结果表明，Ebselen表现出独特的亲和力的催化位点腔的Mpro。此外，我们的分子模型揭示了第二个，以前未知的结合位点Ebselen在二聚化区域定位之间的蛋白质的II和III结构域。结合自由能的详细分析表明，Ebselen对该第二结合位点的亲和力实际上显著大于对催化位点的亲和力。应变分析表明，Ebselen的II-III域之间的绑定发挥了显着的变构效应，通过表面环相互作用调节催化位点的访问，并诱导水热点，包括催化水，这可能会干扰正常的酶功能的位移和重构。总之，这些发现为未来设计基于Ebselen支架的更有效和特异性的Mpro抑制剂提供了框架，这可能导致新的COVID-19治疗策略…
2020-05-20 physics.bio-ph q-bio.BM
Deep Neural Network-Based Prediction of B-Cell Epitopes for SARS-CoV and SARS-CoV-2: Enhancing Vaccine Design through Machine Learning
College of Agronomy and Biotechnology（农学与生物技术学院）；Accounting/Finance Department（会计与金融系）；Southwest University（西南大学）；Heritage Provider Network（遗产提供者网络）；Epocrates（Epocrates公司）；Athenahealth Inc.（雅典娜健康公司）
本文提出利用融合蛋白质与肽特征的DNN模型预测SARS-CoV和SARS-CoV-2的B细胞表位，并通过dropout与早停提升泛化能力，COVID-19阴阳性预测总体准确率达82%。
2024-11-28 cs.CE cs.LG q-bio.BM
A computational insight of the improved nicotine binding with ACE2-SARS-CoV-2 complex with its clinical impact
吸烟者被目睹了SARS-CoV-2的轻微不良临床症状，计算机模拟研究旨在探索尼古丁与可溶性血管紧张素转换酶II（ACE 2）受体结合或不结合SARS-CoV-2的影响。尼古丁与可溶性ACE 2的保守氨基酸残基（Asp 382、Gly 405、His 378和Tyr 385至His 401）建立了稳定的相互作用，从而密封了其与INS 1的相互作用。此外，尼古丁结合使ACE 2与INS 1的亲和力评分显著降低至-12.6 kcal/mol（与无尼古丁时的-15.7 kcal/mol相比），界面面积显著降低至1933.6平方埃（与无尼古丁时的2057.3平方埃相比）。尼古丁与ACE 2-SARS-CoV-2复合物的结合亲和力评分为-6.33 kcal/mol（与无SARS-CoV-2时的-5.24 kcal/mol相比），抑制常数值为22.95微摩尔（与无SARS-CoV时的151.69微摩尔相比）。尽管ACE 2在健康人群中不是尼古丁结合的潜在受体，但在COVID 19患者中，它可能表现出与ACE 2受体更好的结合亲和力。总的来说，尼古丁对ACE 2-SARS-CoV-2复合物的强烈偏好可能通过干预ACE 2保守残基与SARS-CoV-2刺突蛋白（S1）的相互作用而显著降低SARS-CoV-2的毒力。
2020-04-30 q-bio.BM
Mutations strengthened SARS-CoV-2 infectivity
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的传染性是2019冠状病毒病（COVID-19）预防和经济重新开放的主要问题。然而，SARS-COV-2感染性的严格测定基本上是不可能的，因为它在六种不同亚型中具有超过13752个单核苷酸多态性（SNP）变体。我们开发了一种基于代数拓扑的先进机器学习算法来定量评估SARS-CoV-2刺突糖蛋白（S蛋白）和宿主血管紧张素转换酶2（ACE 2）受体在突变后的结合亲和力变化。基于突变诱导的结合亲和力变化，我们揭示了六种SARS-CoV-2亚型中的五种已经变得中度或轻度更具感染性，而一种亚型的感染性减弱。根据计算的S蛋白-ACE 2结合亲和力变化，我们发现SARS-CoV-2比SARS-CoV具有更强的感染性。基于对S蛋白受体结合结构域（RBD）上所有可能的3686个未来突变的系统评估，我们表明最有可能的未来突变将使SARS-CoV-2更具感染性。结合序列比对、概率分析和结合亲和力计算，我们预测受体结合基序（RBM）上的一些残基，即，452、489、500、501和505，有非常高的机会突变成感染性更强的COVID-19菌株。
2020-05-27 q-bio.BM q-bio.QM
Vaxformer: Antigenicity-controlled Transformer for Vaccine Design Against SARS-CoV-2
University of Edinburgh（爱丁堡大学）；The Alan Turing Institute（艾伦·图灵研究所）；University of Gdańsk（格但斯克大学）；University of Victoria（维多利亚大学）
提出条件蛋白质语言模型Vaxformer，生成抗原性受控的SARS-CoV-2刺突蛋白，在稳定性和抗原性评估中优于现有模型，为通用疫苗设计提供新方法。
2023-05-18 cs.LG q-bio.BM q-bio.QM
In silico identification of clinically approved medicines against the main protease of SARS-CoV-2, causative agent of covid-19
由SARS-CoV-2引发的COVID-19大流行是一场全球性的健康灾难。主蛋白酶是冠状病毒中一个有吸引力的药物靶点，因为它在加工从病毒RNA翻译的多蛋白方面发挥着至关重要的作用。目前还没有针对SARS-CoV-2引起的这种疾病的确切药物或治疗方法。本研究采用分子对接方法，研究了几种FDA批准的药物对SARS-CoV-2主要蛋白酶活性位点的结合亲和力。对接研究表明，药物奥司他韦（抗H1N1药物）、利福平（抗TB药物）、马拉韦罗、依曲韦林、茚地那韦、阿匹韦林（抗HIV药物）和阿托伐醌、奎尼丁、卤泛群、阿莫地喹、四环素、阿奇霉素、羟基氯喹（抗疟疾药物）等以相似或更高的亲和力结合在蛋白酶的活性位点。然而，本研究中测试的药物分子的计算机模拟能力需要通过进行体外和体内研究进一步验证。此外，这项研究扩展了目前药物的潜在用途，以考虑和用于包括快速扩展的SARS-CoV-2感染。
2020-04-25 q-bio.BM
Rapid and Accurate Detection of SARS-CoV-2 Mutations using a Cas12a-based Sensing Platform
具有刺突突变的SARS-CoV-2变体的日益流行引起了人们的关注，因为其传播率更高，疾病严重程度更高，并且可以逃避中和抗体。快速准确地检测SARS-CoV-2变异株可提供有关SARS-CoV-2变异株爆发和可能传播途径的关键信息。这些信息对于感染预防和控制至关重要。我们使用基于Cas 12 a的RT-PCR结合CRISPR现场快速检测系统（RT-CORDS）平台检测SARS-COV-2变异株中的关键突变，如69/70缺失，N501 Y和D 614 G。我们使用类型特异性CRISPR RNA（crRNA）来鉴定SARS-CoV-2的野生型（crRNA-W）和突变型（crRNA-M）序列。我们成功地从野生型SARS-CoV-2中区分出突变变异体，灵敏度为$10^{-17}$ M（约6个拷贝/ $μ$ L）。在使用荧光报告系统的简单RT-PCR之后，该测定仅用Cas 12 a/crRNA反应进行10分钟。此外，当使用侧流条作为读数时，可以实现$10^{-16}$ M的灵敏度。RT-CORDS检测SARS-CoV-2变异株的准确性与测序结果100%一致。总之，使用RT-CORDS平台，我们准确，灵敏，特异，快速地检测SARS-CoV-2变异体。该方法可用于临床诊断。
2021-10-25 q-bio.BM q-bio.QM
Computationally repurposed drugs and natural products against RNA dependent RNA polymerase as potential COVID-19 therapies
为了快速发展的COVID-19，只能使用药物（标签外使用）或已注册或在先前人体试验中评估安全性的批准天然产品。这些药物可以在COVID-19患者中快速评估，因为它们的安全性和药代动力学应该已经很好地了解。计算方法通过预测和排列这些化合物对特定病毒蛋白靶点的亲和力，为快速筛选这些产品的潜在SARS-CoV-2活性提供了希望。RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）是SARS-CoV-2药物开发的一个有希望的靶点，因为它没有人类同源物，使得RdRP抑制剂可能更安全，与靶向其他病毒蛋白的药物相比，脱靶效应更少。我们将RdRP上的强大Vina对接与前80种确定的候选药物的分子动力学（MD）模拟相结合，以产生最有前途的RdRP抑制剂列表。文献综述显示，许多预测的抑制剂已在体外试验中显示出活性，或已被其他研究组预测为具有活性。我们的筛选揭示的新的命中现在可以方便地在RdRP抑制测定中测试活性，并且如果在人体试验中测试之前确认体外抗病毒活性，
2020-11-29 q-bio.BM
Evening the Score: Targeting SARS-CoV-2 Protease Inhibition in Graph Generative Models for Therapeutic Candidates
Argonne National Laboratory（阿贡国家实验室）
我们研究了一对图形生成模型，用于靶向SARS-CoV-2病毒蛋白的新型候选药物的治疗设计。由于紧迫感，我们选择了具有独特优势的经过充分验证的模型：自动编码器生成与具有抗SARS活性的药物数据集结构相似的分子，以及强化学习算法生成高度新颖的分子。在生成过程中，我们基于\icfifty探索了对几个设计目标的优化，以平衡药物相似性、合成可及性和抗SARS活性。这种生成框架\footnote{https://github.com/exalearn/covid-drug-design}将通过高通量生成靶向治疗候选物来加速未来流行病中的药物发现。
2021-05-07 cs.LG q-bio.BM
SARS-CoV-2 orthologs of pathogenesis-involved small viral RNAs of SARS-CoV
背景资料：COVID-19大流行的时钟正在滴答作响，人类许多现代机构的生存和/或许多个人的生存受到威胁。需要治疗以显著降低COVID-19的发病率和死亡率。因此，我们深入研究了SARS-CoV-2基因组，这是导致COVID-19的病毒。SARS-CoV-2与SARS-CoV同属一个家族，其中最近发现了三种小病毒RNA（svRNA），这些svRNA在小鼠的病毒发病机制中起重要作用。贡献：在本文中，我们报告了这三种svRNA在SARS-CoV-2基因组中的潜在直系同源物。我们没有使用现成的搜索和比对算法，因为它们无法发现直系同源物，而是使用了一种特殊的比对评分，这种评分不会像其他突变那样惩罚C/T和A/G错配。RNA碱基C和U都可以与G结合;同样，A和G都可以与U结合，因此，我们的评分。我们还验证了这一假设，使用一种新的，独立的计算实验。为了验证我们的结果，我们证实了所发现的直系同源物在所有测试的各种SARS-CoV-2毒株的公开可用的基因组中是完全保守的; SARS-CoV-2直系同源物发生的位点与SARS-CoV svRNA发生的位点接近。我们还报告了这些svRNA的潜在靶点。我们假设发现的直系同源物在SARS-CoV-2的发病机制中起作用，因此，对这些SARS-CoV-2 svRNA的抑制可以抑制COVID-19。
2020-12-05 q-bio.BM q-bio.GN
Structural modeling of 2019-novel coronavirus (nCoV) spike protein reveals a proteolytically-sensitive activation loop as a distinguishing feature compared to SARS-CoV and related SARS-like coronaviruses
2019年新型冠状病毒（2019-nCoV）目前正在中国湖北省引起广泛爆发，是一个重大的公共卫生问题。在分类学上，2019-nCoV与SARS-CoV和SARS相关的蝙蝠冠状病毒密切相关，并且似乎与SARS-CoV共享一个共同的受体（ACE-2）。在这里，我们对2019-nCoV刺突糖蛋白进行了结构建模。我们的数据为2019-nCoV和SARS-CoV之间相似的受体利用提供了支持，尽管受体结合模块中的氨基酸相似性相对较低。与SARS-CoV相比，我们确定了一个在受体结合（S1）和融合（S2）结构域的界面处含有碱性氨基酸的延伸结构环，我们预测该结构环是蛋白水解敏感的。我们认为这个环赋予融合激活和进入特性更符合MERS-CoV和其他冠状病毒，并且2019-nCoV中这种结构环的存在可能会影响病毒的稳定性和传播。
2020-02-14 q-bio.BM
In silico comparison of spike protein-ACE2 binding affinities across species; significance for the possible origin of the SARS-CoV-2 virus
由SARS冠状病毒2型（SARS CoV 2）引起的COVID-19大流行的破坏性影响提出了有关病毒起源，人畜共患病转移到人类的机制，伴侣或商业动物是否可以作为感染的宿主，以及为什么动物物种之间SARS-CoV-2的易感性存在很大差异的重要问题。强大的计算机模拟方法可以快速生成有关新出现的病原体的信息，以帮助制定对策并预测未来的行为。在这里，我们报告了一个在电脑结构同源性建模，蛋白质-蛋白质对接，分子动力学模拟研究的关键感染启动之间的相互作用的刺突蛋白的SARS冠状病毒2和它的目标，血管紧张素转换酶2（ACE 2）从多个物种。人ACE 2具有最强的结合相互作用，显著大于任何提出作为病毒来源的物种。与穿山甲ACE 2的结合是第二强的，可能是由于SARS-CoV-2刺突受体结合结构域（RBD）与穿山甲CoV刺突RDB相同。除了蛇、穿山甲和蝙蝠的容许性尚未测试之外，亲和力范围上半部分的所有物种（人、猴、仓鼠、狗、雪貂）都显示出至少中度容许SARS-CoV-2感染，支持结合亲和力与容许性之间的相关性。我们的数据表明，SARS-CoV-2的最早分离株令人惊讶地很好地适应人类ACE 2，这可能解释了其快速传播。
2020-11-21 q-bio.BM q-bio.PE q-bio.QM
Is SARS-CoV-2 a new Frankenstein monster virus?
严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）是一种于2019年12月起源于中国武汉的新型β冠状病毒属病毒，导致2019冠状病毒病（COVID-19）在全球范围内大流行。该属还包含SARS-CoV（2002-2003年起源于中国）和MERS-CoV（2012年在沙特阿拉伯发现）。SARS-CoV-2的核苷酸序列与SARS-CoV的同源性约为80%，而与MERS-CoV的同源性约为80%。尽管有这些相似之处，SARS-CoV-2与其他冠状病毒相比有两个主要特征。第一是高传染率，第二是免疫反应逃避。较高的传播能力使该病毒在全球范围内迅速传播，死亡率高，经济损失大。本文综述了近年来有关病毒和宿主细胞因子在SARS-CoV-2高传播和传染性传播中的作用的研究进展。
2020-06-14 q-bio.BM q-bio.TO
Featuring ACE2 binding SARS-CoV and SARS-CoV-2 through a conserved evolutionary pattern of amino acid residues
刺突（S）糖蛋白介导冠状病毒进入宿主细胞。S蛋白的S1亚基包含受体结合结构域（RBD），能够识别不同的宿主受体，突出了其在病毒进化过程中适应宿主的显著能力。虽然刺突蛋白中的RBD是病毒-受体相互作用的决定因素，但活性残基位于受体结合基序（RBM）处，该区域位于RBD中，其在结合其受体的外表面中起基本作用。在这里，我们解决的假设，SARS-CoV和SARS-CoV-2株能够使用血管紧张素转换酶2（ACE 2）蛋白已经适应了他们的RBM沿病毒进化，探索特定的构象拓扑结构驱动的残基YGF感染宿主细胞。我们还推测，这种基于YGF的机制可以作为位于RBM的蛋白质签名，以区分能够使用ACE 2作为细胞进入受体的冠状病毒。
2020-12-22 q-bio.BM
The New SARS-CoV-2 Strain Shows a Stronger Binding Affinity to ACE2 Due to N501Y Mutation
SARS-CoV-2是一个全球性的挑战，因为它的传播能力比SARS-CoV快得多，这归因于受体结合结构域（RBD）的突变。这些突变增强了静电相互作用。最近，英国报道了一种新的菌株，其中包括RBD中的突变（N501 Y），这可能会增加感染率。利用分子动力学模拟（MD）和Monte Carlo（MC）模拟，我们发现N501突变增强了静电相互作用，这是由于在突变位点附近SARS-CoV-2-T500和ACE 2-D355之间形成了强氢键。另外，我们观察到SARS-CoV-2野生型和突变型与ACE 2之间的静电相互作用主要是由SARS-CoV-2-K417与ACE 2-D30、SARS-CoV-2-K458、ACE 2-E23、SARS-CoV-2-R403与ACE 2-E37之间形成的盐桥所主导。这些相互作用贡献了总结合能的40%以上。
2021-01-05 physics.bio-ph physics.comp-ph q-bio.BM
Coagulapathies after vaccination against SARS-CoV-2 may be derived from a combination effect of SARS-CoV-2 spike protein and adenovirus vector-triggered signaling pathways
新型冠状病毒SARS-CoV-2导致全球大流行，全球感染率为6位数，每天死亡人数数千人。为实现免疫接种的高覆盖率，以达到群体免疫，阻止SARS-CoV-2感染的传播，进行了大量的努力。基于mRNA、病毒载体或灭活SARS-CoV-2病毒的几种SARS-CoV-2疫苗已被批准并在世界范围内应用。然而，最近已经报道了与血小板减少症相关的通常非常罕见类型的血栓形成的数量增加，特别是在来自Astra Zeneca的腺病毒载体疫苗ChAdOx 1 nCoV-19的背景下。虽然这些副作用的统计学患病率似乎与这种特定的疫苗类型（即基于腺病毒载体的疫苗）相关，但确切的分子机制仍不清楚。本综述总结了目前的数据和假设的分子和细胞机制为一个综合的假设，表明凝血病，包括血栓形成，血小板减少症和其他相关的副作用是相关的相互作用的两个组成部分的疫苗，即刺突抗原和腺病毒载体，与先天和免疫系统，在某些情况下可以模仿有限的COVID-19病理图片的图片。
2021-08-31 q-bio.BM q-bio.CB q-bio.MN
Protein corona critically affects the bio-behaviors of SARS-CoV-2
由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的2019冠状病毒病（COVID-19）爆发已成为全球性的公共卫生危机。当SARS-CoV-2进入人体内的生物液体时，不同类型的生物分子（特别是蛋白质）可能吸附在其表面并改变其感染能力。尽管近年来人们对特异性抗体与SARS-CoV-2的相互作用进行了大量研究，但其他血清蛋白如何影响SARS-CoV-2的感染仍然是未知的。本论文采用分子对接和全原子分子动力学模拟的方法，系统地研究了血清蛋白与SARS-CoV-2 RBD的相互作用。结果发现，非特异性免疫球蛋白（Ig）确实不能有效地结合SARS-CoV-2 RBD，而人血清白蛋白（HSA）可能具有一定的阻断其感染（ACE 2）的潜力。更重要的是，我们发现RBD可以引起载脂蛋白E（ApoE）的显著结构变化，SARS-CoV-2可能通过这种结构变化劫持ApoE的代谢途径，以促进其进入细胞。本研究加深了对蛋白冠在SARS-CoV-2生物学行为中的作用的理解，这可能有助于临床上更精确和个性化地治疗COVID-19感染。
2021-02-10 physics.bio-ph q-bio.BM
A hydrophobic-interaction-based mechanism trigger docking between the SARS CoV 2 spike and angiotensin-converting enzyme 2
最近的一项实验研究发现，新型严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）刺突（S）蛋白中的细胞受体人血管紧张素转换酶2（ACE 2）与受体结合域（RBD）之间的结合亲和力比原始严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）高10倍以上。然而，SARS-CoV-2 RBD的主链结构与SARS-CoV RBD的主链结构几乎相同。了解SARS-CoV-2 S和ACE 2之间的显著亲和力的物理机制是开发针对2019冠状病毒病（COVID-19）大流行的阻断剂，疫苗和治疗性抗体的“紧迫挑战”。考虑到疏水相互作用、水化壳、表面张力和水分子的屏蔽效应的机制，本研究揭示了SARS-CoV-2S和ACE 2在水环境中结合在一起的基于疏水相互作用的机制。SARS-CoV-2S与ACE 2蛋白之间的疏水相互作用明显大于SARS-CoV S与ACE 2蛋白之间的疏水相互作用。SARS-CoV-2S亲水侧链的疏水部分参与了SARS-CoV-2S与ACE 2的疏水相互作用。我们提出了一种通过突变刺突蛋白的几个关键氨基酸残基来减少对接位点处的疏水表面积来设计活减毒病毒的方法。少量残基的突变可以大大降低冠状病毒与受体的疏水结合，这可能会显著降低病毒的感染性和传播性。
2020-08-27 q-bio.BM q-bio.CB
Accurate Evaluation on the Interactions of SARS-CoV-2 with Its Receptor ACE2 and Antibodies CR3022/CB6
由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的2019冠状病毒病（COVID-19）的传播已成为全球健康危机。SARS-CoV-2（特别是受体结合结构域RBD）与其受体血管紧张素转换酶2（ACE 2）和抗体的结合亲和力对于了解COVID-19的感染性和评估COVID-19的候选治疗药物具有重要意义。在这项工作中，我们提出了一种新的方法，基于分子力学/Poisson-Boltzmann表面积（MM/PBSA），以准确地计算SARS-CoV-2 RBD结合ACE 2和抗体的自由能。计算得到SARS-CoV-2 RBD与ACE 2的结合自由能为-13.3 kcal/mol，SARS-CoV RBD与ACE 2的结合自由能为-11.4 kcal/mol，与实验结果（分别为-11.3 kcal/mol和-10.1 kcal/mol）吻合较好。此外，我们以两个最近报道的抗体为例，计算了抗体与SARS-CoV-2 RBD结合的自由能，这也与实验结果一致。在此基础上，利用计算丙氨酸扫描方法，确定了SARS-CoV-2 RBD/CB 6相互作用的关键残基和主要驱动力。本研究提供了一种计算效率高且数值可靠的方法来评估SARS-CoV-2与其他蛋白质结合的自由能，这可能会刺激实际应用中COVID-19疾病治疗方法的开发。
2021-01-17 physics.bio-ph q-bio.BM
A comparative analysis for SARS-CoV-2
COVID-19对世界产生了巨大影响。至关重要的是，生物实验和临床设计是通过计算方法来获得时间和成本效益的解决方案。比较分析尤其可以在揭示突变引起的蛋白质结构变化方面发挥关键作用，这些结构变化可能导致行为变化，例如SARS-CoV-2表面糖蛋白与人类ACE 2受体的结合增加。本报告的目的是为生物学家和其他人提供一个易于遵循的教程，而无需深入研究不同的生物信息学工具。然后可以使用更复杂的分析，例如使用大规模计算方法。从SARS-CoV-2基因组序列开始，该报告显示了可视化的DNA序列特征，推导出氨基酸序列，并比对不同的基因组以分析突变和差异。该报告通过整合现有的3D蛋白模型，提供了进一步的见解，以了解SARS-CoV-2表面糖蛋白如何突变，与SARS-CoV蛋白相比，对人类ACE 2受体具有更高的结合亲和力。
2020-04-08 q-bio.BM q-bio.GN
A Preliminary Investigation in the Molecular Basis of Host Shutoff Mechanism in SARS-CoV
最近导致COVID-19全球大流行的事件证明了基因组测序技术在建立该病毒基因序列方面的有效使用。相比之下，COVID-19大流行表明缺乏计算方法来快速了解这种感染的分子基础。在这里，我们提出了一个综合的方法来研究的nsp 1蛋白在SARS-CoV-1，这在维持病毒蛋白的表达，并进一步禁用宿主蛋白的表达，也被称为主机关闭机制中起着至关重要的作用。我们提出了三个独立的方法来评估两个潜在的结合位点推测参与主机关闭nsp 1。我们结合了nsp 1计算模型的结果，深入挖掘所有现有的蛋白质结构（使用PDBMine）和结合位点识别（使用msTALI），以检查由残基55-59和73-80组成的两个位点。根据我们的初步结果，我们得出结论，残基73-80出现的区域，促进关键的初始步骤的nsp 1的功能。鉴于来自SARS-CoV-1和SARS-CoV-2的nsp 1之间90%的序列同一性，我们推测COVID-19 nsp 1功能中相同的关键起始步骤。
2020-07-23 cs.CE q-bio.BM q-bio.QM
Implications of the virus-encoded miRNA and host miRNA in the pathogenicity of SARS-CoV-2
由SARS-CoV-2引起的COVID-19疫情在全球范围内迅速蔓延，已造成超过1，400，000例感染和80，000例死亡。目前还没有有效的药物或疫苗来预防SARS-CoV-2的感染，对SARS-CoV-2的致病机制也知之甚少。以往的研究表明，病毒和宿主来源的microRNAs（miRNAs）在病毒感染的病理过程中起着至关重要的作用。在本研究中，我们使用计算的方法来扫描SARS-CoV-2基因组中的推定的miRNA，并预测病毒和人类基因组上的病毒miRNA靶标以及病毒基因组上的宿主miRNA靶标。此外，我们还探讨了病毒感染引起的miRNAs调控异常。我们的研究结果表明，免疫反应和细胞骨架组织是两个最显着的生物学过程的感染调节的miRNA。结果发现，hsa-miR-4661- 3 p可以靶向SARS-CoV-2的S基因，而病毒编码的miRNA MR 147 - 3 p可以增强TMPRSS 2的表达，增强SARS-CoV-2在肠道的感染。本研究为进一步研究SARS-CoV-2的致病机制提供了重要线索。
2020-04-10 q-bio.BM q-bio.GN
Quantitative Interpretations of Energetic Features and Key Residues at SARS Coronavirus Spike Receptor-Binding Domain and ACE2 Receptor Interface
2019冠状病毒病（COVID-19）的广泛传播已宣布全球卫生紧急情况。作为抗体和药物开发的重要靶点之一，Spike RBD-ACE 2界面受到了广泛的关注。在这里，使用分子动力学模拟，我们明确评估了结合的能量特征的RBD-ACE 2复合物的SARS-CoV和SARS-CoV-2找到关键的残基。尽管SARS-CoV-2 RBD与SARS-CoV RBD的ACE 2结合模式几乎完全相同，但两者的结合亲和力差异高达-16.35 kcal/mol。能量分解分析确定了SARS-CoV-2 RBD中的3个结合斑和11个关键残基（Phe 486、Tyr 505、Asn 501、Tyr 489、Gln 493、Leu 455等），这些残基被认为是药物开发的主要靶点。主要的作用力来自范德华力和这些残留物的脱水。值得一提的是，我们在SARS-CoV-2上发现了7个突变位点（Lys 417，Leu 455，Ala 475，Gly 476，Glu 484，Gln 498和Val 503），这些突变位点意外地削弱了RBD-ACE 2的结合。非常有趣的是，发现RBD-ACE 2界面上最排斥的残基（E484）在最新的UK变体B1.1.7中发生突变，导致完全的病毒中和从高度中和的COVID-19恢复期血浆中逃逸。我们目前的研究结果表明，至少从能量的角度来看，这样的E484突变可能对ACE 2结合有有益的影响。本…
2021-03-11 q-bio.BM
Methodology-centered review of molecular modeling, simulation, and prediction of SARS-CoV-2
由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）引起的2019年致命冠状病毒病（COVID-19）大流行在全球范围内失控。尽管科学家、医学专家和整个社会付出了大量努力，但药物发现和抗体治疗开发的缓慢进展、现有疫苗未知的可能副作用以及SARS-CoV-2的高传播率提醒我们一个可悲的现实，即我们目前对SARS-CoV-2的传播、感染性和进化的了解非常有限。主要的局限性是缺乏对病毒-宿主细胞相互作用、病毒调节、蛋白质相互作用（包括抗体-抗原结合、蛋白质-药物结合、宿主免疫反应等）的机制性理解。值得注意的是，与长周期、高成本和安全要求高的分子水平实验相比，理论和计算研究经济、快速且易于执行。关于SARS-CoV-2的分子建模、模拟和预测的文献如海啸般汹涌，不可能在综述中完全涵盖。为了向读者提供有关SARS-CoV-2的分子建模，模拟和预测状态的快速更新，我们在关键时刻提出了一个全面而系统的以方法学为中心的叙述。包括分子建模、蒙特卡罗（MC）方法、结构生物信息学、机器学习、深度学习和数学方法等方面。这篇综述将有利于那些正在寻找方法为SARS-CoV-2研究做出贡献的研究人员和那些正在评估该领域现状的研究人员。
2021-02-01 q-bio.BM
Exploring the Regulatory Function of the N-terminal Domain of SARS-CoV-2 Spike Protein Through Molecular Dynamics Simulation
SARS-CoV-2是导致COVID-19大流行的原因。早期病毒感染由SARS-CoV-2同源三聚体刺突蛋白介导，其受体结合结构域（RBD）处于受体可接近状态。我们对S蛋白进行了分子动力学模拟，重点关注其N末端结构域（NTD）的功能。我们的研究表明，NTD作为一个“楔子”，并在S蛋白的构象变化中起着至关重要的调节作用。完整的RBD结构转换仅在相邻的NTD（通常阻止RBD的运动，如楔形物）分离并摆动离开时才被允许。基于这个NTD“楔形”模型，我们认为NTD-RBD界面应该是一个潜在的药物靶点。
2021-01-06 q-bio.BM
Emerging dominant SARS-CoV-2 variants
对新出现的主要严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）变体的准确和可靠预测使政策制定者和疫苗制造商能够为未来的感染浪潮做好准备。由优势变体Omicron（BA.1），BA.2和BA.4/BA.5引起的SARS-CoV-2感染的最后三波是由我们的人工智能（AI）模型准确预测的，这些模型是用生物物理学，病毒基因组的基因分型，实验数据，代数拓扑和深度学习构建的。基于最新的实验数据，我们分析了所有可能的病毒刺突（S）蛋白受体结合结构域（RBD）突变对SARS-CoV-2感染性的影响。我们的分析揭示了病毒的进化机制，即，通过传染性增强和抗体抗性的自然选择。我们预测，BA.2.10.4、BA.2.75、BQ.1.1，特别是BA.2.75+ R346 T，很有可能成为新的主导变种，推动下一次激增。
2022-10-18 q-bio.BM q-bio.PE
Review of the mechanisms of SARS-CoV-2 evolution and transmission
SARS-CoV-2的进化和传播机制是难以捉摸的，它的理解是预测新出现的变体的先决条件，是至关重要的。SARS-CoV-2的进化在分子和生物体尺度上受机制驱动，在群体尺度上受传播途径调控。在这篇综述中，我们表明，基于感染性的自然选择是2020年7月发现的SARS-CoV-2进化和传播的机制。2021年4月，我们毫无疑问地证明了这种通过基于传染性的传播途径进行的自然选择仍然是SARS-CoV-2进化的唯一机制。然而，我们发现抗体破坏性共突变[Y 449 S，N501 Y]在几个月前在高度接种疫苗的人群中首次作为病毒进化的新疫苗耐药传播途径。一年多前，我们预测突变刺突蛋白RBD残基452和501将“很有可能突变成更具感染性的COVID-19菌株”。这些残基上的突变是目前流行的SARS-CoV-2变体α、β、γ、δ、Ep 3、Theta、Kappa、Lambda和Mu的基础，预计对新出现的变体至关重要。我们预计，病毒的进化将结合这两个位点的RBD共突变，创造出比原始SARS-CoV-2更具感染性数十倍的未来变体。此外，病毒进化的两个互补传播途径：传染性和疫苗耐药性，将使我们与COVID-19的斗争延长数年。我们预测RBD共突变[A411 S，L452 R，T478 K]，[L452 R，T478 K，N501 Y]，[L452 R，T478 K，E484 K，N501 Y]，[K417 …
2021-09-15 q-bio.BM q-bio.PE
Viroinformatics-based investigation of SARS-CoV-2 core proteins for potential therapeutic targets
由于SARS-CoV-2（严重急性呼吸道综合征冠状病毒2）是一种新型病毒，目前还没有已知的有效抗病毒药物能够减缓其进展。为了加速潜在候选药物的发现，基于计算机药物发现的生物信息学可以作为一个非常强大的工具来应用。在本研究中，通过文献调查，选择了超过60种已上市的抗病毒药物。这些可用于治疗COVID-19的临床试验。在这项研究中，这些候选药物是根据它们与SARS-CoV-2的刺突蛋白和RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）相互作用的潜力进行排名的。此外，还解释了它们的作用机制以及病毒感染如何利用血红蛋白降低血液中的氧气水平。此外，进行刺突蛋白与来自正冠状病毒亚科的不同病毒的75个序列的多重序列比对。这提供了对可以使用药物或抗体治疗靶向的进化上保守的结构域的深入了解。这项多维度的研究为了解SARS-CoV-2刺突蛋白上最有效的药物靶向位点开辟了新的一层。
2020-09-27 q-bio.BM
Mutations on COVID-19 diagnostic targets
有效、灵敏和可靠的诊断试剂对于抗击正在进行的2019冠状病毒病（COVID-19）大流行至关重要，因为目前还没有针对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）的预防性疫苗或特效药物。如果目前使用的诊断试剂以任何方式受到破坏，这将是一个绝对的悲剧。基于截至2020年5月1日收集的7818份SARS-CoV-2基因组样本的基因分型，我们发现基本上所有当前COVID-19诊断靶点都发生了突变。我们进一步表明，SARS-CoV-2在各种核壳（N）基因引物和探针的靶点上具有最具破坏性的突变，不幸的是，这些引物和探针已被世界各国用于诊断COVID-19。我们的研究结果解释了中国制造的特定诊断试剂出现的严重问题。为了了解SARS-CoV-2基因是否发生了不均匀突变，我们计算了所有SARS-CoV基因的突变率和突变$h$指数，表明N基因是SARS-CoV-2基因组中最不保守的基因。我们的发现使研究人员能够针对最保守的SARS-CoV-2基因和蛋白质设计和开发COVID-19诊断试剂，预防疫苗和治疗药物。
2020-05-05 q-bio.BM q-bio.GN
Hydrophobic interaction determines docking affinity of SARS CoV 2 variants with antibodies
初步的流行病学、系统发育和临床研究结果表明，几种新型严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）变异体增加了几种现有疫苗的传播性，降低了效力。据报道，刺突蛋白受体结合结构域（RBD）中的四个突变有助于增加传输。了解SARS-CoV-2变体与ACE 2之间亲和力增强的物理机制是开发针对2019冠状病毒病（COVID-19）大流行的阻断剂，疫苗和治疗性抗体的“紧迫挑战”。基于疏水相互作用的蛋白质对接机制，本研究发现N501 Y突变明显增加了RBD和ACE 2之间的疏水吸引力，降低了亲水排斥力，这很可能是导致变异体传递率增加的原因。通过分析突变引起的SARS-CoV-2变异体与抗体结合位点的吸引和排斥作用的疏水表面变化，发现N501 Y、E484 K、K417 N和L452 R突变均能选择性地降低或增加其与某些抗体的结合亲和力。
2021-02-28 q-bio.BM
Three-fold mechanism of inhibition of SARS-CoV-2 infection by the interaction of the spike glycoprotein with heparin
肝素被发现对SARS-CoV-2具有抗病毒活性。本文通过滑动窗口对接、分子动力学模拟和生化分析，研究了肝素与病毒刺突糖蛋白的结合方式及其抗病毒活性的分子基础。模拟结果表明，肝素结合在长，主要是带正电荷的补丁上的尖峰，从而掩盖了受体结合域和S1/S2网站的基本残基。实验证实了模拟结果，表明肝素通过结合到基本的S1/S2位点来抑制弗林蛋白酶对刺突的切割。我们的研究结果表明，肝素发挥其抗病毒活性的直接和变构机制。此外，模拟提供了深入了解宿主细胞上的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖如何促进病毒感染。本研究结果将有助于肝素衍生物抗SARS病毒治疗的合理优化。
2021-07-26 q-bio.BM
Mapping active allosteric loci SARS-CoV Spike Proteins by means of Protein Contact Networks
冠状病毒是导致近期人类严重急性呼吸系统综合症爆发的一类病毒。病毒进入和感染性背后的分子机制是基于病毒刺突蛋白与血管紧张素转化酶2（ACE 2）复合物的形成。病毒刺突蛋白上推定的变构位点的检测可以追踪开发变构药物以减弱刺突-ACE 2界面的强度并因此降低病毒感染性的路径。在这项工作中，我们提出了将蛋白质接触网络（PCN）范式应用于复杂的SARS-CoV尖峰-ACE 2的结果，相对于2003年的SARS和最近的2019 - CoV。结果指向一个特定的区域，存在于这两种结构中，这是预测作为变构位点调节与ACE 2的刺突蛋白的结合。
2020-03-11 q-bio.BM stat.AP
